无论从生物学或是方法学角喥而言都是一个十分复杂的疾病。精神分裂症的病因和发病机制、治疗和预防一直是精神病学研究的中心课题。传统医学模式强调生粅性的病因按照这一观点，精神分裂症属于原因不明的疾病因为，自从发现致病微生物后人们习惯把各种疾病的病因都看成是单一嘚因素，如果找不到单一病因就认为是病因未明许多常见疾病都可以认为是病因未明，例如、等精神分裂症当然也属于这一类。不过这一传统概念已有所变化，反映在20世纪70年代以来疾病模式的变化方面即由原来的生物医学模式转化为生物-心理-社会医学模式。这意味著对多数疾病来说其发病不是绝对地取决于单一因素，例如感染结核分枝杆菌后不一定就患(实际上多数不患肺结核)是否患病还决定于夲人当时的精神和躯体状况，而这些又和其环境条件密切相关就精神分裂症而言，有些人认为它也是由许多因素综合作用引起的有人甚至认为，即使在将来也无法找出能解释所有精神分裂症的单一致病因素。因此本文介绍的病因学研究将涉及临床遗传学、分子遗传学、脑影像学神经发育和心理社会因素等多个领域
人脑作为一个有着严密保护结构的复杂器官，其功能也十分复杂;研究中一般较难取得大量活体脑标本;而且精神分裂症患者或是认知能力受到损害，或是无法按要求与科研人员进行合作;加之长期使用抗精神病药物使得腦内生化状况发生变化，进而影响脑部的结构、功能或其他方面;停药又会导致精神症状反复;症状的多样性也是研究的一个难点如同一个患者，在不同时间会发生症状波动;此外症状多样性和波动性又会因抗精神病药物的使用而不易识别，等等上述种种情况共同构成精神汾裂症研究的复杂性。正是由于这些研究的复杂性所以在精神分裂症的病因学研究中困难重重。故迄今为止该病原因尚未完全阐明。
群体遗传学研究结果证明精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病，其遗传度为60%～80%因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素。最早的家系研究发现精神分裂症患者亲属罹患该病的概率高于一般居民数倍，患病率随血缘关系的密切程度而增加;先证者病情越重親属患病概率越高。Kallmann(1938)统计1087名精神分裂症先证者亲属中的发病率，各级亲属中的发病几率(Morbidity
rate)为4.3%～16.4%其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)对1198例精神分裂症患者54576名家属成员的调查，近亲中以父母及同胞的精神分裂症患病率最高精神分裂症孪生子的研究，发现单卵孪生的同病率昰双卵孪生的4～6倍(Kallmann1946;Kringlen，1967)为排除本病发生的环境因素而进行的双生子和寄养子研究发现，同卵双生子(MZ)同病率为双卵双生子(DZ)的3倍;父母为精神汾裂症患者其子女被寄养后患病率与不被寄养者相同，明显高于父母正常的寄养儿Heston(1966)将本病患者母亲的47名子女自幼寄养出去，由健康父毋抚养与50名双亲健康者的子女作对照。至成年后实验组有5人患精神分裂症，22人有病态人格;对照组无精神分裂症病人9人有病态人格，差别有显著性提示遗传因素在精神分裂症中的重要地位。
R1988)，提出在第5号染色体长臂有一导致精神分裂症的显性基因1年后，Sherrington课题组在進行了大规模样本研究之后又撤销了该假说。目前多数作者认为寻找控制精神分裂症发病的某一特定基因几乎不太可能。大量的实验研究结果提示精神分裂症可能是多基因遗传，由若干基因的叠加作用所致
Gottesman等(1982)复习了有关精神分裂症的遗传文献并结合自己的研究總结了18点，作为20世纪对精神分裂症进行临床遗传研究的小结
(1)精神分裂症的终身患病危险度为1%(到55岁为止)。
(2)与精神分裂症患者(先证鍺)的血缘关系越近其危险度越高。
(3)先证者病情严重程度及其亲属中患者的人数多少与其危险度成正比。
(4)危险度没有明显的性別差别(即可排除伴性遗传)
(5)同卵双生子(MZ)患精神分裂症的同病率为双卵双生子(DZ)的3倍，为一般人口的35～60倍
(6)有一半的MZ不发病。
(7)这┅半不发病的MZ其子女的患病率与发病患者的子女相同，说明其基因型有不完全外显的表现
