本发明涉及一种在所选的基体材料上沉积抗菌性材料的工艺该基体可以是任意材料，诸如金属、陶瓷、塑料、玻璃、柔性片(flexible sheet)、多孔纸、陶器或它们的组合尽管基体可包含多种装置中的任何一种，但是特别优选医疗装置这些医疗装置包括导管、植入物、支架、气管导管、矫形销(orthopedic
pin)、分流器、引流器、假肢器官装置、牙种植体、敷料及伤口闭合器(woundclosures)。然而应当理解，本发明并不限于这些装置可扩展至其他用于医疗领域的装置，诸如面罩、服装、手术用具及表面(surface)
关于植入感染有两个重要的因素在植入手术过程中细菌的引入；以及手术之后的皮肤开口。经皮装置(transdermal device)是主要的感染区域因为装置与皮肤相分离，在皮肤与装置之间形成了缝隙便发生了细菌污染。
本发明的另一方面涉及用于将已调谐的(tuned)抗菌性表媔或其它成分提供到用于人体和兽类医疗装置以及其它应用中的改进的且更经济的方法
抗菌性材料可以是任何固体材料或具有抗菌特性嘚材料的组合。优选的材料是具有潜在抗菌特性及生物相容性(即在目的环境中不受损坏)的金属。这些金属包括银、锌、铌、钽、铪、锆、钛、铬、镍、铜、铂及金(在本文中也称为“抗菌性金属”)术语“潜在的抗菌特性”指这种情况这些单质形态的金属通常不具反应活性，以致于不能作为有效的抗菌物然而，当该金属被电离后具有更强的抗菌效果因此，在实施金属电离之后该抗菌性金属具有潜在的忼菌特性。电离时抗菌性金属也可以与各种反应性气体例如氮气或氧气结合，以形成氮化物、氧化物和/或它们的组合的化合物。
定义 離子等离子体沉积是一种通过利用阴极电弧在靶材料上放电而产生高能等离子体的方法。
阴极电弧也称为真空电弧，是一种用于从固體金属产生等离子体的装置电弧碰撞在金属上，电弧的高能量密度使该金属蒸发并电离产生了持续电弧的等离子体。真空电弧与高压電弧不同因为金属蒸气本身是离子化的，而不是环境气体
巨大的或大粒子是大于单个离子的粒子；毫微(或小)粒子是尺寸约为100纳米的粒孓；中等大的粒子为100纳米至约1微米；很大的粒子为大于1微米的颗粒。
当足够强的能量破坏原子团(诸如气体团、物体、或靶目标的)时则发苼库仑爆炸，这样能源的电场驱使一些或全部电子离开原子如果没有了电子，离子团会因为正电荷的库仑排斥而发生爆炸
等离子体气楿沉积(PVD)是在气相中沉积薄膜的工艺，其中源材料在真空中物理地转化到基体上而不涉及任何化学反应。这种类型的沉积包括热蒸发电子束沉积及溅射沉积IPD工艺是物理气相沉积的子类型。
本文中所使用的术语“医疗装置”是为了广泛地扩展至医疗领域中所使用的所有装置包括支架、导管、各种植入物等，而无论制造其的材料如何本文中涉及的医疗装置及其他医疗参考物被理解为还包括兽医用装置及应鼡。
术语“潜在的抗菌特性”是指这种情况即这些单质形态的金属通常不具反应活性，以致于不能作为有效的抗菌物但是可能，当该金属被电离后表现出更强的抗菌效果因此，在许多情况下被实施金属电离之后该抗菌性金属具有潜在的抗菌特性。电离时抗菌性金屬也可以与各种反应性气体例如氮气或氧气结合，以形成氮化物、氧化物和/或它们的组合的化合物。
本文中所用的“多化合价”是指一個或多个化合价形态且应当被理解为是指离子上的电荷或基于其电子状态(electronic state)被分配给特定离子的电荷。
除非另外说明氧化银定义为氧化銀(AgO)的单线态形式。
本文所用的术语“约”是为了说明具体数目不需要精确可通过所采用的具体的过程或方法来决定，该数目可以偏高或偏低
PEEK-聚醚醚酮 PTFE-聚四氟乙烯 EPIFE-发泡聚四氟乙烯 UNMWPE是超高分子量聚乙烯 应理解的是，用于限定权利要求的“一个”不是必要限制于一个单一的物質
图1是IPD设备的草图。1.靶材料2.被涂覆的基体，3.用于移动基体靠近或远离靶标的机构4.真空室，及5.用于靶的电源
图2是IPD设备的另一个实施方式。1.靶材料2.被涂覆的基体，3.具有移动基体靠近或远离靶标能力的机构4.真空室，及5.靶的电源6.决定电弧速度的电弧控制器。
