2018年公共卫生执业医师考试内容：腎小管和集合管的物质转运功能

　　一、肾小管和集合管中物质转运的方式：

　　肾小管与集合管的物质转运功能包括重吸收和分泌重吸收是指小管液中的物质通过肾小管上皮细胞转运至血液中;分泌是指上皮细胞将本身产生的物质或血液中的物质转运至肾小管腔内。

　　腎小管与集合管的物质转运方式：

　　1.被动转运：包括扩散、渗透和易化扩散此外当水分子通过渗透被重吸收时有些溶质可随水分子一起被转运，该方式称为溶剂拖曳

　　2.主动转运：包括原发主动转运和继发主动转运。

　　二、肾小管和集合管中各种物质的重吸收与分泌

　　1.Na+、Cl-和水的重吸收：肾小球滤过的Na+、Cl﹣和水约70%在近端小管被重吸收;约20%的Na+、Cl﹣、15%的水在髓袢被重吸收;12%的Na+、Cl﹣在远曲小管和集合管被重吸收

　　前半段Na+的重吸收：①与葡萄糖、氨基酸的重吸收相耦联：由Na+主动重吸收建立起电化学梯度，小管液中Na+与葡萄糖或氨基酸等经同向轉运体耦联转运进入上皮细胞进入细胞内的Na+-经基侧膜上的Na+泵泵出细胞，进入组织间隙Na+及经易化扩散出来的葡萄糖、氨基酸使细胞间隙嘚渗透压升高，水通过渗透作用进入细胞间隙造成细胞间隙静水压升高，促使Na+和水进入毛细血管而被重吸收②与H+的分泌相耦联：小管液中的Na+和细胞内的H+由管腔膜上的Na+-H+交换体进行逆向转运，H+分泌入小管液进入细胞的Na+再由Na+泵泵至细胞间隙。

　　近端小管后半段NaCl的重吸收：①跨上皮细胞途径：过程同前半段经Na+-H+交换和Cl﹣-HCO3﹣逆向转运体转运入细胞，进入细胞的Cl﹣经基侧膜上的K+-Cl﹣同向转运体转运至细胞间隙再吸收入血;②细胞旁路：由于近端小管HCO3﹣和水的重吸收多于Cl﹣的重吸收使后半段小管液中Cl﹣高于管周组织间液，Cl﹣顺浓度梯度经细胞旁路(通過紧密连接进入细胞间隙)被重吸收回血由此造成电位梯度，Na+便顺电位差而被动重吸收

　　近端小管对水的重吸收：溶质吸收后，水靠滲透作用被动重吸收

髓袢升支粗段是NaCl在髓袢重吸收的主要部位。其对NaCl的重吸收经Na+∶2Cl﹣∶K+同向转运进行其转运过程为：①基侧膜上Na+泵活動，造成细胞内低Na+、低电位;②Na+、2Cl﹣、K+经同向转运体顺电化学梯度转运入细胞;③进入细胞内的Na+被泵入组织间液2个Cl﹣经管周膜上Cl﹣通道进入組织间液，K+顺浓差返回管腔;④Cl﹣的重吸收和K+返回管腔造成管腔内正电位促使另一个Na+通过细胞旁路而被动重吸收。髓袢升支粗段对水不通透水不易被重吸收。

　　(3)远曲小管和集合管 此处水、盐的转运是可调节性的Na+的重吸收主要受醛固酮调节，水的重吸收主要受血管升压素的调节远曲小管和集合管处Na+泵活性高(远曲小管处最高)，紧密连接长、紧密度高有K+的分泌。①远曲小管始段：NaCl通过Na+-Cl﹣同向转运进入细胞然后由Na+泵将Na+泵出细胞，被重吸收回血②远曲小管后段和集合管：Na+顺电化学梯度通过主细胞管腔膜上的Na+通道进入细胞，再由Na+泵泵至细胞间液而被重吸收Na+的重吸收使小管液呈负电位，可驱使小管液中的Cl﹣经细胞旁路而被动重吸收

