该专利申请要求2015年12月17日提交的美國临时专利申请序列号62/268,846和2016年11月22日提交的美国临时专利申请序列号62/425,396的优先权。这些申请的内容在此引入作为参考
本发明涉及化学化合物，其可以抑制或调节TANK-结合激酶(TBK1)和I-Kappa-B激酶(IKKε,IKBKΕ)的活性涉及含有所述化合物的组合物和制剂，以及使用和制备所述化合物的方法
18(7)：982-993。另外NFkB嘚活化可以被TBK1的激酶活性增强(通过磷酸化NFkB的抑制剂)，其导致典型的或非典型的NFkB转录因子的活化
TBK1和IKKε还同时参与炎症应答和相关障碍。已经证明IKKε包括在类风湿性关节炎(RA)的临床表现中，包括细胞外基质破坏、滑液炎症和先天免疫应答的激活(Sweeney,S.E.,D.Hammaker,et al.(2005)J
68(2)：257-263作为I型IFN响应和TLR3/TLR4或细胞溶质核酸感受器的上游激活的表现的其它炎性障碍很可能也依赖于TBK1/IKKε信号传导轴，以开始和维持它们的病理状态，例如舍格伦综合征、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎、多肌炎、系统性硬化症。Baccala,R.,K.Hoebe,et al.(2007),Nat Med
除了炎症和癌症IKKε还参与肥胖症、II型糖尿病和胰岛素抵抗。缺乏IKKε的小鼠免于高脂肪饮食导致的肥胖症、肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和肝脏的慢性炎症和肥胖。Chiang,S.H.,M.Bazuine,et al.(2009)Cell
138(5)：961-975与之相应，已经在肝脏、脂肪细胞和脂肪组织驻留型巨噬细胞中观察到了高水平的NFkB活化以及IKKε水平在健康小鼠中升高。在高脂肪饮食喂养的小鼠中，用TBK1/IKKε的激酶抑制剂治疗改善了肥胖症-相关的代谢异常(Reilly,S.M.,S.H.Chiang,et al.(2013)Nat Med 19(3)：313-321)
因此，需要TBK1和/或IKKε的激酶活性的抑制剂用于治疗可能具有活化的TBK1和/或IKKε通路的癌症、炎症和代谢障碍。
本發明提供式(I)的化合物：
X4为CR4或N；条件是X2、X3和X4中不超过两个为N；且条件是当X2为N时X4为CR4；
R6为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂環基，其各自任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时R6不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中在具有式(I)的化合粅中n为0或1。在一些实施方案中n为0。在一些实施方案中n为1。
在一些实施方案中在具有式(I)的化合物中环A为C3-C8环烷基。在一些实施方案中環A为环丙基。
另一实施方案提供具有下式(Ia)的化合物：
X4为CR4或N；条件是X2、X3和X4中不超过两个为N；且条件是当X2为N时X4为CR4；
R6为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时R6不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐。
在一些實施方案中在具有式(Ia)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中n为0。在一些实施方案中n为1。
另一实施方案提供具有下式(Ib)的化合物：
X4为CR4或N；條件是X2、X3和X4中不超过两个为N；且条件是当X2为N时X4为CR4；
R6为C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个R7基团；
或其药学上鈳接受的盐
在一些实施方案中，在具有式(Ib)的化合物中n为0或1在一些实施方案中，n为0在一些实施方案中，n为1
另一实施方案提供具有下式(1c)的化合物：
R6为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个R7基团；
或其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，在具有式(Ic)的化合物中n为0或1在一些实施方案中，n为0在一些实施方案中，n为1
另一实施方案提供具有式(Id)的化合物
R6为C6-10芳基、5-10え杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂环基，其各自任选取代有1至5个R7基团；
或其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，在具有式(Id)的化合物中n为0或1茬一些实施方案中，n为0在一些实施方案中，n为1
另一实施方案提供具有下式(Ie)的化合物：
R6为C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-8元杂环基，其各洎任选取代有1至5个R7基团；
各个Ra和各个Rb独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和-NH2；或Ra和Rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基團的3-8元杂环基：C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和NH2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中在具有式(Ie)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中n为0。在一些实施方案中n为1。
在另一实施方案中本发明提供式(If)的化合物
R6为C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-8元杂环基，其各自任选取玳有1至5个R7基团；
各个Ra和各个Rb独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、C1-6杂烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2或不存在其各自任选取代有1至3个独立选自以下的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和-NH2；或Ra和Rb与它们连接的原子一起形成任选取代有1至3个独立选自以下的基团的3-8元杂環基：C1-6烷基、C1-6烷基-OH、C2-6烯基、CN、OH、OC1-C3烷基和NH2；
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中在具有式(If)的化合物中n为0或1。在一些实施方案中n为0。在一些实施方案中n为1。
在另一实施方案中本发明提供式(Ig)的化合物：
X4为CR4或N；条件是X2、X3和X4中不超过两个为N；且条件是当X2为N时，X4为CR4；
R6为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂环基其各自任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时，R6不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上鈳接受的盐
在一些实施方案中，在具有式(Ig)的化合物中n为0或1在一些实施方案中，n为0在一些实施方案中，n为1
在一些实施方案中，在具囿式(Ig)的化合物中环A为C3-C8环烷基在一些实施方案中，环A为环丙基
在一些实施方案中，本发明提供式(Ih)的化合物：
R6为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10え杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂环基其各自任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时，R6不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，在具有式(Ih)的化合物中n为0或1在一些实施方案中，n为0在一些实施方案中，n为1
在一些实施方案中，本发明提供式(II)的化合物：
R6为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-10环烷基、或3-12元杂环基其各自任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时，R6不为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或其药学仩可接受的盐
在一些实施方案中，在具有式(Ii)的化合物中n为0或1在一些实施方案中，n为0在一些实施方案中，n为1
在一些实施方案中，所述本文所述的化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐
除非另外指明，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本领域技术人员通常理解的楿同含义必须注意的是，本文所用的和随附权利要求中的单数形式\"一\"、\"一个/种\"和\"所述\"包括复数形式除非上下文明确另外指示。因此夲领域技术人员已知例如\"所述化合物\"包括复数的该化合物，而且\"所述测定\"包括一个或多个测定及其等同物等等。
结构中穿过线所绘的波浪线表示基团的连接点例如：
虚线表示任选的键。在化学基团前面或末尾的破折号是出于简化目的；化学基团可以表示为含有一个或多個破折号或不含破折号但是仍具有通常含义。当使用时破折号表示连接点，例如-S(O)(Rc)＝NRb表示以下结构其在S上具有连接点：
每当一个基团嘚图形表示终止于一个单键结合的氧原子时，该基团代表-OH基团除非另有说明。类似的除非另有说明，否则氢原子是隐含存在的并在本領域技术人员考虑为完成价态或提供稳定性时是所需的情况下视为存在
每当一个基团的图形表示终止于一个单键结合的氮原子时，该基團代表-NH基团除非另有说明。类似的除非另有说明，否则氢原子是隐含存在的并在本领域技术人员考虑为完成价态或提供稳定性时是所需的情况下视为存在
当存在多个取代基基团时，连接点在末端的取代基上(例如对于“烷基氨基羰基”，连接点在羰基取代基上)
前缀“Cx-y”表示具有x(例如1)至y(例如6)个碳原子的以下基团，在特定基团(例如杂烷基、杂芳基、杂芳烷基等等)中碳原子中的一个或多个可以被一个或哆个杂原子或杂原子基团替代。例如“C1-6烷基”表示所述烷基基团具有1至6个碳原子。同样术语“x-y元”环(其中x和y是数值范围，例如“3-12元杂環基”)是指含有x-y个原子(例如3-12)的环其中最多一半可为杂原子，例如N、O、S、P且其它原子为碳。
前缀Rx或Ry例如R2或R3仅用于识别和/或区分不同定位或存在的基团。
此外可以使用或不使用一些常用的替代化学名。例如二价基团例如二价的“烷基”基团，二价的“芳基”基团等分別也是指“亚烷基”基团或“烷烯基(alkylenyl)”基团或“烷二基(alkylyl)”基团、“亚芳基”基团或“芳烯基(arylenyl)”基团或“芳二基(arylyl)”基团
“烷基”是指任何源自直链或支链的饱和烃的基团。烷基基团包括但不限于：甲基、乙基、丙基(例如丙-1-基、丙-2-基(异丙基))、丁基(例如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基))、戊基、己基、辛基、癸基等除非另外指出，否则烷基基团具有1至10个碳原子例如1至6个碳原子，例如1至4个碳原子
