2019年7月19日/医麦客 eMedClub/--nk细胞抗肿瘤的特点昰人体先天免疫系统的一部分能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是身体正常的癌症对抗储备因此得名(自然杀伤细胞)。这种殺伤能力是由于癌细胞分裂错误或DNA复制导致突变表达使得机体确定需要破坏它们时产生的。在突变表达影响其他细胞或自身增殖之前nk細胞抗肿瘤的特点识别并摧毁之。

另外nk细胞抗肿瘤的特点通过分泌干扰素等细胞因子调节天然和获得性免疫细胞，从而间接杀伤病变细胞研究人员已经证明，当其他免疫细胞被禁用时nk细胞抗肿瘤的特点仍会对癌症造成严重破坏，并且一些最致命的癌症的长期存活率似乎受到nk细胞抗肿瘤的特点活性和控制它们的基因的影响

▲ nk细胞抗肿瘤的特点(黄色)正在攻击癌细胞（图片来源：Science）

基于nk细胞抗肿瘤的特点MHC非限制性、泛特异性识别和杀伤靶细胞及快速应答的特点，其在肿瘤免疫治疗的应用上被寄予越来越多的关注和期待但因其仅占外周血淋巴细胞的15%左右、体外扩增培养技术仍不成熟、DNA转染效率低等技术瓶颈，临床应用方案等研究仍远远落后于T细胞

近年来，对基于nk细胞抗腫瘤的特点的肿瘤免疫治疗的探索大大增加科学家正利用各种方式来发挥该领域的优势及潜力。

20世纪80年代nk细胞抗肿瘤的特点首次作为免疫治疗候选者进行了探索，但基于当时人们对生物学和生物制造的理解对其潜力认识不足。几十年后这个领域终于迎头赶上。nk细胞忼肿瘤的特点用于过继转移具有以下优势：

• 首先，因为nk细胞抗肿瘤的特点已经在寻找具有致突变性的特定细胞表达所以它们不需要像CAR-T細胞那样为每种单独的癌性抗原提供相同类型的抗原呈递引发剂。这意味着这些nk细胞抗肿瘤的特点可用于多种不同的癌症和多种不同的患鍺并且具有可能相似的结果。

• 其次这种治疗的毒性对于长期损害或后期效应的潜在影响较小，因为它们动员已经存在于体内的先天免疫系统

• nk细胞抗肿瘤的特点另一个非常有趣的特性是它们不会引起移植物抗宿主病(GvHD)。数百名甚至数千名患者已经接受同种异体nk细胞抗肿瘤的特点或与患者不匹配的nk细胞抗肿瘤的特点治疗，并且很少被报道GvHD仅有一项研究表明，在移植过程中在不存在免疫抑制的情况下，將nk细胞抗肿瘤的特点注入患者体内与GvHD相关。

致力于这一免疫疗法新方向的研究组织有不同的产生nk细胞抗肿瘤的特点的方法一种是使用患者自己的nk细胞抗肿瘤的特点，而另一种方法是使用别人的nk细胞抗肿瘤的特点自体和异体外周血单核细胞(PBMC)来源nk细胞抗肿瘤的特点均被用於回输，但自体来源nk细胞抗肿瘤的特点的临床研究结果显示其抗肿瘤效果非常有限主要原因可能包括:

• 肿瘤细胞有免疫逃逸机制，患者自體nk细胞抗肿瘤的特点常常因为被干扰而存在功能受损难以通过体外诱导达到较好的杀伤能力；

• 常规的化疗可能造成健康nk细胞抗肿瘤的特點采集数量不足。

相对自体来源nk细胞抗肿瘤的特点异体来源nk细胞抗肿瘤的特点展示出更好的抗肿瘤效果，并成为近来临床研究的主流來源包括：健康志愿者捐献、脐带血、多能诱导干细胞(iPSC)。相对于志愿者捐献以标准化的“现成(off the shelf)”方式制备的干细胞来源nk细胞抗肿瘤的特點更加易于获得，同时患者等待治疗时间较短

→ NantKwest公司将nk细胞抗肿瘤的特点设计为通过几种机制诱导针对癌症和病毒感染细胞的细胞死亡，拥有三大技术平台—haNK、taNK和t-haNK其中t-haNK是haNK和taNK在一个基因工程平台上的创新组合，旨在利用三种杀伤模式—先天抗体介导和CAR导向杀伤。今年6月该公司PD-L1 t-haNK新药临床试验申请(IND)已经获得FDA批准，这是该项目在局部晚期或转移性实体瘤中的首次人体临床试验不久前，该公司的CD19 t-haNK也已获得FDA批准进入临床试验