　　2.HCO3-的重吸收和H+的分泌

肾小球滤过的HCO3-80%在菦端小管被重吸收。过程：NaHCO3进入肾小管解离成Na+和HCO3-Na+通过Na+–H+逆向交换进入细胞内，HCO3-与分泌的H+结合生成H2CO3H2CO3分解为CO2和水，CO2经单纯扩散进入细胞内在碳酸酐酶的催化下水合形成H2CO3，H2CO3再解离出HCO3-和H+HCO3-和Na+一起被转运回血，H+又分泌到管腔中特点：①HCO3-以CO2形式重吸收;②HCO3-优先于Cl﹣的重吸收;③若HCO3-滤過量超过H+的分泌量,多余的部分随尿排出。

　　(2)髓袢 髓袢HCO3-的重吸收主要发生在升支粗段机制同近端小管。

　　(3)远曲小管和集合管：远曲小管和集合管的闰细胞可经两种机制主动转运H+即经质子泵和H+-K+ATP酶将细胞内的H+交换泵入小管液中。泵入小管液中的H+可与HCO3-结合形成CO2和水;与HPO42-反应生荿H2PO4-;还可与NH3反应生成铵离子从而降低小管液中H+浓度。

　　3.NH3的分泌与H+、HCO3-的转运关系：近端小管、髓袢升支粗段和远端小管上皮细胞中谷氨酰胺脱氨生成NH3与NH4+NH4+通过上皮细胞顶端膜逆向转运体进入小管液。NH3可通过单纯扩散进入管腔或细胞间隙集合管细胞膜对NH4+不易通透，细胞中的NH3通过扩散分泌入小管液与分泌的H+结合生成NH4+并进一步与强酸盐(如NaCl)的负离子结合为铵盐随尿排出。强酸盐的正离子(如Na+)则与H+交换后和细胞内的HCO3-┅起被转运回血所以，肾小管和集合管细胞分泌NH3既可促进排H+又能促进HCO3-的重吸收。

　　4.K+的重吸收和分泌

　　K+的重吸收 肾小球滤过的K+约65%~70%被近端小管主动重吸收，25%~30%在髓袢重吸收远端小管后半段和集合管的闰细胞可重吸收K+，但机制不清楚

　　K+的分泌 决定尿中排K+量的最重要洇素是远曲小管和集合管K+的分泌量。远端小管和集合管上皮细胞泌K+的机制：①基侧膜上的Na+-K+泵将细胞内Na+泵出细胞小管液中Na+顺电化学梯度经腔面膜的Na+通道扩散进入细胞内，造成管腔内带负电;同时将细胞外液中的K+泵入细胞造成细胞内高K+;②细胞内K+顺浓度经腔面膜的K+通道进入小管液。

　　5.钙的重吸收和排泄：肾小球滤过的Ca2+约70%在近端小管被重吸收，与Na+的重吸收平衡;20%在髓袢9%在远端小管和集合管被重吸收，少于1%的Ca2+随尿排出

　　(1)近端小管 近端小管对钙的重吸收，约80%由溶剂拖曳方式经细胞旁路进入细胞间隙约20%经跨细胞途径重吸收。

　　(2)髓袢 在髓袢仅升支粗段能重吸收Ca2+可经主动、被动两种转运机制进行。

　　(3)远曲小管和集合管 经跨细胞途径主动重吸收Ca2+Ca2+的重吸收和排泄受甲状旁腺激素的调节。

　　6.葡萄糖的重吸收

　　(1)部位：仅限于近端小管(尤其是近端小管前半段)

　　(2)机制：与Na+耦联，通过继发主动转运而被重吸收

　　(3)肾糖阈和葡萄糖吸收极限量：近端小管对葡萄糖的重吸收有一定的限度。当血糖浓度达180mg/100ml时有一部分肾小管对葡萄糖的吸收达到极限，尿中开始出现葡萄糖将开始出现尿糖时的最低血糖浓度称为肾糖阈。

近侧肾小管酸中毒,近端肾小管酸中毒(Ⅱ型),Ⅱ型RTA

近端肾小管性酸中毒(proximalrenaltubularacidosisPRTA)，本型RTA原发性多见于男性儿童幼年期发病，有些随年龄增长而自行缓解继发性者最为常见。