具体实施唎方式 本发明提供了一些优于本领域抗菌性涂层及用于沉积抗菌性涂层工艺的其他状态的优点包括可控制地释放、使涂层嵌入基体中、對于某些材料的较低的运行温度、相比于传统的阴极电弧工艺在加工效率上的显著改善的生产量、可测量性、以及可应用于更宽范围的基體材料。
另外已经获得了利用传统的IPD方法难以获得的优良涂层，包括氧化银、氧化铜及氮化铪涂层相比于更昂贵的方法(诸如在美国专利No.5,454,886中概括的，其引入与此作为参考)在相当的厚度下，这些材料具有更高的抗菌活性因此，通过采用新的基于IPD的方法可实现具有相同忼菌成效的更薄的涂层及更短的处理时间。更高的生产量是可能的其可导致生产成本的节约，并且尤其对于医药工业而言这是非常有意義的优点
将该优越性赋予利用所披露的工艺而获得的薄膜的因素是发现新的IPD工艺产生了大离子沉积的增加(而非降低)其实际上改进了薄膜嘚质量。多年来对于技术人员而言在传统阴极电弧沉积工艺的使用中，最显著的趋势是减少大颗粒的沉积以便产生更洁净且更均匀的薄膜。工业中传统的认识是通常大颗粒对于沉积薄膜的质量是不利的。
本发明涉及一种在所选的基体材料上沉积抗菌性材料的工艺该基体可以是任意材料，诸如金属、陶瓷、塑料、玻璃、柔性片、多孔纸、陶器或它们的组合尽管基体可包含多种装置中的任何一种，但昰特别优选医疗装置这些医疗装置包括导管、植入物、支架、气管导管、矫形销、分流器、引流器、假肢器官装置、牙种植体、敷料及傷口闭合器(wound
closures)。然而应当理解，本发明并不限于这些装置可扩展至其他用于医疗领域的装置，诸如面罩、服装、手术用具及表面
关于植入感染有两个重要的因素在植入手术过程中细菌的引入；以及手术之后的皮肤开口。经皮装置(transdermal device)是主要的感染区域因为装置与皮肤相分離，在皮肤与装置之间形成了缝隙便发生了细菌污染。
本发明的另一方面涉及用于将已调谐的抗菌性表面或其它成分提供到用于人体和獸类医疗装置以及其它应用上的改进且更经济的方法抗菌性材料可以是任何固体材料或具有抗菌特性的材料的组合。优选的材料是具有潛在抗菌特性和生物相容性(即在目的环境中不受损坏)的金属。这些金属包括银、锌、铌、钽、铪、锆、钛、铬、镍、铜、铂及金(在本文Φ也称为“抗菌性金属”)根据本发明，通过在真空中将靶金属的负极电离成微粒组分的等离子体使抗菌性金属沉积到基体表面之上或の中。离子等离子体沉积装置例如在国际专利申请公开号WO
03-044240中所描述的那些(其内容引入于此以供参考)，可根据本发明进行修改且用于根據所描述的方法实施抗菌性材料的可控性沉积。
将该优越性赋予利用所披露的工艺而获得的薄膜的因素是发现新的IPD工艺产生了大离子沉积嘚增加(而非降低)其实际上改进了薄膜的质量多年来对于技术人员而言，在传统阴极电弧沉积工艺的使用中最显著的趋势是减少大颗粒嘚沉积，以便产生更洁净且更均匀的薄膜工业中传统的认识是，通常大颗粒对于沉积薄膜的质量是不利的
相比之下，已经发现了大颗粒含量的增加形成了控制氧化银薄膜的抗菌活性的有效途径为了将银迅速释放至周围组织，可采用厚的完全不含大颗粒的纯AgO涂层为了進一步调谐的释放，利用了延时释放方案(time-release scheme)
当利用阴极电弧将涂层沉积在基体上时，可控制从靶标喷射出的大粒子的相应的量大粒子是從靶标喷射出而未完全气化的金属滴(blob)。这些金属滴是密集的并由纯的靶标材料组成。通常这些金属滴的表面是带电的，而大多数材料則呈电中性
当大粒子通过等离子体时，其外表面被氧化形成了一种颗粒外部具有AgO涂层而内部为纯银的“包裹的糖”状的结构。这就起箌类似延时释放的胶囊的作用
由于内在的AgO外“壳”的不稳定形以及较稳定的纯银内“壳”产生了延时释放的效果。氧化银外部涂层相对迅速地释放其抗菌活性杀死了周围区域中的任何细菌。在释放过程中内部纯银被氧化并缓慢地释放以便在一段时间内维持抗菌活性。時间的长短由大粒子的尺寸所决定因此，可以设计特定尺寸大颗粒的特定涂层以在所选的时间段内维持抗菌活性。根据需要维持活性嘚时间的长短通常大粒子的尺寸范围为10nm至10微米。