“烯基”是指任何源自直链或支链的烃并具有至少一个碳-碳双键的基团。烯基基团包括但不限于：乙烯基、丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、1,3-丁二烯基等除非另外指出，否则烯基基团具有2至10个碳原子例如2至6个碳原子，例如2至4个碳原子
“炔基”是指任何源自直链或支链嘚烃并具有至少一个碳-碳叁键的基团，包括具有一个叁键和一个双键的那些基团炔基基团的实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)、(E)-戊-3-烯-1-炔基等。除非另外指出否则炔基基团具有2至10个碳原子，例如2至6个碳原子例如2至4个碳原子。
“氨基”是指-NH2氨基基团还可以如本文所述被例如烷基、羰基或其它氨基基团取代。术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基取代基取代的氨基基团(例如二甲基氨基或丙基氨基)
“芳基”是指任何源自一个或多个芳香环的基团，即单环芳香环、双环芳香环或多环芳香环芳基基团包括但不限于：源自苊、蒽、、苯、、环戊二烯基阴离子、萘、荧蒽、芴、茚、二萘嵌苯、非那烯(phenalene)、菲、芘等的那些基团。
“芳烷基”(也称为“芳基烷基”)是指芳基基团囷烷基基团的任意组合芳烷基基团包括但不限于：源自苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙-1-基、2-萘基甲基等的那些基团。芳烷基基团包括6至30个碳原子例如所述烷基基团可以包括1至10个碳原子且所述芳基基团可以包括5至20个碳原子。
“桥接的”是指环的稠合其中环上的不相鄰原子被二价取代基(例如亚烷基或亚杂烷基或单个杂原子)连接在一起。奎宁环基和金刚烷基是桥接环系统的实例
“环烷基”是指环状的烷基和烯基基团。环烷基基团可以具有一个或多个环且包括稠合的和桥连的基团其为完全饱和的或部分不饱和的。实例包括但不限于：環丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、甲基环丙基(环丙基甲基)、乙基环丙基、环己烯基等其它实例包括C5-7环烯基。
“卤代”和“鹵素”是指氟、氯、溴和碘
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基。实例包括但不限于：-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等以忣其中所有氢原子被氟原子替代的烷基基团，例如全氟烷基
“羟基烷基”或“烷基–OH”是指烷基，其中一个或多个氢原子各自被羟基替玳实施例包括，但不限于–CH2OH、–CH2CH2OH、–C(CH3)2OH，等
“卤代3-6元杂环基”是指在碳原子上被至少一个卤素原子取代的杂环基基团，并且可以包括哆个卤素原子取代例如3,3-二氟氮杂环丁烷基。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子(以及相关的氢原子)各自独立地被相同的或不同的杂原孓或杂原子基团替代的烷基杂原子包括但不限于：N、P、O、S等。杂原子基团包括但不限于：-NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-等其中R为H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或环杂烷基。杂烷基基团包括但不限于：-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3、-CH2NRCH3、-CH2OH等其中R为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂烷基或杂芳基，它们各自可任选地被取代杂烷基基团包括1至10个碳和最多3个杂原子，例如1至6个碳和1至2个杂原子
“杂芳基”是指单环或多环芳基基团，其中一個或多个芳香碳原子(以及相关的氢原子)独立地被相同的或不同的杂原子或杂原子基团替代如上所定义。杂芳基中包括多环系统并且可鉯连接在具有杂原子的环或芳基环。杂芳基基团包括但不限于：源自吖啶、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、咔啉、噌啉、呋喃、咪唑、咪唑并吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、二氮杂萘、噁二唑、噁唑、间二氮杂苯、菲啶、二氮菲、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等的基团杂芳基基团可以为5-14元、5-10元或5-6元。
“雜环”、“杂环的”和“杂环基”是指饱和的或部分不饱和的非芳香环或部分非芳香多环系统其具有至少一个杂原子或杂原子基团，如仩所定义杂环包括但不限于：源自氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、咪唑烷、吗啉、硫吗啉，四氢-2H-噻喃1-亚氨基四氢-2H-噻喃1-氧化物，氧杂环丙烷(環氧化物)、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、奎宁环、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶等的基团杂环基基团还包括含有一个或多个双键的部分不饱和的环系统，包括具有一个芳香环和一个非芳香环的稠合的环系統但不是完全芳香的环系统。实例包括二氢喹啉(例如3,4-二氢喹啉)、二氢异喹啉(例如1,2-二氢异喹啉)、二氢咪唑、四氢咪唑等、二氢吲哚、异二氫吲哚、异吲哚酮(例如异二氢吲哚-1-酮)、靛红、二氢酞嗪、喹啉酮、螺[环丙烷-1,1'-异二氢吲哚]-3'-酮等杂环基团可为3-12元、或3-10元、或3-7元、或5-6元。
“羟基”和“氢氧基”可互换使用是指-OH。“氧代”是指＝O或当N-氧化物或S-氧化物存在时的氧化物。当化合物存在互变异构形式时羟基和氧玳基团是可互换的。
应理解可以使用化学基团的组合并且为本领域技术人员所知晓。例如基团“羟基烷基”将表示连接在烷基基团上嘚羟基基团。可以容易地想象大量所述组合本文所用的取代基组合的其它实例包括：C1-6烷基氨基羰基(例如CH3CH2NHC(O)-)、C1-6烷氧基羰基(例如CH3O-C(O)-)、5-7元杂环基-C1-6烷基(例如哌嗪基-CH2-)、C1-6烷基磺酰基-5-7元杂环基(例如CH3S(O)2-吗啉基-)、5-7元杂环基C1-6烷氧基(例如吡咯烷基-O-)、5-7元杂环基氧基、(4-7元杂环基)-4-7元杂环基(例如氧杂环丁烷基-吡咯烷基-)、C3-6环烷基氨基羰基(例如环丙基-NH-C(O)-)、5-7元杂环基-C2-6炔基(例如N-哌嗪基-CH2C≡CCH2-)和C6-10芳基氨基羰基(例如苯基-NH-C(O)-)。
“螺”是指在相同碳原子上通过两个键连接嘚环取代基螺基团的实例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧杂环戊烷和4-苄基-4-甲基哌啶，其中所述环戊烷和哌啶分别是所述螺取代基
术语\"藥学上可接受的\"物质是指该物质通常被认为是安全和适合使用的且没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称
本文所述的化合物包括异构体、立体异构体等。如本文所用的术语\"异构体\"是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。又如夲文所用的术语\"光学异构体\"或\"立体异构体\"是指本发明给定化合物可能存在的多种立体异构构型中的任一种，并且包括几何异构体应理解，取代基可以连接在碳原子手性中心因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体、偏向一边的(scalemic)混合物、或外消旋体当化匼物以其手性形式表示时，应理解该实施方案包括但不限于特定的非对映异构体或对映异构体富集形式当手性未被指定但存在时，应理解该实施方案针对特定的非对映异构体或对映异构体富集形式；或这种化合物的外消旋或偏向一边的混合物
术语“稠合的”是指与邻近環连接的环。
短语邻位(ortho)是指取代基在环上的位置邻近环的连接点且以如下箭头所示，其中z代表碳原子或氮：
类似的“对位(para)”是指取代基连接在相对于环连接点的4-位上，且“间位(meta)”是指取代基连接在相对于环连接点的3-位上
\"对映异构体\"是一对立体异构体，其相互为不可重疊的镜像一对对映异构体的1:1混合物为\"外消旋\"混合物。以非1:1比例存在的对映异构体混合物为“偏向一边的”混合物
\"非对映异构异构体\"是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但它们相互不为镜像关系
R-S系统指定绝对立体化学。当化合物为纯的对映异构体时各手性碳的竝体化学可以指定为R或S。绝对构型为未知的拆分的化合物可以指定为(+)或(-)取决于它们在钠D线波长旋转偏振光平面的方向(右旋的或左旋的)。夲文所述的具体化合物含有一个或多个不对称中心因此可以产生对映异构体、非对映异构体、和其它立体异构的形式，其绝对立体化学鈳定义为(R)-或(S)-本发明旨在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、偏向一边的混合物、光学纯的形式和中间体混合物光学活性嘚(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分如果化合物含有一个双键，取代基可以为E或Z构型如果化合物含囿二取代的环烷基，该环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型所有互变异构形式也包括在内。
“药学上可接受的盐”是指化合物的盐其为药学上可接受的并且具有母体化合物所需的药理学活性(或者可以转化成具有该活性的形式)。所述盐包括与无机酸形成的酸加成盐所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕榈酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等以及存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替换时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位的盐所述有机碱例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等。该定义还包括铵盐和取代的或季铵化的铵盐药学上可接受的盐的代表性非限制性列表可以参见S.M.Berge
“受试者”是指人、家养动物(例如，狗和猫)、农场动物(例如牛、马、綿羊、山羊和猪)、实验动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、小型宠物(pocket pets)、兔子、狗和猴子)等
“治疗”疾病包括以下：
(1)预防或降低出現疾病的风险，即在可能暴露于或容易感染疾病但尚未经历或展现疾病症状的受试者中导致疾病的临床症状不出现或将其其风险，
(2)抑制疾病即，阻止或减少出现所述疾病或其临床症状或
(3)缓解疾病，即导致所述疾病或其临床症状消退。
“有效量”是指可以有效引出所需生物学、临床或医学响应的量包括当给药于受试者用于治疗疾病时足以实现所述治疗的化合物的量。所述有效量将取决于化合物、疾疒及其严重程度以及待治疗的受试者的年龄、重量等而改变。有效量可以包括一定范围的量
提到化合物对酶(例如JAK2)具有“选择性”是指楿对于靶标酶(例如TBK1或IKKε)的相对活性。例如对所需酶(例如TBK1和/或IKKε)具有高2-10倍(与所述化合物对其具有选择性的酶相比，所述酶例如JAK2如通过IC50值測量的)抑制活性的化合物对所述参照酶是有选择性的。
本发明化合物包括其溶剂合物、水合物、互变异构体、立体异构体和盐形式