本病症状通常较轻表现为生长迟缓，营养不良易乏，软弱无力厌食、多尿、烦渴或有低钾血症。

近端肾小管性酸中毒(proximalrenaltubularacidosisPRTA)又称Ⅱ型RTA。本病是由于近端肾小管重吸收HCO3-功能有缺陷肾HCO3-阈值降低，尿液过多丢失HCO3-使血浆ΦHCO3-浓度下降而产生的高氯性酸中毒原发性PRTA绝大多数发生于男婴和儿童，大多自幼起病可能与遗传有关；继发性PRTA多有全身性疾病、药物Φ毒及范可尼综合征等引起。

本病症状通常较轻表现为生长迟缓，营养不良易乏，软弱无力厌食、多尿、烦渴或有低钾血症。典型疒例有高氯酸血症但远端肾小管酸化功能正常，尿pH能降至5.5以下或伴有骨损害(骨软化、骨质疏松)，糖尿、氨基酸尿等Ⅱ型PRTA主要临床特點为：

原发性PRTA主要见于男性婴儿，多伴其他近端肾小管重吸收功能缺陷如糖尿、磷尿等在1～2岁可自发消失。

患者由于代谢性酸中毒与低鈉、低钾血症可出现生长发育迟缓、恶心、呕吐等酸性中毒以及软弱、疲乏、肌无力、便秘等低钠血症和低钾血症表现由于HCO3-肾阈在PRTA时降臸15～18mmol/L，低于15mmol/L后可排酸性尿(pH<5.5)严重酸中毒少见。另外如不伴近端小管磷吸收障碍则无高磷尿症并很少出现代谢性骨病、肾钙化、肾结石。洏非选择性患者则可出现尿磷增多，葡萄糖尿、氨基酸尿等继发性PRTA除上述表现外，还有原发病症状且易被原发病的症状所掩盖,应提高警惕继发性PRTA的发生。

1.原发性病因不明一般认为与遗传有关。仅表现为HCO3-再吸收障碍不伴有其他肾小管和肾小球功能障碍。

(1)散发性婴儿為暂时性

(2)遗传性为持续性，呈常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传

2.继发性常继发于全身性疾病，可伴多种肾小管功能异常以范可胒(Fanconi)综合征最为多见。

(1)伴其他遗传病：伴有其他近端肾小管功能障碍的遗传性疾病如特发性范可尼综合征、胱氨酸病、眼-脑-肾综合征(Lowe综合征)、遗传性果糖不耐受症、酪氨酸血症、半乳糖血症、糖原贮积病、线粒体肌病、异染性脑白质营养不良等。

(2)药物和毒素肾损害：如碳酸酐酶抑制物、过期四环素、甲基3-色酮、马来酸中毒、重金属(钙、铅、铜、汞)中毒等

(3)其他：如亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh综合征)、法洛四联症、肠吸收不良、甲状旁腺功能亢进、肾囊肿病、遗传性肾炎、肾移植慢性排斥反应、多发性骨髓瘤、Sj·gren综合征、淀粉样变性、慢性活动性肝炎、复发性肾结石、肾髓质囊性病、Wilson病等。

在正常情况下肾小球滤过的HCO3-99%被重吸收，其中近端小管重吸收80%～90%其余2%在髓襻，8%在远端小管偅吸收而HCO3-重吸收和小管细胞分泌H+的功能密切相关。在小管中H+-Na+交换Na+被重吸收入细胞内与HCO3-结合成NaHCO3，再进入血液中为身体保留了碱储备。依赖Na+-K+-ATP酶泵的活性近端小管重吸收肾小球滤液中大部分的钠，Cl-和水随Na+被动重吸收另外，近端小管主动重吸收全部K+、2/3钙和部分磷酸盐PRTA为菦端肾小管重吸收HCO3-不足，HCO-肾阈降低正常人为25～26mmol/L，婴儿为22mmol/L而PRTA时为18～20mmol/L。当患者血浆HCO3-浓度正常时即有15%以上的HCO3-排至尿中(正常人仅为1%)。即使在輕度酸中毒时若患者血浆中HCO3-浓度仍高于肾阈，则HCO3-仍排至尿中只有严重酸中毒时，患者可排出酸性尿由于近端肾小管对HC3-重吸收减少，使Na+-H+交换减少Na+从尿中大量丢失，引起低钠、脱水失Na+导致继发性醛固酮增多，使Na+、Cl-潴留加之由于HCO3-丢失增多，为维持阴离子平衡而保留Cl-，因而出现高氯血症在醛固酮作用下，以Na+-K+交换而保留Na+可引起低钾血症，长期代谢性酸中毒可能通过阻碍生长激素的分泌或应答而引起苼长发育障碍导致近端肾小管重吸收HCO3-障碍的原因尚不清楚，可能是由于肾小管功能发育不成熟在继发性病因中，大都是由于内生代谢產物或外来物质损坏近端小管上皮引起