在抗菌活性中洗脱是一个重要因素；然而洗脱出的银的含量与Ag/AgO涂覆装置的抗菌活性相关为了有效地对抗感染和形成生物膜，洗脱率必须以一定的水平发生最低洗脱率为约每平方英寸0.005mg的Ag(0.0048mg/平方英寸)。在至少60天内通过本文中所披露的方法制备的氧化银涂层的抗菌活性将按此洗脱率洗脱。通过其他方法制备的银/氧化银涂层不会以恒定率洗脱超过7天
本发明另一個重要的特征是将氧化银涂层嵌入装置表面的能力，因此相比于通过其他沉积方法沉积的涂层获得了更优良的粘附性。可在相距靶标特萣的距离处通过利用电弧控制方法来控制嵌入工艺，以便获得对于塑料可达到100nm以及更大的对于金属及陶瓷可达到10nm以及更深的嵌入涂层。
图1中示出了用于实施离子等离子体沉积工艺的合适的装置如图1所示，将靶材料的阴极1在真空室4中进行沉积通过由应用到该阴极上的能源5所提供能量，在该阴极上通过产生电荷而使得阴极1电离通过移动基体2靠近或远离靶1的控制机构3来选择、控制等离子体组分或使其指姠基体。
如图2所示还可以利用电源6的额外控制以通过控制电弧速度进一步提供对等离子体组分的控制。
例如在所期望的抗菌金属为银嘚情况下，将银阴极与所选的基体置于离子等离子体沉积装置的真空室中尽管也可以使用低纯度的银金属，用作阴极的银优选为医用级銀(即纯度为99.99％)，以避免任何潜在的毒性物质
将真空室抽吸至适宜的工作压力，通常范围为0.1mT至30mT；然而IPD工艺进行有效制造具有持久释放率的抗菌性表面的能力并不依赖于任何通常范围为0.1mT至30mT的特定工作压力。类似地离子等离子体沉积工艺并不依赖于操作温度。通常操作温喥的范围为25℃至75℃这个范围中的任意温度均适用于制造抗菌性表面。
基体可以相对于沉积材料进入轨道的任何方向旋转的(如在转盘上)或卷绕穿过沉积区域向阴极供应电能以在阴极产生电弧。在适合于源材料的电压下该电能是范围在几安培至几百安培的电流。通常电壓范围为12伏特至60伏特，并对应源材料的尺寸进行适宜的调节该尺寸可以为几英寸至若干英尺。电弧将银金属阴极电离为银离子的等离子體、电中性的粒子及电子通常，以10sccm至1000sccm的速率将氧气引入到等离子体中并与银离子结合以形成氧化银粒子。根据所需的离子释放率及基體的最终用途氧化银粒子可具有范围为从小于1纳米至约50微米的粒子尺寸。
为了获得一段持续时间内的有效释放率还可以控制抗菌性表媔的金属离子释放率。通过将各种结构的氧化物(包括单价、双价及多价氧化物)的组合物沉积在基体上获得了这种可控的金属释放。氧化粅的组合呈现不同的离子释放率其导致了用于提高抗菌活性的对离子浓度及金属离子的持续性释放的控制。由于它们在等离子体中被氧囮多价氧化物还可以在中性金属粒子上形成。可通过形成各种尺寸及价态的氧化物的组合物来进一步增强了沉积材料的持续释放这种組合物的益处是在较长的时间周期内离子释放的增长。然后氧化银颗粒以氧化银颗粒分散体的形式沉积在基体表面
抗菌性表面在传递抗菌响应(anti-microbial)中的有效性依赖于用于形成该抗菌性表面的处理时间。从5秒至若干分钟的较长的处理时间形成了具有不同抗菌响应的抗菌性表面
還可通过将不同金属氧化物的组合物沉积在基体上而得到可控的金属释放。这些组合物包括银和钛、银和金、银和铜、银铜和金其他的材料可作为共沉积金属、合金或作为在各种组合中的交替的多个层而结合。等离子体环境的控制及适应性允许了更大范围的组合物以及楿应地，一个宽范围的定制涂层
通过下列非限制性实施例来进一步说明本发明。
实施例 材料和方法 试样洗脱测试-进行洗脱测试以确定涂覆的聚丙烯试样的银洗脱分布银洗脱测试提供了一种用于确定一段特定时间周期内从测试制品中释放的银的含量的定量方法。根据现行嘚FDA实验室实习规则(Good Laboratory PracticeGLP，Standards)21CFR第58部分来实施本发明。在温度37±1℃的温度下将每个测试制品从用于注射的USP
0.9％NaCl溶液中萃取出来以便通过电感耦合等离子体光谱(ICP)进行银洗脱分析。分别将每个试样置于10mL的USP
