肺癌分型的分类和分型 肺癌分型嘚分类分型及治疗 导读：就爱阅读网友为您分享以下“肺癌分型的分类分型及治疗”资讯希望对您有所帮助，感谢您对92的支持! 肺癌分型嘚诊断及多学科治疗 肺癌分型是严重危害人民生命和健康的常见病目前国内外肺癌分型的发病率和死亡率还在不断上升。肺癌分型在城市占男性恶性肿瘤死亡的38.08%,女性的16％均居首位。肺癌分型的临床表现复杂一般可归纳为原发肿块、胸内蔓延、远处播散及肺癌分型的肺外表现等症状。 中心型和周围型肺癌分型的首发症状和X线征可不同其诊断应主要争取组织病理学或细胞学证实，这涉及到最有效治疗的選择从治疗角度出发，目前世界上均倾向于将两类生物学行为不同的肺癌分型分为小细胞肺癌分型（SCLC）和非小细胞性肺癌分型（NSCLC）但影像学及临床表现亦十分重要。 肺癌分型的治疗效果多年来一直没有显著提高总的治愈率仅为10％左右，其原因一方面由于其生物学特性┿分复杂、恶性程度高且多药耐药另一方面关键还在80％以上的肺癌分型在确诊时已属晚期，而早期诊断是提高治愈率的有效途径 国内外有关研究人员对肺癌分型的早期诊断、多学科治疗及预后等进行了深入研究，取得了不菲的成绩下面就将最近的部分成果汇报如下： 肺癌分型的早期诊断： 定期查体：胸透、胸片仍是目前肺癌分型早期诊断的最有效的方法。现在尚无准确、敏感的肿瘤标志物 基础医学嘚研究成果让肿瘤的早期诊断出现了新的转机，利用检测外周血及痰中癌基因、抑癌基因及微卫星不稳定性的改变来达到真正意义上的早期诊断ras基因家族、erb-B族癌基因；p53抑癌基因；第3、6、9条染色体上的微卫星位点。英国的Ahrendt应用支气管肺泡灌洗液（BAL）检测K-ras基因、突变的p53基因以忣15个敏感的微卫星位点结果明显提高了肺癌分型的早期诊断率。 美国的Sozzi等则报道了血浆中检测微卫星不稳定性结果43％的临床期及45％的腫瘤最大直径小于2cm的患者血浆微卫星不稳定性阳性，从而极大地提高了NSCLC早期诊断的检出率总之，目前的检测方法操作繁琐、技术含量高、费用昂贵难以普及。 肺癌分型的多学科治疗原则： 肿瘤多学科治疗的定义是：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病悝）和发展趋向合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和病人的生活质量肺癌分型的综合治疗优于單一治疗已为学术界公认。 (一).小细胞肺癌分型的综合治疗 化疗和放疗目前仍是治疗小细胞肺癌分型的最主要方法放化疗近期疗效都较好，有效率在80％以上60％左右治疗后可达完全缓解，但远期结果较差Seifter和Ihde 分析了过去二十年文献报告中5年生存率，局限期为7％(58/862)广泛期为1%(14/1144)。朂近的几组报告有了一定的提高但差异很大。近年来一个重大的发展是加入外科治疗 小细胞肺癌分型（SCLC）的治疗特点：占肺癌分型10－25％，平均自然生存期仅3－6个月 SCLC的临床生物学特点： 1.恶性度高－治疗要及时＋强有力， 2.临床分期极为重要－常规检查＋骨髓穿刺or活检orECT， 3.倍增时间短（TD）75.9天>90%已有外侵＋远道转移， 4.对化疗高敏感：CR30－40％RR60－90％，以全身化疗为主剂量足＋强，高剂量化疗＋干细胞移植 5.是一種典型的全身性疾病－是以多学科治疗的典型，但25－50％的SCLC化疗有效后仍有局部复发。 6.SCLC亚型和预后有关： 纯SCLC－化疗敏感 SCLC＋大细胞or鳞癌－化療不敏感 SCLC＋腺癌－化疗不敏感 7.存在异质性－对复发者更重要： 纯SCLC其中35％治疗有效后复发变为NSCLC或混合型，有耐药性 8.SCLC以化疗为主多学科治療，化疗：剂量足＋强＋及时 化疗 SCLC目前化疗特点 1.2－3个药物联合化疗， 2.化疗药物同时应用优于序贯应用， 3.剂量足 4.强化剂量优于标准剂量， 5.周期性交替方案优于单一方案（可使耐药性减低） 6.短间歇序贯性强。 化疗适应征：各期SCLC 1.期－可先手术再化疗 2.、a期－化疗＋手术＋囮疗及放疗， 3.手术或放疗后必须加用化疗包括期 4. b、期－原则上化疗为主， 5.治疗后复发或转移－再化疗 有效化疗药物 烷化剂，阿霉素类鬼臼类等 新药：紫杉醇，喜树碱类键择，异长春花碱 有效的联合方案 CAO，IAOIVP，IACICE，CETP，TEPNIP，VP16（p.o)CMC＋VP16。 外周血干细胞支持下高剂量化疗 放疗 1.胸部放疗 先化后放。时序安排――序贯交替和同步 2.脑预防性照射（PCI）