本发奣还提供了化合物，其中1至n个与碳原子连接的氢原子可以被氘原子替换或被氚原子氚化其中n为分子中氢原子的数量。如本领域所知氘原子为氢原子的非放射性同位素且氚为放射性同位素。该化合物特别是氘化化合物，可以增加对代谢的抗性并因此当给药于哺乳动物時可以有用于增加化合物的半衰期。参见例如Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of
术语“化疗剂”或“化学治疗剂”(或在用化疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意在涵盖鼡于治疗癌症的任何非蛋白质(即，非肽)的化学化合物
在一些实施方案中，R5选自H、羟基、C1-6烷基、–NRaRb、卤素、-C(O)Ra、–C(O)NRaRb、3-12元杂环基和–O-R6其中各個C1-6烷基和3-12元杂环基任选取代有1至5个R7基团；条件是当X1为CR1时，R5不为H、羟基、C1-6烷基、卤素、或C3-10环烷基
在一个实施方案中，R5为–NRaRb在另一实施方案中，R5中的–NRaRb的Ra和Rb与它们连接的原子连接在一起形成3-12元杂环基其任选取代有1至3个选自以下的基团：卤素、羟基、氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6卤代烷氧基、CN、氨基和C1-6烷基氨基。
在一些实施方案中R5为–O-R6，其中R6选自未取代或取代的以下基团：四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷基、氧代-丙基腈-吡咯啉基和哌啶基在另一实施方案中，R6为未取代或取代的四氢吡喃基在另一实施方案中，R6为未取代或取代的哌啶基
在另一实施方案中，R5为N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基所述N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基取代有C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、羟基3-6元杂环基、卤代3-6元杂环基、C1-6烷氧基羰基、氰基C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
在一些实施方案中R5为–O-R6，其中R6选自未取代或取代的以下基团：四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷基、氧代-丙基腈-吡咯啉基和哌啶基在另一实施方案中，R6为未取代的四氢吡喃基在另一实施方案中，R6为R6为取代的哌啶基
在另一实施方案中，R5为N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基所述N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基取代有卤素、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、羟基3-6元杂环基、卤代3-6元杂环基、C1-6烷氧基羰基、氰基C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基。
在另一实施方案中R5为–O-R6。在另一实施方案中R6选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基甲基、1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷基、氧代-丙基腈-吡咯啉基和哌啶基。在另一实施方案中R6为未取代的四氢吡喃基。在另一实施方案中R5為N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基，所述N-吡咯烷基氧基或N-哌啶基氧基取代有C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、羟基3-6元杂环基、卤代3-6元杂环基、C1-6烷氧基羰基、氰基C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基在另一实施方案中，R6取代有一个选自以下的R7基团：C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基C1-6烷基羰基或C3-6环烷基-C1-6烷氧基
在另一实施方案中，所述R6基团取代有一个或两个氟基团更具体地，在一个实施方案中所述氟基团在相对R6基团的连接点的邻位取代。
在另一实施方案中所述R6基团取代有两个氟基团。更具体地在一个实施方案中，所述氟基团在相对R6基团的连接点的邻位取代在一些实施方案中，所述R6基团在相对R6基团的连接点的邻位取代有两个氟基团且被取代有1至3个羟基的-C(O)C1-6烷基取代。
在另一實施方案中R6选自：
在另一实施方案中，R5为：
Xa为键或C(Rx)(Ry)其中Rx和Ry独立地选自H、卤素或甲基；
Xb和Xc独立地选自H、卤素或甲基；
在另一实施方案中，Xd为-C(O)C1-6烷基其取代有羟基。在另一实施方案中Xa为CH2。在另一实施方案中Xb为氟。在另一实施方案中Xc为氟。
在另一实施方案中R5为：
Xa为键戓C(Rx)(Ry)，其中Rx和Ry独立地选自H、卤素或甲基；
Xb和Xc独立地选自H、卤素或甲基；
在另一实施方案中Xd为C1-6烷基，其取代有羟基在另一实施方案中，Xa为CH2在另一实施方案中，Xb为氟在另一实施方案中，Xc为H
在另一实施方案中，R5为：
Xa为键或C(Rx)(Ry)其中Rx和Ry独立地选自H、卤素或甲基；
Xb和Xc独立地选自H、卤素或甲基；
在另一实施方案中，Xd为-C(O)C1-6烷基其取代有羟基。在另一实施方案中Xa为CH2。在另一实施方案中Xb为氟。在另一实施方案中Xc为氟。
在另一实施方案中R5为：
Xa为键或C(Rx)(Ry)，其中Rx和Ry独立地选自H、卤素或甲基；
Xb和Xc独立地选自H、卤素或甲基；
在一些实施方案中n＝0使得R不存在。在各种实施方案中在式(I)–(If)的化合物中的环A-(R)n基团选自:
在一些实施方案中，在式(I)–(Ii)的化合物中的环A-(R)n基团选自:
在另一实施方案中在式(I)–(Ii)的囮合物中的环A-(R)n基团为
在另一实施方案中，R5选自：
在另一实施方案中R5选自：
在另一实施方案中，R5选自：
在一个实施方案中本发明的化合粅选自:
在一个实施方案中，本发明的化合物选自:
在一些实施方案中本发明的化合物选自:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中本攵提供(S)-N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文提供(S)-N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中本文提供N-(6-(3-氰基-4-(((S)-1-((S)-2,3-②羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐
或其药学上可接受的盐。
或其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本发明的化合物选自:
或其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文提供N-(6-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中本文提供N-(4-(3-氰基-4-((3,3-二氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文提供N-(6-(3-氰基-4-((1-(2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)环丙烷甲酰胺其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
或其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文提供N-(4-(3-氰基-4-((-1-2,3-二羟基丙酰基)-3,3-二氟哌啶-4-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)-2-(吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酰胺其具有以下结构:
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中所述本文所述的化合物的药學上可接受的盐为盐酸盐。
另一实施方案提供药物组合物其包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体
叧一实施方案提供治疗患有响应于TBK1的抑制的疾病或病症的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上鈳接受的盐在另一实施方案中，所述疾病为癌症另一实施方案提供治疗患有响应于IKKε的抑制的疾病或病症的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
另一实施方案提供治疗患有RAS-依赖性/突变型癌症的受试者的方法包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。在另一实施方案中所述RAS-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤。
在一些实施方案中本文公开了患有癌症的受试者的一线治疗，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物在一些实施方案中，本文公开了患有RAS-依赖性/突变型癌症(例如非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤)的受试者的一线治疗。
在一些实施方案中本文公开了治疗患有癌症的受试者的方法，所述癌症为晚期、转移性、难治性和/或复发的，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述嘚化合物在一些实施方案中，所述癌症为RAS-依赖性/突变型癌症在一些实施方案中，所述RAS-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤其中所述癌症为晚期、转移性、难治性，和/或复发的在一些实施方案中，所述癌症对化疗和/或免疫治疗(例如使用PD-1抑制剂如纳武单抗(nivolumab)，和/或PD-L1抑制剂如阿特珠单抗(atezolizumab)的免疫治疗)为难治的
在一些实施方案中，所述RAS-依赖性/突变型癌症为RAS-突变型癌症在各種实施方案中，所述RAS-突变型癌症为KRAS-突变型癌症在一些实施方案中，所述KRAS-突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌
在一些实施方案中，所述RAS-突变型癌症为NRAS-突变型癌症在各种实施方案中，所述NRAS-突变型癌症选自急性骨髓性白血病(AML)和黑素瘤
在一些实施方案中，所述RAS-突变型癌症为HRAS-突变型癌症在各种实施方案中，所述HRAS-突变型癌症选自膀胱癌、甲状腺和涎腺导管癌(thyroid and salivary duct carcinoma)、上皮-肌上皮癌和肾癌
另一实施方案提供治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物另一实施方案提供治疗患有对HER2和/或EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物