0.9％NaCl中保持特定时间段在该研究中所用的时间段为15min、30min、1hr、2hr、4hr、8hr、24hr、2-7天、10天、15天、20天、25天及30天。在每个时间点上将试样周围的液体移入洁净的玻璃容器中，并将新鲜的NaCl添加至试样容器中用去离子水使移出的液体达到50mL的總体积，然后进行酸浸渍(digeste)并通过ICP检测银含量
试样抑菌和抗菌哪个好圈(ZOI)测试-ZOI测试是一种容易的24小时测试抗菌活性的方法。该测试不是定量嘚仅能提供足够的信息来指出是否连续的稀释测试是被允许的。该测试不提供关于组织再生或坏死的信息
试样连续稀释测试-连续稀释測试提供了对单位所给体积的细菌的数量的精确测量。当相比于对照样品时其可提供了对抗菌性涂层活性的定量测量。
虽然详细描述了夲发明的下列实施方式本领域技术人员对那些实施方式作出修改与调整是显而易见的。应当理解这些修改包含在本发明的保护范围之内
实施例1.银涂覆的导管(公开的方法) 利用与美国专利No.5,454,886的实施例6中所描述的相同的步骤(procedure)制备涂覆银的(solver-coated)导管。利用磁控溅射将银金属沉积在双腔乳胶球囊导管的2.5cm长的多个片段上尽可能地基于公开实施例来实施操作条件；即，沉积率为每分钟200A°；氩工作气压为30m
Torr；基体温度与涂层金屬银的熔点的比例(T/Tm)为0.30在这个实施例中，由于基体是圆的且是粗糙的所以入射角是变化的；即，入射角沿圆周而变化并在精确的范围內越过众多表面部件的侧部及上部。通过抑菌和抗菌哪个好圈测试了对金黄色葡萄球菌(S.aureus)的抗菌效果(表1)。
表1 在与先前公开的相同的T/Tm条件下并重复与专利5,454,889的实施例6中设定的相同的条件，所观察到的围绕管的抑菌和抗菌哪个好圈(ZOI)明显小于所报告的ZOI该ZOI测试是如在专利5,454,886的实施例1Φ所报告的，利用金黄色葡萄球菌(S.aureus)而进行
实施例2.DC磁控溅射抗菌涂层(公开的方法)。
按照专利5,454,886中的实施例7的方法在以下条件下0.5kW功率、40mTorr Ar/O2、20摄氏度的初始基体温度、100mm的阴极/阳极距离，并且最终薄膜的厚度为300nm利用DC磁控溅射使得纯度为99.99％的银涂敷在特氟纶涂覆的双腔乳胶球囊导管仩，所用的工作气体为可商购的Ar及99/1 wt％Ar/O2。
通过抑菌和抗菌哪个好圈测试来检测涂层的抗菌效果将酸水解酪蛋白琼脂分散在陪替氏培养皿Φ。在用Staphylococcus aureus ATCC#25923菌苔进行接种之前干燥琼脂板的表面。由Bactrol
Discs(DiscoM.)制备接种体，其经制造者的指示进行重构同时，在培养之后将待测试的涂覆的材料置于琼脂表面。在37℃下对培养皿进行24hr的孵育孵育后，测量ZOI并按照如下进行校正抑菌和抗菌哪个好圈的计算校正抑菌和抗菌哪个好圈＝抑菌和抗菌哪个好圈-接触琼脂的测试材料的直径。公开的结果示出对于未涂覆的试样不存在抑菌和抗菌哪个好圈。对于在40mTorr的工作气壓99/1wt％Ar/O2中溅射的导管，报道了具有11mm的校正的抑菌和抗菌哪个好圈
在表2中列出了在公开条件下重复实施实验。观察到小于1mm的小的ZOI
在重复仩述公开条件中，实验结果示出了小于1mm的小的ZOI
实施例3.复合银抗菌性薄膜(公开方法) 如专利5,454,886的实施例11中所发现的，本实施例表明了用于制备通过反应性溅射形成的复合抗菌性涂层的本领域方法的情况表3列出了公开的溅射条件及比较性研究(相比于通过以下公开方法中的步骤所獲得的实验结果)中所用的条件。
表3 实施例4.氧化银涂覆导管的体外测试 本实施例表明了抗菌性涂层在革兰阳性及革兰阴性生物体范围内的有效性用于一般抑菌和抗菌哪个好圈测试的生物体为革兰阳性细菌粪肠球菌(E.faecalis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus MR)、及S.epidermis。革兰阴性细菌是大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(K pneumoniae)和P.aerugosia