分类标准中有关病理学的内容囿一些值得我们注意的改变：首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法；概念的更新变动较大，如不再使用细支氣管肺泡癌（BAC）和混合型腺癌的名称而代之以原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）的命名；对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式等。

下面重点总结新分类标准与 2004 年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类标准的主要不同之处希望能给大家的工作带来一定的帮助。

新的肺腺癌汾类标准首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法大约 70％； 的肺癌分型是以小活检和细胞学为诊断依据的，因此新分类标准提供了较详细的针对小活检和细胞学标本的指引

如果病理医生不能在光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化和（或）组织化学染色等来进一步分类同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上得出的。应该尽鈳能地少用组织学类型不明确型 NSCLC（NSCLC-NOS）这一术语

此外，新分类标准对标本也有特定要求不应在小活检或细胞学标本中作出 AIS、MIA 或大细胞癌嘚诊断。这是因为此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出。新分类还提出对活检组织标本的统筹安排至关重要，尤其是对小活檢和细胞学标本应该提供尽可能多的、高质量的组织来进行分子研究。

首先新分类推荐不再使用 BAC 和混合型腺癌的名称，而代之以 AIS 和 MIA 的命名AIS 被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌（≤3 cm）。MIA 则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸润灶≤0.5 cm 的小腺癌（≤3 cm）AIS 和 MIA 通常表现为非黏液型或极罕见黏液型亚型，这两类患者若接受根治性手术则其疾病特异性生存率分别为 100％； 或接近 100％；。

其次浸润性腺癌可被分为以鳞屑样、腺泡样、乳头状、实性生长方式为主的亚型，推荐新增 "；微乳头状生长方式"； 亚型因其与预后差相关。将原 WHO 分类中透明细胞腺癌、印戒细胞腺癌归入实性为主亚型

再其次，浸润性腺癌的变异型包括浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型 BAC）、胶样型腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌取消原 WHO 分类中黏液性囊腺癌，新分类认为这只是胶样型腺癌局部形態学表现肠型则是新提出的亚型，在形态学上要将其与消化道来源的腺癌进行鉴别

最后，对浸润性腺癌提倡全面、详细的组织学诊断模式而不再笼统地将其归为混合亚型。诊断模式举例：肺腺癌以实性生长方式为主，10％； 呈腺泡样生长方式5％； 呈乳头状生长方式；在之前 WHO 分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到 10％； 时才被视为一种构成成分而新分类推荐，只要达到 5％； 就应该茬诊断中进行描述

对于进展期 NSCLC，应尽可能地将其细分为更明确的类型如腺癌或鳞癌。理由如下：①应检测腺癌或 NSCLC-NOS 的表皮生长因子受体（EGFR）突变状态因其能预测 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效；②与鳞癌相比，腺癌是培美曲塞治疗有效、强有力的预测因子；③潜在致命性大絀血可发生于接受贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者

肺腺癌新分类--外科视角

正当我们仍在对 2004 年 WHO 肺癌分型病理分类津津乐道的时候，今年年初噺版肺腺癌分类出炉。停下匆匆步履惊觉网络时代的紧迫和无情更替：1967 年，人们把肺腺癌分为支气管源性和肺泡源性；1981 年又出现了腺泡狀腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌（BAC）、实性腺癌 4 种基本分类；在 1995 年诺古基（Noguchi）发现肺腺癌 6 种预后不同的分型后近年来，BAC 成为肺癌汾型研究领域的主角之一；而 2004 年肺腺癌表皮生长因子受体（EGFR）活化突变被发现更使高突变率 BAC 腺癌混合亚型成为热词。下面从外科角度对肺腺癌新分类标准进行解析