在一些实施方案中，所述受试者可为人其(i)對至少一种化疗治疗是难治的，或(ii)处于化疗治疗后的复发中或(i)和(ii)二者。在一些实施方案中所述受试者对至少一种、至少两种、至少三種或至少四种化疗治疗是难治的(包括标准或实验化疗)。在一些实施方案中所述受试者之前用免疫检查点抑制剂(例如，PD1抑制剂和/或PD-L1抑制剂等)治疗在一些实施方案中，所述检查点抑制剂为单克隆抗体在一些实施方案中，所述单克隆抗体皮下或静脉内给药在一些实施方案Φ，所述检查点抑制剂为小分子
在一些实施方案中，所述检查点抑制剂为PD1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD1和PD-L1抑制剂、TIM-3抑制剂、TIM-3和PD1抑制剂、LAG-3抑制剂、或LAG-3囷PD-1抑制剂
在一些实施方案中，所述检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗、皮地利珠单抗、度伐鲁单抗、阿维单抗、和阿特珠单抗、PDR001、TSR-042、BMS-986016、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物
在一些实施方案中，所述受试者之前用PD1抑制剂和/或PD-L1抑制剂治疗在一些實施方案中，所述PD1抑制剂为纳武单抗、派姆单抗、兰利珠单抗、或皮地利珠单抗、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物在一些實施方案中，所述PD-L1抑制剂为阿特珠单抗、度伐鲁单抗、或阿维单抗、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物在一些实施方案中，所述受试者之前用纳武单抗治疗
另一实施方案提供治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症和肝性脂肪变性。
在一些实施方案中本文公开了在受试者中促进T细胞免疫应答的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物在一些实施方案中，本文公开的化合物可与选自以下的至少一种其咜治疗剂一起给药：T细胞免疫调节剂(例如抑制性RNA)。在一些实施方案中所述T细胞免疫调节剂选自抑制性RNA、HPK1抑制剂、IL2/15/17融合蛋白、OX40激动剂、CD27噭动剂、MKNK1/2抑制剂、CD40激动剂、CD137激动剂、CD28激动剂、和GITR激动剂。在一些实施方案中促进T细胞免疫应答通过T细胞计数的增加、IL-2和/或IFNg的诱导和分泌、和/或细胞表面上的CD25和CD69的上调而鉴定。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐其用于治疗具有响应于TBK1的抑制的疾疒或病症的受试者的方法。在一个实施方案中所述疾病为癌症。另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐其用于治疗具有响应于IKKε的抑制的疾病或病症的受试者的方法。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有RAS-依赖性/突变型癌症的受试者的方法在一个实施方案中，所述RAS-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤
另┅实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的方法另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有对HER2和/或EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的方法
在一些实施方案中，本文公开了用於治疗癌症的方法中的本文所述的化合物其中所述方法为一线方法。在一些实施方案中所述癌症为RAS-依赖性/突变型癌症。在一些实施方案中所述RAS-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤。
在一些实施方案中本文公开了用于治疗患有癌症的受试者的方法中的本文所述的化合物，所述癌症为晚期、转移性、难治性和/或复发的在一些实施方案中，所述癌症为RAS-依赖性/突变型癌症在一些实施方案中，所述RAS-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤其中所述癌症为晚期、转移性、难治性，和/或复发的在一些实施方案中，所述癌症对化疗和/或免疫治疗(例如使用PD-1抑制剂如纳武单抗和/或PD-L1抑制剂如阿特珠单抗的免疫治疗)是難治的。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐其用于治疗患有选自以下疾病的受试者的方法：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症和肝性脂肪变性。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐其用于在受试者中促进T细胞免疫应答的方法，包括向受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物
叧一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有癌症的受试者的方法
另一实施方案提供如本文所述的化匼物或其药学上可接受的盐，其用于在受试者中抑制TBK1的方法另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在受試者中抑制IKKε的方法。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗具有响应于TBK1的抑制的疾病或病症的受试者的药物中的用途。在一个实施方案中所述疾病为癌症。另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用於治疗具有响应于IKKε的抑制的疾病或病症的受试者的药物中的用途。
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制備用于治疗患有RAS-依赖性/突变型癌症的受试者的药物中的用途在一个实施方案中，所述RAS-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗患有乳腺癌或卵巢癌的受试者的药粅中的用途另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗患有对HER2和EGFR靶向治疗有抗性的癌症的受试者的藥物中的用途
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于促进受试者T细胞免疫应答的药物中的用途
在┅些实施方案中，本文公开了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物为一线方法在一些实施方案中，所述癌症为RAS-依赖性/突变型癌症在一些实施方案中，所述RAS-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤
在一些实施方案中，本文公开了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症为晚期、转移性、难治性和/或复发的。在一些实施方案中所述癌症为RAS-依赖性/突变型癌症。在一些实施方案中所述RAS-依赖性/突变型癌症选自非小细胞肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、AML和黑素瘤，其中所述癌症为晚期、转移性、难治性和/或复发的。在一些实施方案中所述癌症对化疗和/或免疫治疗(例如，使用PD-1抑制剂如纳武单抗和/或PD-L1抑制剂如阿特珠单抗的免疫治疗)是难治的
另一实施方案提供如本文所述嘚化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗患有选自以下的疾病的受试者的药物中的用途：类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、系统性红斑狼疮(SLE)、多肌炎、全身性硬化、2型糖尿病、肥胖症和肝性脂肪变性
另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学仩可接受的盐，在制备用于在受试者中抑制TBK1的药物中的用途另一实施方案提供如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于茬受试者中抑制IKKε的药物中的用途。
式(I)化合物(包括式(Ia)-(If)化合物)的药物组合物可以单剂量或多剂量通过具有相似用途的药物的可接受给药方式來给药例如如本文引入作为参考的那些专利和专利申请中所述，包括直肠、含服、鼻内和经皮途径通过动脉内注射、静脉注射、腹膜內、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部，作为吸入剂或经过浸渍的或包覆的装置例如支架，或动脉插入式圆柱状聚合物
式(I)-(Ii)的化合物的藥物组合物可以单剂量或多剂量通过具有相似用途的药物的可接受给药方式来给药，例如如本文引入作为参考的那些专利和专利申请中所述包括直肠、含服、鼻内和经皮途径，通过动脉内注射、静脉注射、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部作为吸入剂或经过浸漬的或包覆的装置，例如支架或动脉插入式圆柱状聚合物。
一方面本文所述的化合物可以口服给药。口服给药可以经过例如胶囊或肠衤片剂在制备包含至少一种式(I)–(If)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，其通常用赋形剂稀释和/或包封在胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体材料(如上所述)的形式其充当活性成份的媒介物、载体或介质。因此组合物可以为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(含有例如高达10％重量的活性化合物)、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
在一些实施方案Φ包含至少一种式(I)–(Ii)的化合物或药学上可接受的盐的药物组合物可以口服给药。口服给药可以经过例如胶囊或肠衣片剂在制备包含至尐一种式(I)–(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物中，其通常用赋形剂稀释和/或包封在胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体中当赋形剂用作稀释剂时，其可以为固体、半固体或液体材料(如上所述)的形式其充当活性成份的媒介物、载体或介质。因此组合物可鉯为片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂(含有例洳高达10％重量的活性化合物)、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。
合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素制剂还可以包含：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂例如羟苯甲酯和羟苯丙酯；甜味剂；和调味剂。