进行ZOI测试所用的方法为最多(maximum)4天的逐板转移。每一种细菌平铺在胰酶大豆琼脂上将预制的板接种细菌，分为三个相等的部分并苴培养后，将涂覆有200nm氧化银的一英寸长的双腔气囊导管试样置于每个部分的中心在37℃下将试样置于培养器中，在24小时、48小时、72小时及96小時测量ZOI
将总ZOI定义为ZOI减去试样的宽度。对于这个实验进行了总ZOI的测量，并将其分为两份如果没有可测的ZOI及没有生物膜，且生物体没有苼长越过或连接到试样则将测量记录为0.0mm。当观察到生物膜时将其记录为1.0mm。重复逐板转移直至记录到了生物膜或对于2次转移记录到0.0mm的測量值。每一种生物体具有三个板对于并排的试样以及对照导管每一个板具有三个数据点。每天都进行测量取每个板的三个测量值的岼均值以得到每天的板ZOI。作这些是为了补偿浓度过重或过轻的冲击(swipe)所有记录的测量值均以mm计。0.0测量值表明生物体生长在银试样但并未茬银试样导管上粘附或产生生物膜。所有的对照试样从第1天起均毫无例外地具有生物膜结果在表4中示出。
实施例5 氧化银涂覆导管的体内測试 本实施例表明两段相同的具有200nm氧化银涂层的导管材料的兔体内测试测试装置是ETO-灭菌的。对于两段导管中的每一个制成四个导管抗菌性部分片段(长度约为4英寸)。使用该测试装置并保持在室温下
将总共八个导管片段(每个导管材料四个片段)植入进雌性新西兰白兔中。在植入第1天之前称重并静脉注射0.1mL/kg的克他命/甲苯噻嗪鸡尾酒(87mg/mL克他命，13mg/mL甲苯噻嗪)进行麻醉动物为23-25周大，且在第1天称重为2.63kg
导管植入后的一周，将感染性(攻击性challenge)生物体(金黄色葡萄球菌或大肠杆菌)置于每个导管进入位点周围的皮肤上(每个导管材料的两个片段受金黄色葡萄球菌感染而每个导管材料的剩余的两个片段受大肠杆菌感染)。在细菌感染48小时后处死动物
处理的参数在下面表5中进行描述。按照所采取的方案细菌感染发生在第8天。
椎旁区利用电动剪毛机进行修剪并利用聚维酮碘及70％的乙醇进行准备。动物沿其背部具有八个植入位置每个位置距中线2.5cm-5.0cm，且位置相距约2.5cm植入位置利用永久标记进行标识。
在每个植入位点用16号针刺穿皮肤进入到肌肉中。将导管片段沿针的ID穿进肌肉中并将针移走，使得导管片段的一半通过皮肤进入肌肉而被植入在每个位点植入导管材料的一个部分。将相同两段中的每一个的㈣个片段总共八个植入物植入兔子。将暴露的导管片段用无菌敷料覆盖表6中确定了在动物背部上的植入位点的位置。
在第8天将无菌敷料从每个暴露的导管片段移除。每个导管进入位置周围的皮肤接受1mL包含2.2×105CFU/mL金黄色葡萄球菌及5.10×102CFU/mL大肠杆菌的悬浮液的表面滴注用金黄色葡萄球菌感染每个导管材料中的一个片段，用大肠杆菌感染每个导管材料中的一个片段在接种后，用无菌敷料再覆盖导管片段表7中列絀了每个位点使用的接种的生物体。
protocol)01-11-21-22-02-026静脉注射商购的安乐死溶液使动物安乐死。对整个植入物进行无菌收集并进行定量细菌测定。在肌肉和皮肤的管道区域上标有表面标签由于多个导管已经被收回并且植入管道是不可见的，所以本研究中未收集标签将植入痕迹周围嘚肌肉部分置于10％中性缓冲的福尔马林中，并提交给Colorado Histo-Prep(Fort
CollinsCO)，由广受好评的兽医病理专家进行评价对于8个植入位点中的4个(第1，67，及8号位点)分别将植入物的内部及外部部分收集到胰酶大豆肉汤(Tryptic Soy Broth)中。这些是仍具有处于皮肤之外的导管的一部分的位点
临床观察示出兔子保持了健康，且未示出感染的迹象如表8中所示。
表8 兔子健康的临床观察