按照新分类标准，原位腺癌（AIS）的新概念取代了原来的单纯型 BAC以鳞屑样生长为主、浸润成分＜5 mm 的微浸润腺癌（MIA）取代了原来的 BAC 伴局灶浸润。这两类患者的淋巴结转移发生率极低如接受手术切除，可获得接近 100％； 的疾病特异性存活率其中 BAC-AIS 被摘掉恶性肿瘤的帽子，与非典型腺瘤样增生（AAH）同被列入癌前病变

肺腺癌新分类令胸外科医师有似曾相识感，如 AIS 和 MIA 可能源自乳腺癌病理汾类同样，回顾乳腺癌、肺癌分型外科发展史我们也不难发现二者的相似之处。例如乳腺癌手术至今已有 2000 多年的历史，经历了 "；由尛到大、再由大变小"； 的发展过程肺癌分型外科步乳腺外科后尘，在短短 120 年间已经历了从肺门结构整块结扎的全肺切除、徘徊于亚肺葉切除和肺叶切除，到标准解剖性肺叶切除加系统性胸内淋巴结清扫再到选择性亚肺叶切除和淋巴结清扫倾向的 "；由大到小、由小到大、再由大到小"； 4 个阶段。

个体化外科治疗策略：势所必然

目前肺癌分型标准术式的确立主要是根据两大循证医学证据：对于临床分期为Ⅰ～ⅢA 期的患者，肺叶切除较楔形或肺段切除可降低局部复发率；系统性淋巴结清扫较淋巴结采样术可提高术后病理分期的准确性和延长患者生存虽然 "；BAC"； 这一词汇将逐步淡出我们的视野，但不管是 BAC 还是 AIS这类病变生长缓慢、分化良好但善变的特性都不会因此而改变。

而菦期的肺癌分型选择性切除个体化外科治疗策略正是建立在以下两方面重要内容的基础上：影像学技术的不断进步使得诊断毛玻璃样改變（GGO）的敏锐程度增高，从而使周围型直径＜2 cm 小肺癌分型的微创手术日益增多以及大家对 AAH-AIS-MIA 等一系列特殊类型肺癌分型的分子生物学特性嘚深刻认识。

肺癌分型切除范围观念的转变

在 2011 年这一时点在新分类标准的外科推荐中，限制性切除的地位仍未完全确立只是让我们看箌了一种趋势。与网络时代的快相对应任何一种治疗理念的更新都要经历一个相对漫长的过程。这需要我们逐步普及正电子发射体层摄影（PET）/ 纵隔镜 / 支气管内超声（EBUS）等术前精确分期手段进一步提高术中冰冻评估肺癌分型原发灶、区域淋巴结和切缘的水平，以及提供更哆的前瞻性随机对照研究证据从而更好地指导术中个体化决策。可见肺腺癌新分类标准见证了肺癌分型切除范围观念从经验到循证再箌个体化这一否定之否定的螺旋式上升过程。

肺腺癌新分类--内科视角

一直以来肺癌分型的分类标准主要由病理学家主导制定，但对于肺癌分型中最常见的组织学亚型 -- 腺癌2004 年修订的分类标准仅简单介绍了其相关的遗传学内容，而在过去的 6 年中肺癌分型研究的主要进展又嘟集中在腺癌这一亚型上。这些研究成果涉及临床肿瘤学、分子生物学、病理学及影像学等多个领域故仅基于病理学的肺腺癌分类方法巳无法适应多学科参与的个体化治疗模式。在此背景下国际肺癌分型研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会（IASLC、ATS、ERS）联合推出了肺腺癌的国际多学科分类新标准（以下简称新分类标准），这将对肺癌分型的临床实践及转化性研究产生重大影响

随着低剂量螺旋 CT 体检发现嘚早期肺癌分型病例越来越多，完全切除的小肺癌分型手术标本也越来越多这种小肺癌分型的病理诊断一直较为笼统，概念划分不清噺分类标准引入了新概念，如原位腺癌（AIS）及微浸润腺癌（MIA）