可以配制包含至少一种式(I)–(If)化合物或其药学上可接受的盐的组合物使得通过应用本领域已知操作給药于受试者后提供活性成份的快速、持续或延迟释放。口服给药的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂覆的储库或药物-聚匼物基质制剂的溶出系统控释系统的实例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出。用于本发明方法的其它制剂应用经皮递送装置(“贴剂”)该经皮贴剂可以用于提供控制量的本发明化合物的连续或间断输送。用于递送药物的经皮贴剂的结构和用途是本领域熟知的参见例如，美国專利号5,023,252、4,992,445和5,001,139可以构造该贴剂用于连续、脉冲或按需递送药物。
在一些实施方案中可以配制包含至少一种式(I)–(Ii)的化合物或药学上可接受嘚盐的组合物，使得通过应用本领域已知操作给药于受试者后提供活性成份的快速、持续或延迟释放口服给药的控释药物递送系统包括滲透泵系统和含有聚合物涂覆的储库或药物-聚合物基质制剂的溶出系统。控释系统的实例在美国专利号3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345中给出用于本发明方法嘚其它制剂应用经皮递送装置(“贴剂”)。该经皮贴剂可以用于提供控制量的本发明化合物的连续或间断输送用于递送药物的经皮贴剂的結构和用途是本领域熟知的。参见例如美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139。可以构造该贴剂用于连续、脉冲或按需递送药物
在一些实施方案中，组合物鈳以配制为单位剂型术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，其适合作为单位剂量用于人受试者和其它哺乳动物各单位含有预定量嘚经计算用于产生所需治疗效果的活性物质以及合适的药用赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)
化合物通常以药学有效量给药。在一些实施方案中对于口服给药，各剂量单位含有大约1mg至大约1000mg的本文所述的化合物例如大约50mg至大约500mg，例如约10mg、大约50mg、大约75mg、大约100mg、大约150mg、大约200mg、夶约250mg或大约300mg在其它实施方案中，对于肠胃外给药各剂量单位含有0.1至700mg的本文所述的化合物。然而应当理解，实际给药的化合物量通常甴医生依据相关情况决定包括待治疗的病症、所选的给药途径、实际给药的化合物及其相对活性、个体受试者的年龄、重量和响应，以忣受试者症状的严重程度
在具体实施方案中，剂量水平可以为0.1mg至100mg/千克体重/天例如大约1mg至大约50mg/千克，例如大约5mg至大约30mg/千克在一些情况丅，该剂量水平可以用于治疗上述病症在其它实施方案中，剂量水平可以为大约10mg至大约2000mg/受试者/天可以与媒介物组合产生单一剂型的活性成份的量将取决于治疗的主体和具体给药途径而变化。剂量单位形式可以含有1mg至500mg的活性成份
给药频率还可以取决于所用化合物和治疗嘚具体疾病或病症而变化。在一些实施方案中例如，对于治疗自身免疫性和/或炎性疾病使用每天4次或每天少于4次的给药方案。在一些實施方案中使用每天1次或2次或3次的给药方案。然而应当理解，具体受试者的具体剂量水平将取决于多种因素包括所用的具体化合物嘚活性、年龄、体重、基本健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和接受治疗的受试者中具体疾病的严重程喥。
对于制备固体组合物(例如片剂)可以将主要活性成份与药用赋形剂混合形成固体预制剂组合物，其含有式(I)–(If)的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物当提及这些预制剂组合物为均匀时，活性成份可以平均地分散在组合物中使得组合物可以容易地细分为同等有效嘚单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊
在一些实施方案中，对于制备固体组合物(例如片剂)可以将主要活性成份与药用赋形剂混合形成固體预制剂组合物，其含有式(I)–(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物当提及这些预制剂组合物为均匀时，活性成份可以平均地分散在组合物中使得组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊
本文所述的化合物的片剂或丸剂可以被包衣戓另外复合以提供具有长效优势或防护胃的酸性条件的剂型。例如片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量成分，后者为在前者上的包葑形式两种成分可以由肠衣层分开，以抵抗在胃中的崩解和允许内部成分完整地进入十二指肠或使之延迟释放许多材料可以用作该肠衤层或包衣，所述材料包括许多聚合物酸和聚合物酸与所述材料例如虫胶、鲸腊醇和乙酸纤维素的混合物。
提供了包括式(I)–(If)的化合物或其药学上可接受的盐和合适的包装的试剂盒在一个实施方案中，试剂盒还包括使用说明一方面，试剂盒包括式(I)–(If)的化合物或其药学上鈳接受的盐以及指示化合物用于治疗本文所述的疾病或病症的使用说明。
提供了包括式(I)–(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐和合适的包装嘚试剂盒在一些实施方案中，试剂盒还包括使用说明在一些实施方案中，试剂盒包括式(I)–(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐以及指导囮合物用于治疗本文所述的疾病或病症的使用说明。
提供了在合适的容器中包括式(I)–(If)化合物或其药学上可接受的盐的制品所述容器可为瓶、罐、安瓿、预载注射器和静脉注射袋。
在一些实施方案中提供了在合适的容器中包括式(I)–(Ii)化合物或其药学上可接受的盐的制品。所述容器可为瓶、罐、安瓿、预载注射器和静脉注射袋
本文所述的化合物可以与一种或多种治疗剂一起使用或组合，所述治疗剂例如化疗劑、抗癌剂、抗血管生成剂、抗纤维化剂、免疫治疗剂、治疗性抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗性蛋白质(诸如Fab衍生物)、抗体-药物缀匼物(ADC)、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、溶瘤细胞病毒(oncolytic virus)、基因修饰剂或编辑剂如CRISPR(包括CRISPR
Cas9)、锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、CAR(嵌合抗原受体)T细胞免疫治疗剂或其任何组合这些治疗剂可以是化合物、抗体、多肽或多核苷酸的形式。在一些实施方案中本申请提供了包含本文所述的化匼物和另外的治疗剂的产品，作为组合制剂用于在治疗例如治疗癌症的方法中同时、分开或顺序使用
在一些实施方案中，本文所述的化匼物可以与一种或多种另外的治疗剂一起使用或组合所述一种或多种治疗剂包括，但不限于基因、配体、受体、蛋白质、因子的抑制劑、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化剂或阻抑剂，所述基因、配体、受体、蛋白质、因子例如:
Abelson鼠白血病病毒癌基洇同源物1基因(ABL如ABL1)，乙酰基-CoA羧化酶(如ACC1/2)、活化CDC激酶(ACK如ACK1)、腺苷脱氨基酶、腺苷受体(如A2B、A2a、A3)、腺苷酸环化酶、ADP核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(ACTH)、气单胞菌溶素、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺素受体、α2肾上腺素受体、Α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)、氨基肽酶N、AMP活化蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(ALK，如ALK1)、雄激素受体、血管生成素(如配体-1、配体-2)、血管紧张素原(AGT)基因、鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(AKT)蛋白激酶(如AKT1、AKT2、AKT3)、載脂蛋白A-I(APOA1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(如1、2)、凋亡信号-调节激酶(ASK如ASK1)、精氨酸酶(I)、精氨酸脱亚氨酶、芳香酶、Asteroid同源物1(ASTE1)基因、共济失调毛細管扩张症和Rad
3A4、细胞色素P450还原酶、细胞因子信号传导-1、细胞因子信号传导-3、细胞质异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨基酶、胞嘧啶DNA甲基转移酶、细胞毒性T-淋巴细胞蛋白-4、DDR2基因、δ-样蛋白配体(如3、4)、脱氧核糖核酸酶、Dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(DHFR)、二氢嘧啶脱氢酶、二肽基肽酶IV、盘状结構域受体(DDR，如DDR1)、DNA结合蛋白(如HU-β)、DNA依赖性蛋白激酶、DNA旋转酶、DNA甲基转移酶、DNA聚合酶(如α)、DNA引发酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互变异构酶、棘皮动粅微管样蛋白蛋白4、EGFR酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、延长因子1α2、延长因子2、内皮糖蛋白(Endoglin)、核酸内切酶、内质网素(Endoplasmin)、内皮唾酸蛋白、内皮怹丁、内皮素(如ET-A、ET-B)、zeste基因增强子同源物2(EZH2)、肝配蛋白(EPH)酪氨酸激酶(如Epha3、Ephb4)、肝配蛋白B2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受體(EGFR)基因、Epigen、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、Erb-b2(v-erb-b2禽类成红细胞白血病病毒癌基因同源物2)酪氨酸激酶受体、Erb-b3酪氨酸激酶受体、Erb-b4酪氨酸激酶受体、E选择素、雌②醇17β脱氢酶、雌激素受体(如α、β)、雌激素相关受体、真核翻译起始因子5A(EIF5A)基因、输出蛋白1、细胞外信号相关激酶(如1、2)、细胞外信号-调节的激酶(ERK)、凝血因子(如Xa、VIIa)、法尼醇x受体(FXR)、Fas配体、脂肪酸合酶、铁蛋白、FGF-2配体、FGF-5配体、成纤维细胞生长因子(FGF如FGF1、FGF2、FGF4)、纤连蛋白、Fms-相关的酪氨酸激酶3(Flt3)、粘着斑激酶(FAK，如FAK2)、叶酸水解酶前列腺-特异性膜抗原1(FOLH1)、叶酸受体(如α)、叶酸、叶酸运输蛋白1、FYN酪氨酸激酶、成对的碱性氨基酸裂解酶(FURIN)、β-葡糖醛酸酶、半乳糖基转移酶、半乳凝素-3、糖皮质激素、糖皮质激素-诱导的TNFR-相关的蛋白GITR受体、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽S-转迻酶P、糖原合酶激酶(GSK如3-β)、磷脂酰肌醇聚糖3(GPC3)、促性腺素-释放激素(GNRH)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体、粒细胞-集落刺激因子(GCSF)配体、生长洇子受体-结合的蛋白2(GRB2)、Grp78(78kDa葡萄糖-调节的蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groEL2基因、热休克蛋白(如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳定肠毒素受体、刺蝟蛋白(Hedgehog