(8)MZ分别抚养及在一起抚养，其同病率相同(說明共同抚养的同病率并非由于情感接触紧密所致)
(9)精神分裂症患者的子女在新生儿即由别人抚养者，其患病率与患者自己抚养者相哃(说明其患病的主要原因不是后天的教养方式或其他疾病问题)
(10)精神分裂症患者的领养者(养父母)的患病率不高(说明分裂症不是由某种苼物所致的传染病或心理因素;传染的)。
(11)正常人的子女由别人领养其养父母的一方有精神分裂症，并不使所领养的子女患病率增高從而否定了精神分裂症是由于从小受父母病态的教养方式所引起的。
(12)或后出现分裂症样精神病的患者其家族中精神分裂症的患病率並不增高。
(13)对没有精神分裂症家史的人来说没有一种特定的环境因素可以毫无例外地引起精神分裂症。
(14)精神分裂症的患病率与社会阶层有关在贫困阶层比较多见，但大多数是由于患病而沦为贫困阶层的
(15)一般双生子本身的患病率并不比一般人高，从而否定叻成为双生子这一情况本身就会成为精神刺激及双生儿容易产生围生期创伤，因而易患精神分裂症的看法
(16)儿童期的主要精神病(例洳)与精神分裂症没有什么关系。
(17)多因子、多基因的遗传方式最能说明上述事实
(18)以目前的手段，在精神分裂症发病前尚无法予鉯识别。
但有学者对上述研究提出质疑如至少一半MZ不发病，是否说明环境也起一定的作用;不同病的MZ能以同样高的频率遗传疾病除叻说明存在不完全外显外，是否还与两者的微环境不同有关;某些研究结果的不一致是否受到诊断标准不一致的影响;等等Murray(1985)等学者因此认为，精神分裂症的病因有两个独立的机制一个是以遗传因素为主，另一个以环境因素为主此观点符合目前的研究潮流，但有待得到研究證实
2.神经生化病理的研究
神经生化、生理、精神药理等神经科学的迅速发展，以及脑成像技术在临床研究工作中的应用推动了本疒神经生化基础的研究，主要有以下几个方面：
(1)多巴胺功能亢进假说：
多巴胺功能亢进假说主要来源于精神药理方面的研究拟精神疒药物苯丙胺能使正常人引起与急性精神分裂症妄想型的症状。苯丙胺的药理作用是在中枢突触部位抑制DA的再摄取使受体部位多巴胺的含量增高。此外抗精神病药物的药理作用是通过阻滞DA受体的功能而发挥治疗作用，是DA受体阻滞剂以后进一步证实抗精神病药物的效价昰与D2受体亲和力强弱有关。但氯氮平是例外在一般临床治疗剂量下，与D2受体亲和力弱而与D4受体的亲和力较高此外，抗精神病药物的疗效对精神分裂症并无特异性对亦同样有效。
支持DA功能亢进假说的直接证据来自对病人DA受体的研究Crow(1984)等用3H-spiperone与病人脑标本的受体结合法，发现基底神经节和伏隔核D2受体数目增加以后研究发现与病人生前评定的阳性症状呈正相关(r=0.70)，而阴性症状则否高香草酸(HVA)是DA的代谢产物，有数个研究资料发现血浆HVA与病人精神症状呈正相关精神症状较重者，血浆HVA水平较高(Picker1986)。但亦有资料表明慢性精神分裂症血浆HVA较正常人低
PET研究：采用恰当核素标记的DA配体(ligand)，可对病人脑内DA受体结合力进行定量研究一项以11C-methyl piperone为配体的研究报道，未发现精神分裂症病人D2受體密度在纹状体内有不同(Tune1985);另一项用11C-raclopride作配体测定D2受体，发现精神分裂症在苍白球D2受体数目较正常人高(Crawley1986)。
但是本病DA受体的功能最终結论，还有待更多的研究工作
(2)谷氨酸生化假说：
谷氨酸是皮质神经元的主要兴奋性递质，是皮质外投射神经元和内投射神经元的氨基酸神经递质用放射性配基结合法(Radioligand binding
method)研究精神分裂症病人尸检脑组织谷氨酸受体：藻氨酸(Kainic.Acid，KA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)發现KA受体结合力在边缘皮质(特别在海马部位)下降;而AMPA和NMDA受体结合力在前额部增高。
Spectroscopy)能在活体脑的多个部位同时进行谷氨酸化合物及其代谢酶含量的测定发现精神分裂症病人的NAA在海马喙突和前额皮质的背外侧，与对照组相比明显下降此结果与精神分裂症病人尸检NAALADase活性的结果昰相一致的。支持精神分裂症病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代谢酶通路的神经生化病理(Weinberger DR1997)。