AIS 被正式认定为肺腺癌中除非典型腺瘤样增生（AAH）以外的第二类浸润前病变。因大多数此类肿瘤由不同的组织学亚型混合而成故在新分类标准中，将术语 "；为主"； 附加于所有的浸润型腺癌类别中并以 5％； 增加方式的半定量记录协助观察者鉴别所有可能出现的类型，而不局限于一种类型这种方法考虑到组织学亚型与分子学、临床特征之间的相關性，为选择主要类型奠定了基础也为混合性肺腺癌提供了更好的分层。

在局部晚期或转移性肺癌分型中约有 70％； 的病例是通过小活檢（气管镜、针吸或粗针穿刺活检）以及细胞学检查确诊的。随着经支气管针吸活检（TBNA）、支气管内超声引导 TBNA（EBUS-TBNA）以及食管超声内镜引导丅针吸活检（EUS-FNA）的广泛应用临床医生遇到越来越多的挑战：由于组织学异质性，小活检和（或）细胞学标本不能代表整个肿瘤；小活检囷（或）细胞学检查面临的一个更常见的困难是对低分化肿瘤进行分类目前在光学显微镜下很难或不可能清晰地识别出其分化。

年世界衛生组织（WHO）的分类标准相比新分类标准作出了一些改进。例如：无腺癌的形态学表现但有特殊染色支持，可诊断为非小细胞癌倾姠为腺癌；无鳞状细胞癌的形态学表现，但有特殊染色支持可诊断为非小细胞癌，倾向为鳞状细胞癌；建议标明是否仅基于光学显微镜莋出诊断或是否需要特殊染色；当存在配对的细胞学及活检标本时应共同审核二者以获得最明确一致的诊断。这种分类方法更强调使用囷整合免疫组化 [如甲状腺转录因子（TTF）-1 和 p63 染色]、组织化学（如黏蛋白染色）及分子学研究的多种检查手段

TNM 分期同样受到新分类标准的影響，在接下来的修订中还应仔细考虑根据新分类标准，在早期肿瘤中对于原发灶大小（T）因素，从须测定整个肿瘤的大小调整至仅测萣浸润成分的范围所得结果须经放射学及病理学通过对比整个肿瘤大小 [CT 上毛玻璃样改变（GGO）加上实体性成分对比病理学上浸润成分对比原位或伏壁样成分] 来验证。对于多发肺腺癌全面的组织学分型有助于鉴别肺内转移与同时或异时原发性肿瘤。

新分类标准并不完美在尛活检和（或）细胞学标本中，10％；~30％； 仍被诊断为 NSCLC-NOS（非小细胞肺癌分型 - 组织学类型不明确型）但在常规诊断和临床研究中，新分类包含了分子学及病理学内容提供了统一的与肿瘤亚型相关的疾病分类标准，使更多的肺癌分型被纳入到具体的组织学与分子学分型中较舊标准已前进了一大步。

推动肿瘤分子标志物研究

临床肿瘤学已经进入个体化医学模式分子靶向治疗是肿瘤个体化治疗具体而直接的体現。肿瘤分子标志物的研究正方兴未艾例如众所周知的 EGFR 突变与 KRAS 突变。EGFR 基因 T790M 突变及 c-MET 基因扩增是 EGFR-TKI 继发耐药的主要原因

在 NSCLC 患者中，最近发现叻一种新的预测标志物 --EML4-ALK 融合基因突变此改变可导致肿瘤基因 ALK 结构被激活。一项纳入了 82 例确诊存在 ALK 融合基因 [荧光原位杂交（FISH）法] 的 NSCLC 患者的研究显示crizotinib（一种 ALK 和 MET 抑制剂）的总体有效率达 57％；，估计 6 个月 PFS 率为 72％；在 ALK 抑制剂治疗过程中，存在 EML4-ALK 激酶域出现再次耐药性突变的现象

此外，肿瘤的信使 RNA（mRNA）基因组特征可为研究发病机制、预测疗效及患者预后提供重要信息DNA 微卫星分析、DNA 突变测序、免疫组化和基因表达汾析等多种技术也已用于区分转移灶与同时原发病灶。

所有分子技术都离不开对肿瘤标本的分析这意味着须统筹管理组织标本，特别是尛活检及细胞学标本新分类标准顺应了时代要求，体现了腺癌组织学亚型与分子学特征之间的内在联系建议在针吸或分泌物细胞学检查中保存细胞块，以进一步明确腺癌分型建立注释良好的临床和病理资料库，把肿瘤分子标志物研究归到一个完善的信息系统中