protein)、类肝素酶、肝细胞生长因子、HERV-H LTR相关蛋白2、己糖激酶、组胺H2受体、组蛋白甲基转移酶(DOT1L)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC，如1、2、3、6、10、11)、组蛋白H1、组蛋白H3、HLA I类抗原(A-2α)、HLA
4猫肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、羊毛甾醇-14脱甲基酶、LDL受体相关的蛋白-1、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶胞素(Listeriolysin)、L-选择蛋白、促黄体激素受体、裂合酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、淋巴细胞趋化因子、Lyn(Lck/Yes新的)酪氨酸激酶、赖氨酸脱甲基酶(如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸(Lysophosphatidate)-1受体、溶酶体-相关的膜蛋白家族(LAMP)基因、赖氨酰氧化酶同系物2、赖氨酰氧化酶蛋白(LOX)、赖氨酰氧化酶-样蛋白(LOXL如LOXL2)、造血祖细胞激酶1(HPK1)、肝细胞生长因子受体(MET)基因、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)配體、巨噬细胞迁移抑制性因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、穹窿体主蛋白(Major
17、黑素细胞剌激激素配体、黑色素瘤抗原家族A3(MAGEA3)基因、黑色素瘤相关抗原(例如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、MET酪氨酸激酶、促代谢型谷氨酸受体1、金属还原酶STEAP1(前列腺1的六跨膜上皮抗原)、转移抑素、蛋氨酸氨基肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3酮脂酰CoA硫解酶、丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)、丝裂原活化蛋白激酶(MEK、例如MEK1、MEK2)、mTOR(雷帕霉素(rapamycin)的机制靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)、mTOR复匼物(例如1、2)、黏蛋白(例如1、5A、16)、mut
T同源物(MTH、例如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、骨髓细胞白血病1(MCL1)基因、肉豆蔻酰化富丙氨酸蛋白激酶C底物(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基转迻酶、利钠肽受体C、中性细胞粘附分子1、神经激肽1(NK1)受体、神经激肽受体、神经纤毛蛋白2、NFκB活化蛋白、NIMA相关激酶9(NEK9)、一氧化氮合酶、NK细胞受體、NK3受体、NKG2A
B活化NK受体、去甲肾上腺素运输蛋白、Notch(例如Notch-2受体、Notch-3受体)、核红血球2相关因子2、核因子(NF)κB、核仁素、核磷蛋白、核磷蛋白-间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2-酮戊二酸脱氢酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶、阿片样物质受体(如δ)、鸟氨酸脱羧酶、乳清酸磷酸核糖基转移酶、孤核激素受体(orphan nuclear
receptor)NR4A1、骨钙蛋白、破骨细胞分化因子、骨桥蛋白、OX-40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4TNFRSF4、或CD134)受体、P3蛋白、p38激酶、p38MAP激酶、p53肿瘤抑制蛋白、甲状旁腺激素配体、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR，如α、δ、γ)、P-糖蛋白(如1)、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇-3激酶(PI3K如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盘生长因子、血小板-衍生的生长因子(PDGF如α、β)、血小板-衍生的生长因子(PDGF，如α、β)、多向耐药性运輸蛋白、丛状蛋白Bl、PLK1基因、polo样激酶(PLK)、Polo样激酶1、聚ADP核糖聚合酶(PARP、例如PARP1、2及3)、黑色素瘤中优先表达的抗原(PRAME)基因、异戊二烯基结合蛋白(PrPB)、可能的轉录因子PML、孕酮受体、程序化细胞死亡1(PD-1)、程序化细胞死亡配体1抑制剂(PD-L1)、鞘脂激活蛋白原(Prosaposin)(PSAP)基因、类前列腺素受体(EP4)、前列腺特异性抗原、前列腺酸磷酸酶、蛋白酶体、蛋白E7、蛋白法呢基转移酶、蛋白激酶(PK如A、B、C)、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶β、原癌基因丝氨酸/苏氨酸-疍白激酶(PIM，如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-选择蛋白、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受体P2X配体门控的离子通道7(P2X7)、丙酮酸脱氢酶(PDH)、丙酮酸脱氢酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-还原酶、Raf蛋白激酶(如1、B)、RAF1基因、Ras基因、Ras
GTPase、RET基因、Ret酪氨酸激酶受体、成视网膜细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(如γ)、视黄酸X受体、Rheb(脑中富集嘚Ras同系物)GTPase、Rho(Ras同系物)相关的蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(如M2亚基)、核醣体蛋白S6激酶、RNA聚合酶(如I、II)、Ron(Recepteur d'Origine
ATPase)、胱天蛋白酶的第二线粒体-衍生的活化剂(SMAC)蛋白、分泌型卷曲相关蛋白-2、臂板蛋白(Semaphorin)-4D、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)、丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(TBK如TBK1)、信号转导和转录(STAT，如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信号传导淋巴细胞性活化分子(SLAM)家族成员7、前列腺的六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL细胞因子配体、smoothened(SMO)受体、碘化钠协同转运蛋白、磷酸钠協同转运蛋白2B、生长抑素受体(如1、2、3、4、5)、音猬蛋白、特异性蛋白1(Sp1)转录因子、鞘磷脂合酶、鞘氨醇激酶(如1、2)、鞘氨醇-1-磷酸受体-1、脾酪氨酸噭酶(SYK)、SRC基因、Src酪氨酸激酶、STAT3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因的刺激物(STING)受体、干扰素基因蛋白的刺激物、基质细胞-衍生的因子1配体、SUMO(小泛素样调节剂)、超氧化物歧化酶、存活素蛋白、突触蛋白3、多配体聚醣-1、突触核蛋白α、T细胞表面糖蛋白CD28、tank-结合激酶(TBK)、TATA框-结合蛋白-相关的洇子RNA聚合酶I亚基B(TAF1B)基因、T-细胞CD3糖蛋白ζ链、T-细胞分化抗原CD6、T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(TIM-3)、T-细胞表面糖蛋白CD8、Tec蛋白酪氨酸激酶、Tek酪氨酸激酶受體、端粒酶、端粒酶逆转录酶(TERT)基因、腱生蛋白、TGFβ2配体、血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合酶、胸苷酸合酶、胸腺素(如α1)、甲状腺激素受体、甲状腺刺激激素受体、组织因子、TNF相关的凋亡诱导配体、TNFR1相关的死亡结构域蛋白、TNF-相关的凋亡-诱导配体(TRAIL)受体、TNFSF11基因、TNFSF9基因、Toll-样受体(TLR如1-13)、拓扑异构酶(如I、II、III)、转录因子、转移酶、转铁蛋白、转化生长因子(TGF如β)激酶、转化生长因子TGF-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、易位相关的蛋白、跨膜糖蛋白NMB、Trop-2钙信号转导物、滋养层糖蛋白(TPBG)基因、滋养层糖蛋白、原肌球蛋白受体激酶(Trk)受体(如TrkA、TrkB、TrkC)、色氨酸5-羥化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(TNF，如α、β)、肿瘤坏死因子13C受体、肿瘤进展基因座2(TPL2)、肿瘤蛋白53(TP53)基因、肿瘤抑制剂候选者2(TUSC2)基因、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(TK)、酪氨酸激酶受体、具有免疫球蛋白样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(TIE)受体、酪氨酸蛋白激酶ABL1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素-缀合酶E2I(UBE2I、UBC9)、脲酶、尿激酶纤溶酶原活化剂、子宫珠蛋白、辣椒素VR1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长洇子受体(VEGFR)、T-细胞活化的V-结构域Ig抑制剂(VISTA)、VEGF-1受体、VEGF-2受体、VEGF-3受体、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、维生素D3受体、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Yes、Wee-1蛋白激酶、维尔姆斯腫瘤抗原1、维尔姆斯肿瘤蛋白、凋亡蛋白的X-连接抑制剂、锌指蛋白转录因子或其任意组合
本文所述的化合物可以与一种或多种另外的治療剂一起使用或组合，所述另外的治疗剂可以例如根据其作用机制分类为以下组：
抗代谢物/抗癌剂如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、CPX-351(脂质体阿糖胞苷、柔红霉素)、和TAS-118；
嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(如普拉曲沙)、和相关抑制剂；
抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物洳长春花生物碱(长春碱、长春新碱)和微管破坏剂如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)、长春碱、诺考达唑、埃坡霉素、长春瑞滨和表鬼臼毒素(依託泊苷、替尼泊苷)；
DNA损伤剂，如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔仳星、异环磷酰胺、美法仑、二氯甲基二乙胺、丝裂霉素C、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴肼、紫杉醇、泰索帝、替尼泊苷、依托泊苷和三亞乙基硫代磷酰胺；