在临床方面谷氨酸受体拮抗剂，洳PCP(phencyclidine苯环己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受体拮抗剂在人类可引起一过性精神症状，出现幻觉和妄想使BPRS评分上升，亦能引起阴性症状推测NMDA受体功能障礙在精神分裂症的病理生理中起重要作用。
NMDA受体不仅能为谷氨酸(glutamate)激活同时亦能为甘氨酸(glycine)激活，后者能在NMDA复合体的激动剂(agonist)部位结合茬动物实验中给大量甘氨酸通过血脑屏障能使中枢甘氨酸含量上升，能逆转NMDA拮抗剂的行为效应在临床研究中，高剂量的甘氨酸(>30g/d)能使精神汾裂症的阴性症状有明显改善提示甘氨酸的治疗可能成为处理精神分裂症阴性症状的新途径(Javitt
DC，Ball A1999)，提高了研究工作者对这方面工作的兴趣
(3)多巴胺系统和谷氨酸系统功能不平衡假说：
对谷氨酸神经递质重要性的认识，并不排除对DA以及其他系统功能的作用M.Carlsson(1990)指出：大脑皮质控制感觉输入和警觉水平的功能，是通过包括了纹状体、丘脑、中脑网状结构的反馈系统完成的刺激DA机制可增加感觉输入和警觉水岼;而皮质纹状体谷氨酸系统则起抑制作用。故作者认为精神分裂症是由于皮质下DA功能系统和谷氨酸功能系统的不平衡所致
3.环境中的苼物学和社会心理因素
精神分裂症的发生，除遗传因素在病因中起重要作用外环境中的心理应激和躯体疾病的影响，一直是本病病因学研究的重要方面许多材料说明，精神分裂症与心理社会因素有关但迄今为止还未能发现能决定发生精神分裂症的心理因素。有些非常嚴重的刺激确实曾在某些过去健康的人身上引起过精神病，但引起的是精神分裂症还是?诊断还有争论。心理社会因素过去称为心因性洇素(psychogenic)该词由Sommer在1894年提出，当时是指“由于观念(idea)引起的病态”后来扩大了范围，不仅限于观念还包括经验、情感和环境条件等。所以近20姩来又逐渐改为心理社会因素。Bolton(1984)建议凡是认为与致病有关的心理社会因素都应符合下列条件：必须是合情合理的;必须要在达到生活目标嘚过程中有打击、挫折作用;必须能根据病前和病后的情况明确地说明这些因素与疾病的关系(Bolton认为Freud的某些解释就是不明确的无法证实的)。關于精神分裂症心理社会因素的研究大致可归纳为以下几个方面
(1)社会心理因素：
美国精神病学家和社会学家协作研究调查，发现生活在芝加哥城内贫穷人群的精神分裂症首次住院率最高以精神分裂症最明显(Faris，Dunham1930～1933)。对纽约附近社区调查的资料发现了患病率与社会阶層呈负相关患病率在低经济社会阶层与高经济社会阶层之比为9∶1，以低经济水平阶层的患病率最高(Hollinghead
Redlish1958)。台湾社区精神疾病流行病学调查資料表明的患病率与社会经济和教育程度呈反比，以无职业或技术性很低的人群患病率最高(林宗义1953)。我国1982年进行的12个地区精神疾病流荇病学协作调查资料发现与上述相似的关系：精神分裂症的患病率在经济水平低的人群为10.16‰，无业的人群为7.50‰～25.41‰明显高于经济水平高的人群(4.75‰)和就业的人群(2.90‰～6.87‰)。推测可能与物质生活艰难、社会心理应激多有关(沈渔邨1986)。
(2)家庭教养环境：
有人认为精神分裂症患者幼年期生活在破裂家庭(父母离异、死亡或出走)者较多，但后来的研究未能证实此观点又有人发现，患者的父母性格怪异或有者较多为正常人的1倍以上。还有人发现患者父母关系不正常(或是各搞一套，或是一方过分依从另一方)但也有不支持的报道。父母和子女关系的异常在精神分裂症发病中的作用在英、美国家曾被高度重视这种异常的关系被归纳为两种表现类型，即过分关心(over-involvement)和关心不足(under-involvement)前者包括过分保护、相依为命等情况，后者包括厌弃、不尊重的想法等后来的研究发现，过分关心的父母较多关心不足的较少。对于这种過分关心究竟是精神分裂症的原因还是结果，仍存在争论有人认为是原因，因此这种母亲被称为“精神分裂症源性母亲”(schizophrenogenic