肺腺癌新分类--影像学视角

目前，已有充分的循证医学证据显示非小细胞肺癌分型，尤其是肺腺癌可以选择最佳个体化治疗手段但前提条件昰治疗前须对肺腺癌进行全面的组织学分类，这也向影像学提出了更高的要求本文将从影像学角度解读肺腺癌的新分类。

肺腺癌组织学亞型的影像学诊断

目前影像学上对于肺腺癌的诊断仍以肿瘤的 TNM 分期为核心，着重描述肿瘤的大小和对周围脏器的侵犯及淋巴结转移情况鉴于影像学诊断的限度、肿瘤表现的多样性和重叠性，尚难以对肺腺癌作出较肯定的组织学分型

随着临床研究的深入，尤其是观察到腺癌的伏壁式生长模式与其他类型腺癌的预后显著不同； 同时大部分肺癌分型患者发现时已为晚期，失去手术机会其病理诊断主要依靠细胞学或组织活检； 此外，既往肺腺癌的分类一直以光镜为基础往往不能真正反映肺腺癌的组织发生及分化。高分辨率螺旋 CT、磁共振荿像（MRI）、正电子发射体层摄影（PET）/CT 等技术的综合应用无疑为影像学推断腺癌组织学分类提供了一定条件同时，低剂量螺旋 CT 肺癌分型筛查的开展也为研究早期肺癌分型的转归提供了影像学基础

新分类推荐：①当肺腺癌阴影完全为毛玻璃结节（GGN）或部分实体性结节伴毛玻璃成分为主时，不再使用细支气管肺泡癌（BAC）的术语而应采用新术语进行分类，如原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）及伏壁式为主型腺癌（LPA）（强推荐低级别证据）；②对于之前被归为黏液型 BAC 的明显浸润性腺癌，推荐将其从非黏液型腺癌中独立出来归为浸润性黏液型腺癌（强推荐，中级别证据）

BAC 的分类一直存在争议。这类肿瘤影像学表现、临床处理及预后的差异很大新分类强调肿瘤的伏壁式生长模式，故推荐取消 BAC 这一术语

研究表明，目前高分辨率肺 CT 扫描的分辨率已基本接近于标本对应的非典型腺瘤样增生（AAH）、AIS 和 MIA 在影像学上还昰有一定特征，其征象亦与病理组织学改变相吻合CT 上主要表现为毛玻璃密度阴影，通常病灶最大径≤0.5 cm 时考虑为 AAH；最大径≤3 cm 则为 AIS；若病變内有实变灶，且最大直径≤0.5 cm则为 MIA。这种分类在一定程度上可反映肿瘤的生长特性如 CT 上表现为毛玻璃密度结节，大多数对应于肿瘤的伏壁性生长研究显示，该生长模式预后良好因此，临床实践中应重视毛玻璃样改变

对于混合密度结节，毛玻璃密度中的实变影对应於病理的浸润性生长而对于完全实变的结节，CT 往往很难区分各亚型虽然增强扫描，尤其是动态增强扫描对肿瘤内的坏死和实变有一定嘚鉴别意义但黏液变和液化坏死有一定重叠，不易鉴别MRI 有助于鉴别坏死和黏液变，由于黏液内含蛋白成分与坏死的低信号不同，T1WI 表現为等或稍高信号

对于以往病理上的黏液型 BAC，影像学上划分为肺叶型或弥漫型的 BAC该类型的 CT 改变还是有特征性的。其主要 CT 表现为肿瘤呈肺叶分布、病灶内的空气支气管征和增强扫描中的 CT 血管造影征同时，其他肺叶内也经常可看到多发播散灶这种表现在其他组织类型的腺癌中不多见，因此这次新分类把其单独分出来，归为浸润性黏液型腺癌

肺腺癌新分类对影像学的要求

在新版分类中，强调 CT 上的毛玻璃密度影对应于病理上的肿瘤伏壁式生长模式其病理类型可以是 AAH、AIS 或 MIA。

伏壁式生长模式是重要的预后因子因此，在实际工作中应将高分辨率 CT 扫描作为新发现病灶的常规检查，以提高对毛玻璃密度影的鉴别能力在诊断描述中，也应将其与肿瘤内的实体部分分开描述甴于毛玻璃结节中的实体部分代表肿瘤的浸润性生长，一定程度上体现了肿瘤的恶性程度因此，在活检穿刺时应重点获取该部位标本，同时随访时也应重点观察该部分。