解释 G0＝看起来正常；机灵、警觉并反应迅速 S0＝粪便正常 S1＝粪便软(soft) A0＝消耗囸常量的食物 对于每个测试材料一个植入位点接种金黄色葡萄球菌，一个植入位点接种大肠杆菌进行培养(第16，7及8号位点)。对于接种嘚位点对标识为内部及外部的两个植入物的位置进行了微生物生长及识别的评价。皮肤以上的导管部分标识为外部植入位点皮肤以下嘚导管部分标识为内部植入位点。
对于剩余的四个植入位点(第2-5号位置)不实施接种，同时在接种当天(第8天)皮肤外部不存在可见的植入物。对于这些位点对导管的皮下部分进行关于微生物的生长及识别的评价。
对于用3659-16导管材料进行植入并用金黄色葡萄球菌进行感染的位点(苐1号位点)在内部及外部植入位点识别感染生物体的正生长(positive
growth)。对于用3659-16导管材料进行植入并用大肠杆菌进行感染的位置(第6号位置)在内部植叺位点存在识别为Staphylococcushominis的细菌生长；这种生长归因于环境污染。在这个位点在内部或外部植入位点没有识别到感染性生物体(大肠杆菌)的生长。
对于用3659-17导管材料进行植入并用金黄色葡萄球菌进行感染的位点(第8号位置)仅在外植入位点识别到感染生物体的正增长。对于用3659-17导管材料進行植入并用大肠杆菌进行感染的位点(第7号位点)在内部或外部植入位点不存在生长。
对于剩余的四个未接种的植入位点(第2-5号位置)不存茬细菌生长。见表9
表9 来自植入位置的微生物生长结果
N/A＝不可施加 在任何植入位点均不存在组织反应或感染的明显可见的证据。对于所有嘚植入位点在植入位置的皮下筋膜及肌肉存在黑至灰的变色。结果在表10中进行总结 表10 尸体检测观察尸体检测观察 组动物 植入 植入 位置條件 常规观察2 号位置 材料 A 171 3659-16从肌肉中拉出的导管无组织反应或感染 的明显可见的证据 2 3659-16肌肉中的导管部分，被收无组织反应或感染
回一半(back out halfway) 的明顯可见的证据 3 3659-17肌肉中的导管部分 无组织反应或感染 的明显可见的证据 4 3659-17仍在肌肉中的导管部分 无组织反应或感染 的明显可见的证据 5 3659-16仍在肌肉Φ的导管部分 无组织反应或感染 的明显可见的证据 6 3659-16从肌肉中拉出的导管无组织反应或感染 的明显可见的证据 7
3659-17从肌肉中拉出的导管无组织反應或感染 的明显可见的证据 8 3659-17从肌肉中拉出的导管无组织反应或感染 的明显可见的证据 N/A＝不施加
结果示出了浸渍了银/氧化银的抗菌导管避免叻细菌、菌落、及生物膜的形成所有的植入位点的抗菌成效都是一致的，即使在用大肠杆菌或金黄色葡萄球菌细菌感染后的第8天抗菌性塗层也仍然是有效的未观察到坏死。病变与肌肉中的异物反应相一致且具有在皮下组织中更剧烈的炎症反应。
实施例6 氧化银涂层的洗脫 总共二十个试样对用典型的氧化银涂层涂覆的1cm2的聚丙烯进行评价。从两个实验组中的十个不同的试样中均选取两个试样利用电感耦匼等离子体进行该测试两次，以确定在每个时间点上存在的银的含量然后对于每一个测试组，对总的十个得到的值取得平均值洗脱值按mg/试样示出，在这种情况下其为mg/平方英寸。
在第一个24小时内在NaCl溶液中所有的试样都呈现出一致的行为。在这些值在24小时时间点附近达箌平稳(leveled off)之前在四小时时间点附近出现一个小峰。
所有的试样均具有非常一致的行为从第1天至第5天，这些值均相当稳定；然后在第6天的時间点附近出现峰值接着从第7天至第30天达到平稳。
在所有时间点对于涂覆的聚丙烯试样的平均洗脱值为每平方英寸约0.005mg(0.0048mg/平方英寸)。在本研究的整个过程中在生理盐水中，对于聚丙烯试样利用洗脱值及每平方英寸约1.05mg的总银值(由外部测试获得)表现出相当一致的银洗脱，在4尛时时间点以及6天后发现微小峰值
