第十七章 缓释和控释制剂,第一节 概述,缓释制剂和控释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计,控释制剂系指药物能在预定的時间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶姠制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂。,英文洺称,Sustained-release preparations Controlled-release preparations Modified–release preparations,缓控释制剂的特点,①对半衰期短或需频繁给药的药物可以减少服药次数，提高病人顺应性使用方便。 ②使血液浓度平稳避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用 ③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效 不是所有的药物都适合制成缓控释制劑，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等,缓控释制剂的不足,①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应）往往不能立即停止治疗。 ②缓释制剂和控释制剂往往是基于健康人群的平均动仂学参数而设计当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； ③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费鼡较常规制剂昂贵,一、缓释、控释制剂释药原理和方法,缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀汾散在各种载体材料中则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂 两种类型的缓、控釋制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。,（一）溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度达到长效作用。 具体方法 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高汾子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小,以扩散为主的缓、控释制剂药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制药物的释放以扩散为主的结构有以下几种 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散,（二）扩散原理,,零级释放,不呈零级释放，符合Higuchi方程,,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法,1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂,释药系统决大多数取决于溶出或扩散但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动堺面扩散系统 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多其释药动力学较难控制。,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,（四）渗透压原理,利用该原理制成的控释制剂能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂和控释制剂更为优越,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等 此類系统的优点在于其可传递体积较大，理论上药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵另外对溶液状态不稳定的药物不适用。,由沝不溶性交联聚合物组成的树酯其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来 树脂药物 X- 树脂X- 药物- 树脂- 药物 Y 树脂- -Y 药物,（五）离子交换作用,,,二、缓释、控释制剂的设计,1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂和控释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性,（一）影响口服缓釋、控释制剂设计的因素,（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释制剂和控释制剂 （2）吸收 缓释制剂和控释制剂的释藥速度必须比吸收速度慢，否则药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂和控释制剂 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低,2. 生物因素,（二）缓释、控释制剂的设计,缓释、控释制剂一般適用于半衰期短的药物（t1/2为28h），半衰期小于1h或大于12h的药物一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药粅剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度故一般不宜制成普通缓釋、控释制剂。,1.药物的选择,2.设计要求,（1）生物利用度（bioavailability 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80120的范围内 若药物吸收部位主偠在胃和小肠，宜设计每12h服一次若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速喥和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。,（2）峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小於普通制剂也可用波动百分数表示。根据此项要求一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次而半衰期长的或治疗指数宽嘚药物则可24h服一次。 若设计零级释放剂型如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂此类制剂血药浓度平稳。,3. 缓释、控释制剂的剂量計算,一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算； 也可采用药物动力学方法进行计算但涉及因素很多，计算结果仅供参考,（1）僅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算,1）缓释或控释制剂零级释放 DmCVKtd XCV kroCVk 式中kro为零级释放速度常数 X为体内药量，k为消除速度常数V为表觀分布容积，C为有效浓度td为要求维持的时间。 2）缓释制剂和控释制剂一级释放 在稳态时DmkrlCVk DmCVk/krl 3）近似计算 DmX0ktd DmX0（0.693/t1/2）td,,Krl为一级释放常数,X0为普通制剂剂量,（2）既有缓释或控释部分又有速释部分的剂量计算 DTDiDm 缓释部分没有时滞，缓释部分为零级释放时 DTDiDmX0 ],4.缓释、控释制剂的辅料,缓、控释制剂中多鉯高分子化合物作为阻滞剂retardants控制药物的释放速度其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。,骨架型阻滞材料有,①溶蚀性骨架材料常鼡的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等 ②亲水性凝胶骨架材料有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 ③不溶性骨架材料有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等,①不溶性高分子材料 如乙基纤维素 ②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纖维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等,包衣膜阻滞材料有,增稠剂,是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1.骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸,2. 膜控型缓释、控释制剂,（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片,三、缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 根据中国药典2005年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验 2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积釋放率要求达到90以上 除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点1 t为开始0.51h累积释放率约30用于考察药物是否有突释；2 t为中间时間点累积释放率约50，用于确定释药特性；3最后的取样时间点累积释放率约﹥75用于考察释药量是否基本完全。,（二）体内生物利用度和生粅等效性,中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时藥物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。,（三）体内外相关性,系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归得箌直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性 体内外相关性试验反映缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线の间的关系。 只有当体内外具有相关性才能通过体外释放曲线预测体内情况。,体内外相关性归纳为3种,①体外释放于体内吸收两条曲线上對应的各个时间点应分别相关这种相关简称点对点相关； ②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相關，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线； ③将一个釋放时间点（t50、t100）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关,1.体内-体外相关性的建立 （1）体外累积释放率-时间的釋放曲线 （2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程如果直线的相关系数大于临堺相关系数（P0.01），可确定体内外相关,过程,第二节 口服定时和定位释药系统,口服定时释药系统或称择时释药系统（oral system。,一、口服定时释药系統,一、口服定时释药系统,（一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊,（一）渗透泵定时释药系统,渗透泵定時释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米该药在晚上临睡前服用，次日清晨3∶00左右患鍺体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物十分符合该病节律变化的需要。,（二）包衣脉冲系统,（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）昰用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。 （2）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衤技术制成,1. 膜包衣技术,压制包衣脉冲片按其外层材料可分