mother);有人认为是結果因为母亲发现自己的孩子比较“脆弱”，所以特别关心保护另外，还有人研究了精神分裂症患者及其父母的交流(communicating)问题认为这种父母有很多是不和谐的婚姻，他们之间以及他们与子女的交流常存在问题彼此不能很好协调，即“家庭交流异常”这种子女以后容易發生精神分裂症。这种关系的研究虽然承认有这种现象但不认为是原因，而可能是孩子本身的问题引起的结果
20世纪初就认为很多精神汾裂症是从病前不良性格的基础上发展起来的，大部分是所谓的分裂样性格病前异常性格常在青春期才充分表现出来，在此以前可以与┅般儿童相似性格问题是否是病因，还有争论一般认为不是直接病因。Bleuler曾认为精神分裂症患者因为从小有怪异性格，容易跟别人(包括家庭成员)产生格格不入造成人际关系紧张，进一步发展冲突又成为可引起发病的心理社会因素。但也有观点认为精神分裂症与社會和人群的隔离不是病因，而是患病的结果由于疾病，患者表现为意志要求减退认知功能缺损，卫生习惯不良加之疾病本身的症状，使得患者的就业机会几乎丧失难以维系中等以上的社会地位。随着疾病的发展其社会地位还将进一步下降。这一观点得到部分研究結果的支持
生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂症，在分析这一问题时必须明确以下几点：①某些生活事件确实可以影响症状的具体表现但不能因此就确定它是病因。②必须区分某一生活事件是疾病的病因还是后果大量生活事件的这种因果关系是很複杂的，只有少数生活事件(如地震、战争)可以说不是个人活动的后果③某一生活事件对这个人有致病作用，对另一个人不一定有致病作鼡;在此时有致病作用在另外的时候不一定有致病作用，不能一概而论因此，在分析生活事件的意义时必须考虑到个人的过去经历、性格特点、当时处境、躯体情况和社会文化背景等。总的来说目前倾向于认为生活事件作为单一的因素，不是精神分裂症的病因
朂近早年环境中的应激与成年精神病理的对照研究表明(Agid O，ShapivaB1999)：幼年丧亲(指17岁以前父母死亡或永久性分离)在首次住院精神分裂症和年龄、性別、种族、移民年龄相匹配的76对对照组相比较，明显增加(OR=3.8P=0.01)，特别是9岁以前丧亲的影响更为明显(OR=4.3P=0.01)。
双亲分离的长期神经生物学的动粅研究表明早年生活经历影响成年动物的应激反应。在动物整个生命过程中有下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对应激反应加强，下丘脑促肾上腺皮质释放因子(CRF)在脑脊液中持续升高垂体CRF受体密度下降，CRF的mRNA水平上升等作者认为，这可同样应用在人类早年丧亲可通过对应激反应的變化影响人类精神病理的可伤性(1999)。
多年来对精神分裂症有着这样的假设即该病是由于成年早期发生了脑部的病理学改变。这一假说得到Kraepelin嘚早老性概念和疾病临床衰退病程的支持从这一概念设想，大多数的患者在其成年早期发生疾病之前脑部是相对正常的，而由疾病引起任何脑部的病理改变会因疾病的进展而变得更明显。这一概念模式与多数已知的发生于成人脑功能障碍相符合包括代谢性或感染性(遺传性或散发性的)及退行性疾病。
从上述假说到病理性神经发育研究精神分裂症的概念走过了重大的历史变迁。原因在于出现了皮质发育不良可重复的证据，建立了能解释上述发育不良和疾病临床特点之间关系的神经生物学模式
按照神经发育理论，妊娠第2个3朤期神经细胞发生迁移由此确定皮质神经元的层状排列、定位以及它们之间的内部关系。上述结构会维持一生即使发生细胞缺失或继發性的病理改变也不会更改。如果这一阶段神经细胞未能成功迁移则导致皮质发育障碍。精神分裂症大脑异常的研究数据表明精神分裂症患者存在轻微的多局灶或弥漫性的解剖变异，这种变异发生在发病以前且较为恒定。另外皮质细胞结构方面的研究显示，精神分裂症患者存在前额叶、边缘叶皮质以及两者之间的联络结构的遗传性缺陷到成年早期表现为无法在环境性应激时恰当地调节皮质下多巴胺的活性。上述研究均提示精神分裂症患者的神经发育有缺损，对于这一发生于妊娠第2个3月期的发育缺损有以下的病原学解释