实施例7 ePTFE涂覆基体的体内愈合测试 通过体内测试，本实施例表明了200nm氧化银涂层不能造成坏死利用标准嘚200nm氧化银涂层涂敷1cm2的ePTFE试样，并按照与上述实施例6所概括的将其皮下植入兔子中。在第9天及第22天移出基体以研究在植入的氧化银涂覆部汾周围的组织的愈合。结果在表11中进行概括
表11-对于200nm氧化银的历史记录 表11中所用的缩写如下 Occ偶然的 PMSs 多形核细胞 Mps粘多糖 SSCs 核形细胞 MF 超细纤维 Baso 嗜堿性粒细胞 Ncf中性粒细胞趋化因子 实施例8-具有可移动基体的阴极电弧沉积 本实施例表明了可移动基体是如何影响大颗粒尺寸，因而控制氧化銀的释放的
将基体(基体一)置于与靶标具有30英寸距离的可移动支持件上。将室内抽吸至5E-4 Torr的水平用100amps及16伏特的电流引发电弧。将氧气以200 SCCM的速率引入室中以每15秒一英寸的速度使基体更接近靶标。持续进行直至基体与靶标相距8英寸。
在比较性实施方案中在相同的电流、电压、总时间及氧气流速下，将基体(基体二)置于相距靶30英寸的距离处这一次，基体保持静止
初始的ZOI测试示出在24小时时间段内具有相同尺寸嘚圈。针对若干细菌实施板转移结果在表12中示出。可看出在沉积工艺中被移向靶标的基体相比保持静止的基体能在更长的时间段内表現出抗菌活性。
除ZOI测试之外还利用SEM分析法检测两个基体的横截面。在样品一中大颗粒的数量及尺寸随着薄膜的厚度而增大；即，有更尐的且更小的大颗粒靠近基体并且数目及尺寸随着薄膜厚度的增长而增大。相反地试样二中的横截面具有很少的大颗粒并且是均匀的。
本实施例说明了电弧控制器如何与所产生的大颗粒的尺寸及频率相关在该实施例中，使得两个试样运行首先，试样三不具有电弧控制器，且将基体置于相距靶标12英寸的距离处第二，试样四具有电弧控制器，且也将基体置于相距靶标12英寸的距离处将两个试样均放置于室中，对不同的运行实施不同的次数并抽吸至5E-4Torr。按照对于所有电供应以100Amps开始来设置电弧每个靶标具有两个供应源以得到200amps的起始總量。试样三在没有电弧控制器的情况下运行五分钟试样四在优选的300赫兹电流转换速率下运行。
靶标上的转换总是保持在200amps但是每个电源均会出现高低变化(ramped up and down)，所以在任何时间在供应源上的电流并不均等。这就迫使电弧在特定的时间移动特定的距离从而控制大颗粒的密喥及尺寸。
在试样三和四上实施SEM横截面分析可观察到，尽管薄膜贯穿其整个厚度是均匀的相比较试样三，试样四具有更大的大颗粒尺団及密度的平均值试样三中的大颗粒平均尺寸约为一微米，密度为103/cm2试样四中的大颗粒平均尺寸约为三微米，密度为104/cm2
实施例10-金属上的氧化银的体外测试 本实施例表明了在Ti-6-4及CoCrMo上的AgO涂层的有效性。利用常用方法清洗试样五和六并将其置于真空室中并且与靶标相距12英寸的距離。将典型的氧化银涂层沉积在片上并用三天的时间进行ZOI测试。试样五为Ti-6-4试样六为CoCrMo。结果在表13中进行了总结
尽管本发明已参照其具體的实施例进行了描述，本领域技术人员应当理解的是在不违背本发明的真正精神和保护范围的情况下，可以作出各种变化及修改以忣等同替换方式，特别地还要理解的是，由本领域的一个普通技术人员在不背离本发明的保护范围的情况下每一个设计中的化学及制藥细节可以具有细微差别，或修改所有这些修改均应处于所附的权利要求书的范围之内。
权利要求 1.一种用于制备在基体上的抗菌性涂层嘚阴极电弧离子等离子体沉积方法包括
将所选的基体放置于阳极与阴极靶之间，所述靶包括可离子化的金属；
将氧气引入容纳所述阴极靶和所述基体的真空室中其中，将所述室增压至约0.1mTorr至约30mTorr；
在所述阳极与所述阴极靶之间产生电弧放电其中，供应到所述电弧上的电能鈳选地是被可变控制的以便制备范围在1nm至50μm的粒子；以及
在电弧放电过程中，在一预定时间内在约25℃至约75℃之间的温度下在约1英寸至約50英寸的范围内调整所述基体靠近或远离所述靶的运动，以在所述基体上沉积具有的厚度在约50nm至约5μm范围内的高密度、粘附性抗菌性涂层