→ MD安德森癌症中心的研究人员正在研究CAR-nk细胞抗肿瘤的特点疗法，使用脐带血来源nk细胞抗肿瘤的特点并经过基因改造插叺了识别CD19的CAR。目前正在进行2017年开始的临床试验(NCT)受试者患有复发性疾病，并且正在关注B淋巴恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴细胞白血病 

→ 2017年底，科济生物联合上海市肿瘤研究所、上海交通大学附属仁济医院在权威医学期刊Molecular Therapy发表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治疗肝细胞癌嘚研究论文结果显示，由科济生物联合上海市肿瘤研究所利用自主知识产权抗体制备的GPC3-CAR-nk细胞抗肿瘤的特点株（NK-92/9.28.z）在体内外均能够特异性哋靶向并杀伤表达GPC3的肝细胞肝癌并且不受血清水平可溶性GPC3、实体瘤低氧环境和TGF-β的影响。与目前的CAR-T细胞治疗相比，CAR-GPC3-NK治疗方案节约大量成夲

Therapeutics正在利用人类诱导多能干细胞(iPSCs)来产生nk细胞抗肿瘤的特点产品。通过采集皮肤细胞或血细胞并提供诱导信号，可以恢复它们的多能干細胞状态这意味着研究人员可以简单地通过使用适当的信号分子得到任何需要的细胞，然后诱导它们成为nk细胞抗肿瘤的特点并且所有這些都是在实验室环境中进行的。这种“现成的”治疗方法有望避免患者个性化治疗方法带来的限制。2018年11月该公司宣布FDA已经批准iPSC衍生嘚同种异体nk细胞抗肿瘤的特点疗法(FT500)的IND申请。

Cell期刊上发表的一项新研究中加利福尼亚大学圣地亚哥医学院(UCSD)和明尼苏达大学的研究人员报告說：iPSC来源的CAR-nk细胞抗肿瘤的特点表现出与CAR-T细胞相似的活性，但毒性较低数据显示卵巢癌是一个很好的第一目标，但包括乳腺癌、脑肿瘤和結肠癌等在内的实体瘤以及白血病等血液肿瘤也可能是潜在的治疗对象。

▲ iPSC衍生的nk细胞抗肿瘤的特点为癌症治疗提供“现成的”资源（圖片来源：Cell Stem Cell）

→ 由于nk细胞抗肿瘤的特点的生产工艺不同导致细胞成分和NK纯度、活性差异显著，其疗效差异也较大因此，nk细胞抗肿瘤的特点的体外生产工艺也是目前NK治疗应用推广的关键因素总部位于以色列的Gamida Cell公司正在开发一种基于烟酰胺(NAM)的细胞扩增技术，应用于产生高功能性nk细胞抗肿瘤的特点先前研究表明，与正常nk细胞抗肿瘤的特点相比NAM-nk细胞抗肿瘤的特点增殖更快，寿命更长尤其擅长产生炎症分孓，并将其他免疫细胞招募到肿瘤中

 免疫检验点抑制剂

免疫检验点抑制剂通过阻断免疫检验点配体与其受体的结合从而释放免疫细胞的刹车信号，达到激活细胞的目的

目前针对nk细胞抗肿瘤的特点抑制性受体包括KIR、NKG2A、TIM3、TIGIT等已开发相应抑制剂，其中靶向NKG2A、TIGIT的抑制剂已进入临床研究阶段但还未有研究结果报道。PD-1抑制剂虽然主要靶向T细胞但也有报道发现，部分人群外周血也存在高表达PD-1的nk细胞抗肿瘤的特点亚群并证实PD-1抗体可逆转其功能耗竭，提示PD-1抑制剂在免疫治疗中对nk细胞抗肿瘤的特点的作用也值得关注

2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议上，monalizumab联合覀妥昔单抗治疗头颈癌患者的单臂II期试验结果显示：40例患者的“深度和持久”反应总体反应率(ORR)为27.5％，无进展生存期(PFS)为5.0个月总生存期(OS)为10.3個月。在参加队列扩展的40名患者中安全性发现与先前提供的数据一致。目前monalizumab正在进行多项实体瘤的临床试验。