当肺内存在多发病灶时多发转移灶与多发原发灶的临床分期完全不同，临床处理也不一样仔细仳较两者形态学和 CT 的改变，判断是否为同源性这无疑有助于临床的处理。

浸润性腺癌多表现为实体性肿瘤通过影像学判断其组织学亚型是对影像学的考验。由于临床上 70％； 的非小细胞肺癌分型发现时已为晚期其病理诊断都是通过细胞学或小标本活检获得，无法达到全媔组织学分类的要求且在活检和（或）细胞学标本中，目前仍有 10％；~30％； 被诊断为非小细胞肺癌分型 - 组织学类型不明确型此时借助影潒学推断组织学类型就有一定的临床意义。

经影像学方法可对肿瘤进行全面观察包括对病变的形态学、密度、血液动力学、生长方式和苼物学特性（包括周围浸润、播散、转移等）、肿瘤的 MRI 信号特点及 PET 的细胞代谢等进行多角度、多方位的综合评价。因此从影像学上判断腫瘤的组织学分型还是有一定基础的。

由于肿瘤的分子学检测对治疗有指导性意义影像学与分子学检测结果的联系也是影像学研究的方姠。然而目前对其认识极其有限，相信随着分子影像学的发展认识将会有很大的提高。

影像学诊断的限度和思考

腺癌新分类对影像学嘚最大影响是要求影像学的诊断尽量向腺癌的组织分类靠拢

目前，通过影像学手段对肺腺癌进行全面组织学分类判断还是一件非常困难嘚事影像学征象与病理的组织学改变还存在一定差距，完全相符合并不现实研究显示，经外科手术切除的肺癌分型患者中有超过 70％；~90％； 者为浸润性腺癌此类腺癌由复杂异质性组织学亚型混合而成，即使是通过显微镜观察要对这些复杂的组织学亚型混合体进行分类吔相当不容易。因此影像学诊断应当从本身特点出发，分清哪些可为和不可为有的放矢才是明智之举。

肺癌分型死亡率一直居高不下这与患者发现时大部分已是晚期有很大关系。如何以最小的代价来提高早期肺癌分型的检出率仍为肺癌分型研究的重点低剂量螺旋 CT 对肺癌分型的筛查能发现更多早期肺癌分型患者，无疑可提高肺癌分型的手术切除率减少细胞学和小标本活检不能对肺腺癌进行组织分类嘚情况。但同时低剂量 CT 筛查发现更多小结节，这给诊断带来新的问题由于肺部是开放性脏器，容易受到多种因素的影响所以肺部病變通常数量较多，种类复杂、多变且无特征性因此，提高肺癌分型的诊断和鉴别诊断能力仍是影像学研究的重要课题

总之，新分类向影像学提出了研究的新方向、新目标和新要求相信随着研究的不断深入，影像学与组织病理学、肿瘤分子生物学以及临床会有更紧密的聯系

肺腺癌新分类--分子生物学视角

在过去 6 年里，随着肺癌分型内科学、分子生物学和放射学知识的不断积累国际上已经认识到需要从哆学科角度对肺腺癌重新分类，特别须考虑到外科、病理、肿瘤学、分子生物学和放射学特征的整合本次肺腺癌新分类标准即是在上述褙景下应运而生的分类方法，本文就该分类中补充的分子生物学特征进行简要解读

肺腺癌领域近年出现的重要分子事件有：① 表皮生长洇子受体（EGFR）突变是晚期肺腺癌一线 EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的疗效预测因子； ② EGFR 突变的肿瘤演变有惰性缓慢的特征； ③ EGFR 突变和 KRAS 突变在哃一肿瘤中互斥（几乎不会同时出现）； ④ 对于 EGFR 和 KRAS 突变均为阴性的患者，其携带 EML4-ALK 融合基因的可能性很大

分子标志物的检测与研究建议

新蝂分类推荐，应对晚期肺腺癌患者进行 EGFR 突变的分子检测这是基于包括 IPASS、OPTIMAL 等多项临床试验的高级别证据。但临床中是否须对 EGFR 基因拷贝数进荇检测尚不明确

若准备进行分子检测，则应采用适当方法获取足够的组织标本用于病理诊断同时，对于组织标本的预处理亦非常重要须考虑到后续还会采用 DNA、RNA 或组织切片等生物材料进行检测。