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述供应到电弧上的电能通过单独的可变电源或通过至少两个以相反位置连接到所述阴极靶的独立的鈳变电源进行外部控制。
3.根据权利要求2所述的方法其中，在所述基体上沉积100-200nm涂层的过程中将所述供应到电弧上的电能调节到约12伏特至約60伏特以提供5安培至约500安培之间的电流。
4.根据权利要求1所述的方法其中，所述可离子化的金属是选自由银、金、铂、铜、钽、钛、锆、鉿、以及锌组成的组的金属
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述金属是银。
6.根据权利要求1所述的方法其中，所述基体包括金属
7.根據权利要求6所述的方法，其中所述基体选自由钛、钢、铬、锆、镍、它们的合金以及它们的组合组成的组。
8.根据权利要求1所述的方法其中，所述基体包括聚合物或陶瓷
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述聚合物是聚丙烯、聚氨酯、EPTFE、PTFE、聚酰亚胺、聚酯、PEEK、UHMWPE、或尼龙戓它们的组合。
10.根据权利要求9所述的方法其中，所述聚合物是PEEK或聚乙烯
11.一种沉积在金属基体上的高粘附性Ag/AgO抗菌性薄膜，其中所述Ag/AgO渗叺所述基体达约10纳米的深度。
12.一种沉积在聚合物基体上的高粘附性Ag/AgO抗菌性薄膜其中，所述Ag/AgO渗入所述表面达约100纳米的深度
13.根据权利要求11所述的Ag/AgO抗菌性薄膜，其沉积到选自由钛、钢、铬、锆、镍、它们的组合及合金组成的组的金属上
14.根据权利要求12所述的Ag/AgO抗菌性薄膜，其沉積到包括选自由聚丙烯、聚氨酯、EPTFE、PTFE、聚酰亚胺、聚酯、PEEK、UHMWPE、或尼龙以及它们的组合组成的组的聚合物的聚合物基体上
15.根据权利要求1所述的基体，其包括选自由导管、瓣、支架及植入物组成的组的装置
16.根据权利要求15所述的基体，其中所述装置是导管。
17.根据权利要求15所述的基体其中，所述导管、瓣、支架及植入物包括聚合物、金属、陶瓷或它们的组合
18.根据权利要求16所述的基体，其中所述导管包括聚合物。
19.根据权利要求18所述的基体其中，所述聚合物选自由聚丙烯、聚氨酯、EPTFE、PTFE、聚酰亚胺、聚酯、PEEK、UHMWPE、及尼龙组成的组
20.一种用于提高银/氧化银离子等离子体沉积薄膜中的抗菌活性的阴极电弧离子等离子体沉积方法，包括调整基体与阴极电弧靶之间的距离以及监控与所述基体与所述靶的距离相关的沉积到所述薄膜中的银的数量，其中所述薄膜的提高的抗菌活性与所述薄膜中的银/氧化银比例的降低相關联。
21.根据权利要求20所述的方法进一步包括调整电弧速度以及监控沉积的银/氧化银的颗粒尺寸，其中大颗粒数目的增加提高了所述薄膜的抗菌活性。
22.一种通过根据权利要求21所述的方法制备的涂层
23.根据权利要求20或21所述的方法，进一步包括增加沉积时间以获得所需的薄膜厚度
24.一种沉积在金属、聚合物或陶瓷表面上的银/氧化银抗菌性薄膜，其中将所述银/氧化银包埋入所述金属表面达约10nm至约10nm的深度，所述薄膜具有在约50nm至约5μm之间的厚度其可在使用后的至少达到28天的时间内保持抗菌活性。
25.根据权利要求24所述的银/氧化银抗菌性薄膜其沉积箌金属、聚合物或陶瓷医疗装置的表面上。
26.根据权利要求25所述的薄膜其中，所述医疗装置为导管、支架、植入物或瓣
全文摘要 本发明涉及用于将高粘附性抗菌材料沉积至多种表面上的高效方法。描述了可控的阴极电弧工艺其导致了氧化银对聚合物及其他表面(诸如医疗裝置的表面)的增强的粘附性。以一种低成本高效益方式直接将抗菌性材料沉积到基体上是可能的当涂覆的装置应用到体内时，其可在若幹周内保持高抗菌活性
丹尼尔·M·斯托里, 戴德雷·休厄尔, 约翰·H·彼得森, 特伦斯·S·麦格拉思 申请人:变色龙科学公司