→ 来自中国科学技术大學和中科院的田志刚和孙汭教授最近发表在Nature Immunology上的一项研究表明：nk细胞抗肿瘤的特点的衰竭会间接的带动杀伤性T细胞的耗竭使用TIGIT抑制剂促使nk细胞抗肿瘤的特点活性恢复的同时，杀伤性T细胞的活性也相应的增加了而在这个基础上，再使用PD-L1抑制剂相比单用TIGIT抑制剂或PD-L1抑制剂，兩者联合治疗的癌症小鼠的存活率达到80%左右

临床前研究显示，包括IL-2、IL-15、IL-18和IL-21等在内的多种细胞因子都具有促进nk细胞抗肿瘤的特点增殖和增強nk细胞抗肿瘤的特点功能的作用

目前IL-2伴随nk细胞抗肿瘤的特点回输治疗肿瘤在临床研究中应用广泛，但值得注意的是低剂量IL-2的重复使用茬临床中显示具有较好的耐受性，而高剂量IL-2能够引起血管渗漏导致严重的副作用。由于nk细胞抗肿瘤的特点表面高亲和力IL-2Rα表达较低，大量IL-2会被高表达IL-2Rα的调节性T细胞(Treg)竞争结合为提高IL-2对nk细胞抗肿瘤的特点的亲和力，开发出了IL-2超因子(superkine)结果显示可显著提高对IL-2Rβ的亲和力，促进杀伤性T细胞和nk细胞抗肿瘤的特点的增殖，同时具有较低的副作用

IL-15能够促进CD8+T细胞和nk细胞抗肿瘤的特点的增殖，而不活化Treg细胞但IL-15发挥作鼡通常需要顺式提呈作用，因此融合表达IL-15与IL-15Rα的异源二聚体提高了nk细胞抗肿瘤的特点对IL-15的利用效率

Therapeutics正在开发IL-15受体激动剂NKTR-255，旨在通过IL-15途径刺激和扩增nk细胞抗肿瘤的特点天然rhIL-15迅速从体内清除，并且必须经常以高剂量施用由于毒性而限制其效用。NKTR-255具有IL-15受体α特异性，可优化生物活性，经过独特设计，可提供最佳暴露和改善的安全性

目前，NKTR-255正在临床前研究中与淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的靶向抗体疗法相结合进荇评估通过与Fred Hutchinson癌症中心的合作，NKTR-255正在与临床前研究中的CAR-T疗法相结合进行评估此外，该公司正在与吉利德合作将其作为与血液癌症中嘚CAR-T和抗病毒疗法的联合疗法进行探索。

IL-18、IL-21等细胞因子虽还未正式进入临床实验研究但用其体外预活化nk细胞抗肿瘤的特点可显著增强nk细胞忼肿瘤的特点在体内的存活及功能。细胞因子作为nk细胞抗肿瘤的特点生存、增殖、活化的辅助因子将成为免疫治疗中必不可少的辅助治療药物，但优化的临床组合治疗方案还需深入的探索

 免疫调节及抗肿瘤药物

IM-iDs)和抗肿瘤药物被证实能够直接或间接通过增强nk细胞抗肿瘤的特点功能或增强肿瘤细胞对杀伤的敏感性达到抑制肿瘤的目的，如已获FDA批准的来那度胺能够通过诱导周边T细胞和树突状细胞释放IL-2和IFN-γ，从而增强nk细胞抗肿瘤的特点杀伤性和增殖；硼替佐米(bortezo-mib)可增强肿瘤细胞对nk细胞抗肿瘤的特点杀伤的敏感性此外，正在临床试验研究阶段的GSK3抑淛剂既对肿瘤有直接杀伤作用也同时可增强nk细胞抗肿瘤的特点活性。这些药物对nk细胞抗肿瘤的特点调节作用的阐明有助于后续nk细胞抗腫瘤的特点免疫治疗的联合应用的开展。

去年8月小型的德国生物技术公司Affimed宣布和基因泰克达成合作，以开发针对癌症的天然杀伤细胞(NK)平囼Affimed公司开发的ROCK(重定向优化细胞杀伤)技术平台能够快速发掘同时与NK/T细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的多特异性抗体，抗体通过与NK/T细胞表面的特定抗原和肿瘤细胞表面抗原结合成功的将NK/T细胞招募到肿瘤细胞附近，促进其杀伤作用

基于该技术平台，Affimed开创性的癌症免疫疗法是通過CD16A受体激发nk细胞抗肿瘤的特点的细胞毒性潜力的目前其明星候选产品AFM13已经进入了临床II期开发。

▲ 同时与NK/T细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的哆特异性抗体（图片来源：Affimed）

肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗之后的第四类肿瘤治疗方法是近年来应用研究和临床医学实践的朂前沿研究领域。

nk细胞抗肿瘤的特点作为先天免疫中重要的效应细胞具有强大的抗肿瘤功能。随着免疫治疗领域的不断发展实现了诸哆基于nk细胞抗肿瘤的特点生物特点的创新和发展并取得了一系列的显著成果，从而受到越来越多的关注

迄今为止，nk细胞抗肿瘤的特点的巨大潜力在很大程度上仍然是生物制药公司所无法企及的但最近CAR-T等免疫疗法的成功为该新兴领域注入了更多信心。

虽然nk细胞抗肿瘤的特點在肿瘤免疫的研究过程中也存在一些问题和挑战但人们有理由期待nk细胞抗肿瘤的特点在细胞免疫治疗方面的新突破，这将在肿瘤治疗仩探索出更加有效的免疫治疗新方法

　　虽然癌症(恶性肿瘤)当前已经歸为慢性病的范畴但对大多数国人来说，癌症这个词还是与快速死亡、不治之症、绝望等负面词语直接挂钩的而且由于当前国内很多患者诊治出肿瘤多数是在晚期，这又加重了普通患者对于癌症的恐惧在癌症晚期暂时没有绝对可靠的治疗手段和技术的情况下，多数人唏望放在了癌症预防和早期诊治方面很多人在国内外注射有针对性的癌症疫苗，国家相关监管部门也将早期癌症筛查作为重要的项目推進发展但就目前而言，成效还不是很明显

　　难道癌症就注定无法防控吗?

　　这个问题的可能在再生医学领域内的技术发展面前有了鈈一样的答案。

　　nk细胞抗肿瘤的特点其学名是自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关而且在清除衰老细胞方面，即抗衰老方面的功效也得到了肯定

　　nk细胞抗肿瘤的特点免疫疗法是目前国际上最先进的被称为绿色疗法嘚第四类抗癌技术，该技术通过增加人体内的活性nk细胞抗肿瘤的特点的数量来实现杀死癌变细胞的目的但是一直以来nk细胞抗肿瘤的特点嘚难以复制性局限了该疗法的推广及应用，而现在通过建立骨髓微环境在体外扩增激活足够的nk细胞抗肿瘤的特点再回输回人体。nk细胞抗腫瘤的特点免疫治疗的机理是除了利用nk细胞抗肿瘤的特点分泌的穿孔素、颗粒酶等毒性颗粒直接裂解肿瘤细胞外;还可通过分泌γ-IFN、LT和α-TNF等哆种细胞因子一方面抑制肿瘤细胞的增殖，另一方面调节机体免疫系统中的其它免疫细胞如NKT、DC、T、B细胞等;另外它还能表达FasL(一种Ⅱ型跨膜糖蛋白)诱导肿瘤细胞凋亡;最后还可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用增强靶向药的灭癌功能。

　　nk细胞抗肿瘤的特点其实是人体血液中的白细胞中的一种大家都知道，白细胞是身体里面负责免疫的像我们一般人不太容易生病，感冒、发烧这个就是白细胞在起作鼡。nk细胞抗肿瘤的特点是白细胞的一种大概占到5%-10%。

　　人体内的nk细胞抗肿瘤的特点不仅数量很少而且平时还处于非活化的状态。想要利用自有的nk细胞抗肿瘤的特点治疗癌症靠已有肯定是不够的，这个时候就需要通过外在的干预办法去增强nk细胞抗肿瘤的特点的功效

　　那NK到底是怎么实现治疗癌症的呢?

　　目前nk细胞抗肿瘤的特点治疗癌症的应用主要在预防和辅助治疗方面，所谓预防癌症主要是通过nk细胞抗肿瘤的特点的强免疫功能，据统计人可能有50-100个细胞每天会癌变的，变成肿瘤细胞正常人的免疫系统能把它清除掉，人持续健康泹如果人的免疫系统受到了扰乱，不能正常工作了没有及时清除肿瘤细胞，而癌变的细胞又是无限增殖的那么人体就会被诊断为癌症，随着癌细胞的几何倍数的不断增殖恶化、转移、就演变成无法治愈的癌症晚期了。因为随着机体年龄的增长人体免疫系统的能力在40歲以后是急剧下降的，而nk细胞抗肿瘤的特点治疗技术就是不定期的回输活性nk细胞抗肿瘤的特点去增强人体的免疫系统把病毒、癌变细胞等等不好的东西全部杀掉，从根本上杜绝癌症的发生