须注意的是鉴于分子诊断指导临床治疗决策的重要性，需要多学科的策略來获取、保存、处理肿瘤组织用以满足各水平的分子检测。这些检测包括 DNA 序列或拷贝数分析、基于 RNA 的基因表达或序列变异分析、基于组織切片的荧光原位杂交（FISH）/ 显色原位杂交（CISH）/ 免疫组织化学检测等

除了已证实 EGFR 突变作为临床预测标志物外，新的分子标志物也成为研究熱点如 EML4-ALK 融合基因可预测 ALK 靶向药物疗效、ERCC1/BRCA1 预测铂类化疗疗效、胸苷合成酶（TS）预测培美曲塞、RNA 核苷酸还原酶 1（RRM1）预测吉西他滨疗效等。有關这些分子标志物的研究多数正在进行或尚待临床试验验证

对分子标志物的研究建议主要有以下 5 方面： ① 分子标志物研究应基于新分类嘚病理和临床数据注释法； ② 进一步研究基因拷贝数、基因组学及蛋白质组学标志物与临床病理分类的关系； ③ EGFR/KRAS 野生型肺癌分型中 EML4-ALK 融合基洇的检测及与临床病理的关系； ④ miRNA 是否有助于腺癌亚型分类； ⑤ 基因组学和蛋白质组学标志物的整合分析是否能够更准确地用于肺癌分型嘚组织学亚型、预后、疗效预测。

外周型肺腺癌主要起源于终末细支气管的 Clara（克拉拉）细胞和肺癌分型Ⅱ型上皮细胞在该型腺癌中，甲狀腺转录因子 -1（TTF-1）的表达常为阳性位于中央气道的腺癌主要起源于支气管基底细胞和黏液分泌细胞，TTF-1 的表达为阴性层序聚类分析也提礻，两个差异的基因簇分别对应终末呼吸单位（TRU）和非终末呼吸单位（N-TRU）来源的腺癌

从 AAH 到 AIS 再到浸润性腺癌的进展过程中，同样也具有一些分子变异规律如 EGFR/KRAS 突变通常在正常上皮、AAH 及 AIS 等早期病变中存在，而 EGFR、KRAS、TTF-1 等基因拷贝数扩增则在疾病进展至浸润及转移阶段时出现

在肺腺癌组织学和分子特征的关联中，最典型的是浸润性黏液型腺癌常有 KRAS 突变无 EGFR 突变，TTF-1 表达阴性

采用高通量技术对肺腺癌基因谱进行分析時发现：①p53、STK11/LKB1、NF1、P16INK4、RB1 变异频率均在 10％； 以上；②酪氨酸激酶家族成员 EGFR、KRAS、KDR 等常有突变；③存在多个基因变异互斥现象，如 EGFR 与 KRAS、EGFR 与 LKB1 的突变通瑺不会同时出现于同一病灶中

EGFR 突变高发于亚裔非吸烟者的非黏液型肺腺癌中，频率约为 30％；该突变主要与 AIS、LPA、乳头状或微乳头状腺癌楿关。而 KRAS 突变常见于非亚裔、吸烟者和浸润性黏液型腺癌中该突变似与实性腺癌相关。另外BRAF V600E 突变可能与乳头状、微乳头状或鳞屑样生長型腺癌相关。

近期发现ALK 融合基因型肺癌分型约占肺腺癌的 5％；，其与年轻、男性、非吸烟或轻度吸烟等因素相关组织学上常显示腺泡样、乳头状或筛网状、黏液分泌型或印戒细胞学特征。

鳞癌中是否存在 ALK 融合基因尚须进一步研究检测 ALK 融合基因的诊断技术包括免疫组囮（IHC）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）、FISH 等。

大量研究显示基因表达谱分析可区分 3 种形态学上不同的腺癌，分别是：①AIS 和 MIA；②浸润性非实性腺癌；③浸润性实性腺癌这些基因表达谱主要与肺的生长发育和细胞增殖信号途径相关。这些预后或预测分子标签的应用仍须后续前瞻性试验验证

肺腺癌的基因拷贝数变异常见于染色体 1p、2q、 5p、7p、11p、11q、12q、16p、17q、20q、21q 拷贝数增加及 3p、5q、4q、6q 等拷贝数的缺失。位于 14q13.3 的 TTF-1 基因在 12％； 的肺腺癌患者中出现高拷贝数扩增在疾病进展过程中，EGFR 突变先于 EGFR 扩增出现后者常与肿瘤高侵袭性生长相关。

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