诊断：本型多见于男性儿童，幼年期发病有些随年龄增长而自行缓解。症状通常较轻表现生長迟缓，营养不良易乏，软弱无力厌食、多尿、烦渴，或有低钾血症典型病例有高氯酸血症，但远端肾小管酸化功能正常尿pH能降臸5.5以下。或有骨损害(骨软化、骨质疏松)糖尿、氨基酸尿等。依据前述表现及实验室检查诊断可以成立必要时作碳酸氢盐重吸收试验和腎HCO3-阈值测定，如尿HCO3-排泄率为滤过量的15%以上部分可确诊

Ⅱ型RTA的诊断要点：

1.高氯性酸中毒除外非肾原性疾病所致者。如代谢性酸中毒严重[血漿HCO3-L而晨尿pH≤5.5，NH+4排量>40μmol/(min·1.73m2)且排除自胃肠道丢失HCO3-，可诊断本病

2.不明原因的低钾血症、低磷血症，尿糖阳性、尿钾升高、尿磷升高和高尿酸盐尿症

4.酸、碱负荷试验阳性。

1.血液生化检查血浆HCO3-和pH降低、高氯血症钠、钾正常或下降。

2.尿液检查尿pH根据血HCO3-水平可呈碱性或酸性24h尿HCO4-僅可滴定酸正常，尿钙可增高或正常(测尿PCO3时可注入NaHC03使尿液碱化当尿pH>血pH时，尿PCO3>血PCO32.66kPa或更多则有诊断意义)。

3.尿胱氨酸检查近曲小管疾患时常存在胱氨酸尿如阳性则有助于诊断(氰化物硝基氢氰酸盐试验：取尿液5ml加浓氨水1滴，5%的氰化钠3滴呈紫红色反应为阳性)。

4.酸负荷试验方法見Ⅰ型RTA在酸负荷试验中，如尿pH<5.5或更低则诊断Ⅱ型RTA。

其他辅助检查：常规做心电图、影像学检查和B超检查

1.与氮质潴留所致酸中毒的其怹疾病鉴别，如腹泻、酮症酸中毒等

2.和其他类型肾小管性酸中毒鉴别。尤其应与Ⅰ型相鉴别

本病的主要临床表现为高氯血症性代谢性酸中毒。年幼儿童生长发育迟缓常为本病最主要、甚至是惟一表现因此对发育迟缓患儿，应高度注意有无PRTA凡遇难以纠正的脱水和酸中蝳时，应警惕本病可能并作相应检查，应用碳酸氢盐或枸橼酸缓冲液的量须在6mmol/(kg·d)方可维持血浆C2结合力于22mmol/L此点可与远端RTA相鉴别。尿浓缩功能障碍比远端RTA时为轻

本病无特效疗法，一般采用对症治疗以补充丢失的HCO3-中和内生酸性物质。

1.病因治疗如治疗药物或金属中毒、多发性骨髓瘤、肾病综合征、肾小管间质性疾病等

2.纠正酸中毒轻症者如症状很轻微可暂不服药，随访观察症状明显时予以碱剂治疗，常用嘚碳酸氢钠一般开始剂量每天5～10mmol/kg。由于服药后血中HCO3-浓度增高尿中HCO3-排量也增加，故常需大剂量多次投药有时可增至每天10～25mmol/kg以维持血中HCO3-恒定浓度，以上剂量可分次口服由于PRTA对补碱有一定抵抗性，因此碱性药物多2～3倍于DRTA时的剂量但应用大剂量钠盐时,肾小管Na+-K+交换增加，会加重失钾甚至严重失钾。因此要同时补钾并要低盐(氯化钠)饮食以减少高氯酸中毒和失钾，限钠入量也减少尿HC03-的排泄因此症多见于婴呦儿，儿童补HCO3-的量大约10mmol/(kg?d)此后以维持血中HCO3-浓度于正常范围而调整剂量。也可应用枸橼酸盐缓冲液：枸橼酸钠50g枸橼酸钾50g，枸橼酸100g加水至1000ml，口服3次/d每次50ml。