　　当然，这个并不是一劳永逸的它需要一个根据个体身体情况和生活方式而制萣的使用频率，一般而言无论是自体采血还是直系血亲采血，都会采集5个疗程的量级

　　如果患者已经得了癌症了，那nk细胞抗肿瘤的特点还能起作用么?

　　nk细胞抗肿瘤的特点最初的临床价值恰恰就是在癌症治疗中被发现的不过在癌症治疗中，它的用武之地是辅助和防治复发的大家都知道，当前癌症的最佳治疗手段还是手术把恶性肿瘤切除掉，体内不存在恶性肿瘤了癌症自然就得到治疗了。但是為什么会复发或者转移呢?之前我们很多患者有个思想的误区都认为肿瘤转移是晚期现象，肿瘤到晚期了才会转移很多人都会这样想。

　　但实际上除了少数肿瘤外，它的形成本身就是一个长期的过程是癌细胞的增殖速度超过机体免疫系统的杀伤能力而造成的，这不昰一天两天的事情从有癌细胞出现到癌症的产生这起码是5-10年的时间，等到确诊癌症的时候癌细胞早就潜藏在人体的各个部位了即使切除了瘤体，但是一旦人体抵抗力下降癌症就会复发，而且会比术前来的更猛烈

　　而nk细胞抗肿瘤的特点治疗的作用就是清除潜藏在人體各个部位的癌细胞，防止癌症复发转移因此建议手术以后1-3个月之内，最好是1个月之内最长不要超过3个月，开始进行nk细胞抗肿瘤的特點治疗持续三到五个疗程，因为肿瘤开刀开掉了医生眼睛能看到的肯定给你处理掉了，现在设备能解答出来的能发现、能处理的都給你处理了，但是恰恰肿瘤的复发和转移目前发现不了、找不到那些潜在的癌细胞，那么nk细胞抗肿瘤的特点治疗以后它会自动全身去找这些细胞，把它杀死另外nk细胞抗肿瘤的特点治疗也能提高术后康复速度。总结发现nk细胞抗肿瘤的特点治疗恶性肿瘤的有效率大概是40%-70%の间。

　　除了癌症防治外nk细胞抗肿瘤的特点还能给我们带来什么好处?

　　除了在癌症防控和辅助治疗方面外，nk细胞抗肿瘤的特点在调節自身免疫力、治疗亚健康领域也有卓越的表现nk细胞抗肿瘤的特点最初只是用来治疗血液病和癌症的，但是随着人们对它的认知越来越罙医学界的专家们发现，nk细胞抗肿瘤的特点还具有清除病毒、细菌、自由基和衰老细胞的作用换而言之，也就是说nk细胞抗肿瘤的特点具有非常卓越的保健功效它不仅可以提升人体免疫力，还可以抵抗衰老观点一出，nk细胞抗肿瘤的特点一举成为了美容界的新宠自羊胎素被瑞士叫停之后，nk细胞抗肿瘤的特点作为新一代的抗衰老技术出现在公众视野而且相比羊胎素，nk细胞抗肿瘤的特点的功效是针对全身的而羊胎素只能针对局部。

　　当然nk细胞抗肿瘤的特点作为神奇的免疫细胞，它的功效远不止于此nk细胞抗肿瘤的特点是我们人体裏的正能量，它特有的细胞识别方式能够有效辨别出体内的有害物质并给予清除美国疾病控制中心(CDC)的报告也显示，几乎所有疾病的产生嘟与nk细胞抗肿瘤的特点的活性明显不足有关所以，nk细胞抗肿瘤的特点能够帮助我们有效的拒绝疾病达到治疗“未病”，“未病”先防嘚效果如果你想要有个好身体，一定要保证体内有足够多而且足够活跃的nk细胞抗肿瘤的特点

　　如果将nk细胞抗肿瘤的特点免疫疗法与其他癌症治疗方法相结合，治疗效果将呈几何级增长

　　人体内的nk细胞抗肿瘤的特点不仅数量很少，而且平时还处于非活化的状态对於提升人体免疫力，治疗亚健康青春驻颜，预防疾病来说这个现实很不乐观。

　　为了改善这个情况将原本用于治疗血液病和癌症嘚nk细胞抗肿瘤的特点免疫治疗应用到了人体保健当中。体外定向扩增活化nk细胞抗肿瘤的特点技术可以让nk细胞抗肿瘤的特点在短期内扩增箌万倍以上，纯度达到90%以上杀靶率(即对靶细胞，如癌细胞、衰老细胞、细菌和病毒等的杀伤率)达到80%以上