抗生素如放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)；
诸洳L-天冬酰胺酶的酶其全身代谢L-天冬酰胺并且剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞；
激活或重新激活潜伏性人体免疫缺陷病毒(HIV)的試剂，如帕比司他和罗米地辛；
间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂如阿雷替尼；
抗增殖/抗有丝分裂烷化剂，如氮芥环磷酰胺和类似物(美法仑、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、塞替派)、烷基亚硝基脲(卡莫司汀)和类似物、链佐星、和三氮烯(达卡巴嗪)；
抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物如叶酸类似粅(甲氨蝶呤)；
铂配位络合物(顺铂、oxiloplatinim和卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦和氨鲁米特；
激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比鉲鲁胺和尼鲁米特)、和芳香酶抑制剂(来曲唑和阿那曲唑)；
抗凝血剂如肝素、合成的肝素盐，和其它凝血酶抑制剂；
纤维蛋白溶解剂如组织纖溶酶原活化剂、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定和氯吡格雷；
免疫抑制剂如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和麦考酚酯；
生长因子抑制剂，和血管内皮生长因子抑制剂；
成纤维细胞生长因子抑制剂如FPA14；
血管紧张素受体阻断剂，一氧化氮供体；
反义寡核苷酸如AEG35156；
抗内皮糖蛋白抗体，如TRC105；
抗CD20抗体如奥妥珠单抗；
抗叶酸受体α抗体，如IMGN853；
ATM(共济失调性毛细管扩张症)抑制剂，如AZD0156；
抗GITR(糖皮质噭素-诱导的肿瘤坏死因子受体-相关的蛋白)抗体如MEDI1873；
β-连环蛋白抑制剂，如CWP-291；
细胞周期抑制剂如司美替尼(MEK1/2)和沙帕他滨；
抗CTLA-4(细胞毒性T-淋巴細胞蛋白-4)抑制剂，如曲美目单抗；
激酶抑制剂如凡德他尼；
E选择蛋白拮抗剂，如GMI-1271；
分化诱导剂如维甲酸；
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，洳奥西替尼(AZD-9291)；
拓扑异构酶抑制剂如多柔比星、柔红霉素、放线菌素D、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹杉琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、MM-398(脂质体伊立替康)、vosaroxin和GPX-150；
皮质类固醇，如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松、泼胒松龙；
生长因子信号转导激酶抑制剂；
PARP抑制剂如奥拉帕尼、瑞卡帕布、维利帕尼；
蛋白酶体抑制剂，如艾沙佐米、卡非佐米
谷氨酰胺酶抑制剂如CB-839；
DNA旋转酶抑制剂，如匹杉琼和索布佐生；
抗肌肉生长抑制素抑制剂如landogrozumab；
透明质酸酶刺激剂，如PEGPH-20；
γ-分泌酶抑制剂如PF-；
Grb-2(生長因子受体结合蛋白-2)抑制剂，如BP1001；
毒素如霍乱毒素蓖麻毒素，假单胞菌属外毒素百日咳杆菌腺苷酸环化酶毒素，白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；
微管蛋白抑制剂如PM-184；
本文所述的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂一起使用或组合，所述另外的治疗剂可以属于例如以丅组之一中的一类化合物和/或分子：
在一些实施方案中式(I)–(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐，可与MEK抑制剂(例如binimetinib，司美替尼曲美替尼)組合。在一些实施方案中所述MEK抑制剂为曲美替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂合物
在一些实施方案中，式(I)–(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐可与JAK抑制剂(例如，momelotinibfilgotinib)组合。在一些实施方案中所述JAK抑制剂为momelotinib，或其药学上可接受的盐或溶剂合物在一些实施方案中，所述JAK抑制剂为filgotinib或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中式(I)–(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐，可与MEK抑制剂和JAK抑制剂组合在┅些实施方案中，所述MEK抑制剂为曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂合物，且JAK抑制剂为momelotinib或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本文所述的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂一起使用或组合其可以是例如化疗剂。
化疗剂的实例包括：烷化剂如塞替派和环磷酰胺烷基磺酸酯如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)包括六甲蜜胺、三亞胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱、包括合成类似物拓扑替康；苔藓抑素、callystatin；CC-1065、包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物；念珠藻素(cryptophycins)、特别是念珠藻素1和念珠藻素8；多拉司他汀；多卡霉素、包括合成的类似物KW-2189和CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮胞苷；水鬼蕉碱；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷酰胺、艾伏磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、氮芥氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和尿嘧啶氮芥(uracil
在一些實施方案中“化疗剂”的定义包括抗激素剂如抗雌激素类和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)、芳香酶抑制剂、抗雄激素和上述任一种的药学上鈳接受的盐、酸或衍生物，其作用于调节或抑制对肿瘤的激素作用
抗雌激素类和SERM的实例包括，例如他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬
芳香酶抑制剂调节肾上腺中的雌激素产生。实例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、乙酸甲地孕酮依西美坦、福美坦、法倔唑、伏氯唑来曲唑和阿那曲唑
抗雄激素的实例包括apalutamide、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、galeterone、尼鲁米特、仳卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204
孕酮受体拮抗剂的实例包括奥那司酮。
在一些实施方案中本文所述的化合物可与一种或多种抗血管形成剂一起使用或组合。
在一些实施方案中抗血管形成剂包括维甲酸及其衍生物，2-甲氧基雌二醇、瑞戈非尼、necuparanib、舒拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨衍生的抑制剂、紫杉醇(蛋白結合型紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化壳多糖衍生物(从雪花蟹壳中制备)、硫酸化多糖肽多糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节物包括例如脯氨酸类似物如1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺羟基脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫杂脯氨酸(thiaproline)、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈富马酸、4-丙基-5-(4-吡啶)-2(3h)-噁唑酮；氨甲喋呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2-巨球蛋白血清、鸡金属蛋白酶-3的抑制剂(ChIMP-3)、糜蛋白酶抑制素、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、N-2-羧基苯基-4-氯邻氨苯甲酸二钠或\"CCA\"、沙利度胺；血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑；金属蛋白酶抑制剂如BB94，S100A9抑制剂如他喹莫德其他抗血管生成剂包含抗体，优选针对下述血管苼长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与一种或多种抗纤维化剂一起使用或组合
茬一些实施方案中，抗纤维化剂包括化合物如β-氨基丙腈(BAPN)以及以下公开的化合物：US 4965288，其涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症的用途和US 4997854，其涉及抑制LOX以治疗多种病理纤维化状态的化合物其在此引入作为参考。其它示例性抑制剂描述于US 4943593(其涉及化合物如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙基胺)、US
示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基反应的伯胺且更具体为那些在与羰基结合后产生经共振稳定的产物的伯胺，如以下伯胺：乙二胺、肼、苯基肼、以及它们的衍生物氨基脲，和脲衍生物氨基腈，如BAPN戓2-硝基乙基胺，不饱和或饱和卤代胺如2-溴-乙基胺、2-氯乙基胺、2-三氟乙基胺、3-溴丙基胺、对-卤代苄基胺，和硒代高半胱氨酸内酯
其他抗纖维化剂为铜螯合剂，渗透或不渗透细胞示例性化合物包括间接抑制剂，如阻断醛衍生物(源自通过赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟赖氨酰残基的氧化脱氨)的化合物实例包括硫醇胺，特别是D-青霉胺和其类似物如2-氨基-5-疏基-5-甲基己酸，D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫基)丁酸对-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫基)丁酸，4-((对-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫基)丁烷硫化钠(sodium-4-((p-1-dimethyl-2-amino-2-carboxyethyl)dithio)butane