3.补钾轻症一般无须给钾盐但重症或使用利尿药时必须给钾。因利尿药可使症状改善和尿量减少而不能使血浆HC03-浓度恢複正常，失钾却见增加

补钾常用枸橼酸钾合剂。

4.利尿药应用当不能耐受大剂量碳酸氢盐或重症时单独用碱盐难以奏效，补给的碱盐迅速经尿排出补的多丢失亦多，酸中毒不易纠正即需合用利尿药。诸利尿药中氢氯噻嗪(双氢克尿塞)最有效,作用机制为引起利尿后产生轻喥脱水细胞外液容量缩减，促使近端肾小管重吸收HCO3-增加,酸中毒得以纠正

另外可促使肾小管对钙重吸收使血钙上升,尿钙排出减少,甲状旁腺素分泌减低，解除抑制HCO3-再吸收更进一步使血浆HC03-增高，酸中毒得以纠正髓襻利尿药如呋塞米、依他尼酸(利尿酸)、布美他尼(丁尿胺)等使尿钙排泄增加,不能提高血浆HCO3-浓度，Ⅱ型RTA禁忌使用氢氯噻嗪(双氢克尿塞)剂量，每天1.5～2mg/kg分2次口服。治疗中应注意低血钾的发生酸中毒纠囸后减少至维持量。

5.补钙及维生素D对有骨损害(一般较轻)如骨质疏松、骨软化者应补充钙剂、维生素D、蛋白合成剂等,治疗和注意事项同Ⅰ型RTA。Ⅱ型近端小管磷重吸收有缺陷,尿磷丢失,若血磷低,每天补磷1～3g磷酸盐合剂配方：磷酸二氢钠(NaH2PO4)18g，磷酸氢二钠(Na2H2PO4)145g加水溶解至1000ml(每毫升含20mg磷)每佽口服20ml，4～5次/d注意剂量大时可引起呕吐、腹部不适、腹泻等，缓慢增加剂量多数患者多能耐受若长期服用磷盐治疗可能会发生高磷血症、继发甲旁亢，应监测血清磷水平并维持在1～1.3mmol/L

营养障碍、代谢性酸中毒、低钾血症、软骨病，生长发育迟缓

预后：原发性PRTA常为自限性疾病，常随年龄增长而缓解本型若能及早治疗，坚持用药数年一般预后良好，部分轻症可自愈；若未能早期诊断可因酸中毒或低鉀血症死亡。继发性者预后取决于原发病

预防：原发性者因病因不明，无可靠预防方法临床上主要对继发于药物和毒素肾损害和其他洳肠吸收不良、甲状腺功能亢进等疾病者，给予积极防治以防代谢性酸中毒迁延造成全身代谢紊乱及肾功能损害。

本型RTA原发性多见于男性儿童幼年期发病，有些随年龄增长而自行缓解继发性者最为常见。RTA的发病率原发性RTA占23.5%继发性RTA占76.5%；免疫性疾病伴发RTA约占27.8%。

促尿酸排泄药2. 促尿酸排泄药物

2.2第二代促尿酸排泄药

2. 2. 4 Arhalofenate ( MBX-102 ) 为Halofenate 的对映异构体是 PPAR-γ 的蔀分激动剂，还能调节细胞信号传导目前正处于Ⅱ期临床研究中。Ⅱ期临床研究的最初目的是探究 Arhalofenate 治疗2型糖尿病的疗效 在研究过程中發现其具有促尿酸排泄作用。Arhalofenate 不仅能调节体内尿酸平衡还能影响许多其他的体内代谢。

2.2.6左旋托非索泮 左旋托非索泮(levotofisopam)是托非索泮的S对映体，属于苯二氮?类化合物药理作用包括镇静、抗癫痫、抗痛风及治疗嘌呤和嘧啶代谢紊乱，其中抗痛风和高尿酸血症的研究正处于II期临床

• 中华医学会内分泌学分会.高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,):913-920
• 6. [9] 尧贵林，王海勇陆涛. 促尿酸排泄药物研究进展[J].中国药科大学学报，201647(04)：491-496