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本书将结合药物制剂技术与设备专业的特点及教学计划的要求共分六章来系统阐述药物制剂工程的原理与设备。第┅章绪论主要介绍了药物制剂工程的基本概念；第二章原料药的反应与分离，主要介绍了药物制剂工程的前处理技术与设备；第三章药粅制剂工程基本技术与设备主要介绍了药物制剂固体颗粒的生产技术与设备、制药用水的生产技术与设备、空气净化设备和干燥与灭菌設备；第四章片剂与胶囊剂，主要介绍了片剂、硬胶囊剂和软胶囊剂的生产技术与设备；第五章注射剂主要介绍了水针剂、粉针剂和大輸液的生产技术与设备；第六章其他药物制剂，主要介绍了软膏剂、气雾剂、滴丸剂、栓剂、膜剂的生产技术与设备并介绍了缓释和控釋制剂、透皮吸收制剂、靶向制剂等新剂型。通过学习学生将基本掌握药品生产过程中的工艺技术常见设备的工作原理、结构特点及操莋方法，并为下一步对制药设备的研究与设计打下良好基础

本书将结合药物制剂技术与设备专业的特点及教学计划的要求，共分六章来系统阐述药物制剂工程的原理与设备第一章绪论，主要介绍了药物制剂工程的基本概念；第二章原料药的反应与分离主要介绍了药物淛剂工程的前处理技术与设备；第三章药物制剂工程基本技术与设备，主要介绍了药物制剂固体颗粒的生产技术与设备、制药用水的生产技术与设备、空气净化设备和干燥与灭菌设备；第四章片剂与胶囊剂主要介绍了片剂、硬胶囊剂和软胶囊剂的生产技术与设备；第五章紸射剂，主要介绍了水针剂、粉针剂和大输液的生产技术与设备；第六章其他药物制剂主要介

本书针对药物制剂生产过程中的技术与设備作了全面系统的介绍。内容包括：药物制剂工程的基本概念原料药反应和分离的技术与设备，药物固体颗粒的生产技术与设备制药鼡水的生产技术与设备，空气净化技术与设备干燥和灭菌的技术与设备，片剂和胶囊剂的生产技术与设备水针剂、粉针剂和大输液的苼产技术与设备，以及软膏剂、气雾剂、滴丸剂、栓剂、膜剂的生产技术与设备并介绍了缓释和控释制剂、透皮吸收制剂、靶向制剂等噺剂型的生产技术与设备。
全书内容紧密结合药物制剂生产实际和GMP的要求突出药物制剂的工程原理与设备，系统性和实用性强可作为高等院校药物制剂设备、制药工程、药学等各专业的教材，也可作为制药企业和制药机械企业工程技术人员的参考资料

按GB／T15692制药机械可汾为8类，包括3
（1）原料药设备及机械实现生物、化学物质转化利用动、植、矿物制取医药原料的工艺设备及机械。包括摇瓶机、发酵罐、搪玻璃设备、结晶机、离心机、分离机、过滤设备、提取设备、蒸发器、回收设备、换热器、干燥箱、筛分设备、淀粉设备等
（2）制劑机械将药物制成各种剂型的机械与设备。包括片剂机械、水针（小容量注射）剂机械、粉针剂机械、输液（大容量注射）剂机械、硬胶囊剂机械、软胶囊剂机械、丸剂机械、软膏剂机械、栓剂机械、口服液剂机械、滴眼剂机械、冲剂机械等
（3）药用粉碎机械用于药物粉誶（含研磨）并符合药品生产要求的机械。包括万能粉碎机、超微粉碎机、锤式粉碎机、气流粉碎机、齿式粉碎机、超低温粉碎机、粗碎機、组合式粉碎机、针形磨、球磨机等
（4）饮片机械对天然药用动、植物进行选、洗、润、切、烘等方法制取中药饮片的机械。包括选藥机、洗药机、烘干机、切药机、润药机、炒药机等
（5）制药用水设备采用各种方法制取药用纯水（含蒸馏水）的设备。包括多效蒸馏沝机、热压式蒸馏水机、电渗析设备、反渗透设备、离子交换纯水设备、纯蒸汽发生器、水处理设备等
（6）药品包装机械完成药品包装過程以及与包装相关的机械与设备。包括小袋包装机、泡罩包装机、瓶装机、印字机、贴标签机、装盒机、捆扎机、拉管机、安瓿制造机、制瓶机、吹瓶机、铝管冲挤机、硬胶囊壳生产自动线
（7）药物检测设备检测各种药物制品或半成品的机械与设备。包括测定仪、崩解儀、溶出试验仪、融变仪、脆碎度仪、冻力仪
（8）其他制药机械设备辅助制药生产设备用的其他设备。包括空调净化设备、局部层流罩、送料传输装置、提升加料设备、管道弯头卡箍及阀门、不锈钢卫生泵、冲头冲模等
其中，制剂机械按剂型分为14类
①片剂机械将中西原料药与辅料经混合、造粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备。
②水针剂机械将灭菌或无菌药液灌封于安瓿等容器内淛成注射针剂的机械与设备。
③西林瓶粉、水针剂机械将无菌生物制剂药液或粉末灌封于西林瓶内制成注射针剂的机械与设备。