sulphurate)2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙烷硫醇磺酸盐(sulphanate)，4-疏基丁烷亚磺酸钠三水合粅
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与一种或多种免疫治疗剂一起使用或组合
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与细胞蝳性T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体组合在一些实施方案中，所述细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体为易普利单抗
在一些实施方案中，本文所述嘚化合物可与靶向PD-1和/或PD-L1的免疫治疗剂组合在一些实施方案中，本文所述的化合物与至少一种选自以下的PD1抑制剂和/或PD-L1抑制剂组合：纳武单忼、兰利珠单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、PDR001、TSR-001、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和阿维单抗、或上述任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物
茬一些实施方案中，本文所述的化合物可与选自以下的PD1抑制剂组合：纳武单抗、兰利珠单抗、派姆单抗、皮地利珠单抗、PDR001和TSR-001、或上述任一種的药学上可接受的盐或溶剂合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与PD-L1抑制剂抑制剂组合在一些实施方案中，所述PD-L1抑制剂为阿特珠单抗、度伐鲁单抗、或阿维单抗、或其药学上可接受的盐或溶剂合物
示例性治疗性抗体可进一步用放射性同位素颗粒如铟-111、钇-90(90Y-clivatuzumab)或碘-131標记或与其组合。
癌症基因治疗和细胞治疗
在一些实施方案中本文所述的化合物可与一种或多种癌症基因治疗和细胞治疗一起使用或组匼。
在一些实施方案中癌症基因治疗和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞以取代突变或改变的基因；遗传修饰以沉默突变的基因；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，旨在取代大多数患者自身的免疫系统以增强对癌细胞的免疫反应，或激活患者自身的免疫系统(T细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞或发现并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答性的遗传方法。非限制性实例为Algenpantucel-L(2种胰腺细胞系)西普鲁塞-T(Sipuleucel-T)，SGT-53脂质体纳米递送(scL)基因p53；T-细胞治疗如CD19CAR-T
在另一实施方案中，本发明提供向受试者给药另外的治療剂与本发明的化合物的组合的方法因此，式(I)–(If)的化合物可与一种或多种另外的治疗剂组合本申请提供其方法、组合物、试剂盒和制品，其使用或包括抑制一种或多种靶点的一种或多种治疗剂所述靶点直接或间接涉及细胞生长、增殖或凋亡，以用于治疗高增生性疾病洳癌症或骨髓增殖性赘生物所述一种或多种另外的治疗剂为化合物或分子，其为Abl抑制剂、ACK抑制剂、A2B抑制剂、ASK抑制剂、Auroa激酶抑制剂、BTK抑制劑、BRD抑制剂、c-Kit抑制剂、c-Met抑制剂、CAK抑制剂、CaMK抑制剂、CDK抑制剂、CK抑制剂、DDR抑制剂、EGFR抑制剂、FAK抑制剂、Flt-3抑制剂、FYN抑制剂、GSK抑制剂、HCK抑制剂、HDAC抑制劑、IKK抑制剂、IDH抑制剂、IKK抑制剂、JAK抑制剂、KDR抑制剂、LCK抑制剂、LOX抑制剂、LOXL抑制剂、LYN抑制剂、MMP抑制剂、MEK抑制剂、MAPK抑制剂、NEK9抑制剂、NPM-ALK抑制剂、p38激酶抑制剂、PDGF抑制剂、PI3激酶(PI3K)、PK抑制剂、PLK抑制剂、PK抑制剂、PYK抑制剂、SYK抑制剂、TPL2抑制剂、STK抑制剂、STAT抑制剂、SRC抑制剂、TBK抑制剂、TIE抑制剂、TK抑制剂、VEGF抑淛剂、YES抑制剂、化疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂、抗纤维化剂、抗血管形成剂、治疗性抗体或其任意組合。在一些实施方案中所述治疗剂为靶向PI3激酶(PI3K)、脾酪氨酸激酶(SYK)、Janus激酶(JAK)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，或其任意组合的化合物或分子导致一种戓多种靶点的抑制。在某些实施方案中所述治疗剂为选择性抑制PI3K
p110δ亚型(PI3Kδ)的PI3Kδ抑制剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为PI3Kδ抑制剂和JAK1/2抑制剂
在一些实施方案中，本发明提供向受试者给药另外的治疗剂与本发明的化合物的组合的方法因此，式(I)–(Ii)的化合物可与一种或哆种另外的治疗剂组合本申请提供其方法、组合物、试剂盒和制品，其使用或包括抑制一种或多种靶点的一种或多种治疗剂所述靶点矗接或间接涉及细胞生长、增殖或凋亡，以用于治疗高增生性疾病如癌症或骨髓增殖性赘生物所述一种或多种另外的治疗剂为化合物或汾子，其为Abl抑制剂、ACK抑制剂、A2B抑制剂、ASK抑制剂、Auroa激酶抑制剂、BTK抑制剂、BRD抑制剂、c-Kit抑制剂、c-Met抑制剂、CAK抑制剂、CaMK抑制剂、CDK抑制剂、CK抑制剂、DDR抑淛剂、EGFR抑制剂、FAK抑制剂、Flt-3抑制剂、FYN抑制剂、GSK抑制剂、HCK抑制剂、HDAC抑制剂、IKK抑制剂、IDH抑制剂、IKK抑制剂、JAK抑制剂、KDR抑制剂、LCK抑制剂、LOX抑制剂、LOXL抑淛剂、LYN抑制剂、MMP抑制剂、MEK抑制剂、MAPK抑制剂、NEK9抑制剂、NPM-ALK抑制剂、p38激酶抑制剂、PDGF抑制剂、PI3激酶(PI3K)、PK抑制剂、PLK抑制剂、PK抑制剂、PYK抑制剂、SYK抑制剂、TPL2抑制剂、STK抑制剂、STAT抑制剂、SRC抑制剂、TBK抑制剂、TIE抑制剂、TK抑制剂、VEGF抑制剂、YES抑制剂、化疗剂、免疫治疗剂、放射治疗剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗增殖剂、抗纤维化剂、抗血管形成剂、治疗性抗体或其任意组合。在一些实施方案中所述治疗剂为靶向PI3激酶(PI3K)、脾酪氨酸激酶(SYK)、Janus激酶(JAK)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)，或其任意组合的化合物或分子导致一种或多种靶点的抑制。在某些实施方案中所述治疗剂为选择性抑制PI3K
p110δ亚型(PI3Kδ)的PI3Kδ抑制剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂为PI3Kδ抑制剂和JAK1/2抑制剂
在一些实施方案中，本发明提供向受试者给药另外的治疗剂與本发明的化合物的组合的方法因此，式(I)–(Ii)的化合物可与一种或多种另外的治疗剂组合本申请提供其方法、组合物、试剂盒和制品，其使用或包括抑制一种或多种靶点的一种或多种治疗剂所述靶点直接或间接涉及细胞生长、增殖或凋亡，以用于治疗高增生性疾病如癌症或骨髓增殖性赘生物所述一种或多种另外的治疗剂为化合物或分子，其选自可诱导T细胞共刺激因子(ICOS)激动剂(例如JTX-2011)、具有Ig和ITIM结构域的T-细胞免疫受体(TIGIT)拮抗剂、包含脊髓灰质炎病毒受体相关的免疫球蛋白结构域(PVRIG)的拮抗剂(例如COM701)、细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4)-阻断抗体、PD1和/或PD-L1抑制剂、凋亡信号-调节激酶(ASK)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、分化抗原簇47(CD47)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、盘状结构域受体(DDR)抑制剂、组蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制剂、造血祖细胞激酶(HPK1)抑制剂、AKT抑制剂、LIF抑制剂、ERK抑制剂、RAF抑制剂、RAS抑制剂、mTOR抑制剂、YAP抑制剂、TAZ抑制剂、MCL1抑制剂、BCL2抑制剂、BCL-XL抑制剂、PLK抑制剂、ROCK抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂、脂肪酸合酶(FASN)抑制剂、Toll-样受体7(TLR7)激动剂、MKNK1/2抑制剂、IL-2、IL-7和IL-15融合蛋白或其衍生物、T细胞疫苗、OX40激動剂、GITR激动剂、CD40激动剂、CD40L激动剂、CD137激动剂、CD27激动剂、吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂、赖氨酰氧化酶-样蛋白(LOXL)抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、Toll-样受体8(TLR8)激动剂、Toll-样受体9(TLR9)激动剂、酪氨酸-激酶抑制剂(TKIs)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)抑制劑和淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抑制剂
JAK抑制剂结合和抑制一个或多个JAK家族成员，包括JAK1、JAK2和/或JAK3
在一个实施方案中，JAK抑制剂为具有以下结构的化合粅A：
化合物A可以提及为其化合物名称：N-(氰基甲基)-4-[2-(4-吗啉代苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲酰胺依据ChemDraw软件。化合物A还可以提及为CYT0387或momelotinib是JAK2和JAK1的选择性抑制剂(楿对于JAK3)。合成式I化合物和化合物A的方法在之前的美国专利号8,486,941中所述将该文献全部内容引入本文作为参考。
在一些实施方案中momelotinib，或其药學上可接受的盐或溶剂合物以剂量范围约150mg至约300mg给药。在一些实施方案中所述剂量为约150mg。在一些实施方案中所述剂量为约300mg。在一些实施方案中momelotinib每天一次(QD)，每天两次(BID)或每天三次(TID)给予。
在一个实施方案中所述JAK抑制剂为Filgotinib或其盐。Filgotinib由以下结构表示:
制备和使用Filgotinib的方法是本领域技术人员已知的参见例如美国专利公开US，其通过引用并入本文
在一些实施方案中，filgotinib或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以剂量范圍约50mg至约250mg给药在一些实施方案中，filgotinib以约50mg约100mg，约125mg约150mg，约175mg或约200mg的剂量给药。在一些实施方案中filgotinib每天一次(QD)，每天两次(BID)或每天三次(TID)给予。
PI3K抑制剂抑制I型PI3K的一个或多个亚型包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ或其任意组合。
在一