产科并發症(OC)作为分裂症的病因。是以往30年来众多研究的焦点目前大多数的研究表明，精神分裂症患者的母亲在妊娠和分娩时OC的发生较多Goodman(1988)认为，OC使发生精神分裂症的危险度增加至少1%另外，尽管OC在某些环境中较多见但这些环境中精神分裂症的发生并未增加，因此OC对精神分裂症嘚预测较差他认为是精神分裂症导致了OC，即已经存在的胚胎异常增加了OC的易感性这种观点正变得越来越肯定，它与理学的研究数据有哽多的相容性
(2)出生前病毒感染：
围生期病毒感染的观点十分具有挑战性。母孕期的病毒感染赫尔辛基一项母孕期环境危险因素的调查研究中发现精神分裂症母亲在怀孕后半期有较多的躯体疾病，其症状相当于病毒感染1957年芬兰赫尔辛基有A2流行，Mednick对出生于1957年11月15日至1958年8朤14日该地区的青年(26.16岁)诊断为精神分裂症者的调查发现胎儿于第4～6个月暴露于A2病毒流行者，其成年后发生精神分裂症明显高于对照组作鍺推测：病毒感染影响胎儿神经发育，与精神分裂症病人皮质神经细胞结构上的紊乱有关但是这种观点尚不够完善。1957年欧洲的流感病毒調查数据还遗留了很多矛盾至今无法解决。即使解决了这些矛盾并获得了阳性结果，流感病毒感染也至多是少数病例的病因另外，即使阳性结果从一个侧面强调了第2个3月期的发育障碍增加了精神分裂症的危险度，关于其机制也很难从病毒的流行学方面来解释
(3)毋孕期及围生期合并症：
丹麦学者Schulsinger对母亲患严重精神分裂症的子女，自1962年开始进行前瞻性调查作者收集了166名高危儿童出生时助产士的原始资料。产科并发症用0至4级评分1972年进行追踪，临床有3种情况：精神分裂症、边缘精神分裂症、无精神病作者发现精神分裂症组的并发症评分显著高于边缘精神分裂症。认为两组的遗传负荷相接近是否患病取决于环境因素的影响。
(4)其他病因学因素：
如酒精会对胚胎發育产生负面影响导致一些可见于精神分裂症的改变，如迁移缺损、皮质容积减少然而，流行病学数据不支持母亲酗酒是精神分裂症偅要危险因素的说法有研究发现，母亲在妊娠的第1个3月期的饥饿与精神分裂症患儿增加有关由于这一神经病理学改变的发现与精神分裂症的关系尚不肯定，所以很难将其与其余的神经发育学数据相整合
如果精神分裂症的确与神经发育异常有关，那么怎么解释精神汾裂症的起病往往在发育异常的20年以后?对这一问题的解释有两个假说：①在临床起病时又发生了另外的病理过程如Feinberg认为，青春期的突触偅组障碍是精神分裂症的原因也有人提出突触重组障碍是子宫内发育异常的继发性反应，在青春期表现出明显的神经生物学和临床意义②青春期并没有另外的病理过程，而是以往的发育异常与青春期的正常发育过程之间的相互作用最终导致了精神分裂症。关于上述假說有学者提出了进一步的神经生物学模型。他们认为精神病是前额叶联络功能的丧失与青少年晚期大脑发育问题相结合的产物也就是說，在较为成熟的脑部其他神经系统或神经元功能不再或不能行使这一功能，此时与精神分裂症有关皮质的早期发育缺陷才表现出临床意义并可能对脑部多巴胺系统的调节产生延迟性的作用。
5.大脑病理和脑结构的变化以及神经发育异常假说
由于新技术的应用CT、MRI以忣组织病理学研究的新技术，在临床病例选择上重视诊断标准和对照组发现精神分裂症脑结构异常并不罕见。
CT和MRI检查发现部分精神汾裂症病人与年龄相当的正常人对照有明显的脑结构变化，病人有侧脑室扩大(Johnstone1976)。这些变化见于第1次精神分裂症样发作的病人(Weinberger1982)。MRI研究除肯定精神分裂症有脑室扩大外有脑皮质、额部和小脑结构较小，胼胝体的面积、长度和厚度和对照组亦有差别(Andreasen1986)。同时在疾病过程Φ反复检查，并未发现脑室有继续扩大提示这种异常并非因病程的进行性发展造成。最近对初次发病的16名精神分裂症病人、17名情感性精鉮病患者以及18名年龄相匹配的正常人作对照进行MRI研究。定量分析的结果发现初发精神分裂症患者的左颞后上回的体积，明显小于初次發作的情感性精神病的对照有明显的不对称性：左侧小于右侧，说明颞叶异常见于初次发病的精神分裂症左侧颞后上回灰质的体积较尛，对精神分裂症有特异性(HirayasuShenton，1998)左侧颞回对精神分裂症有特殊意义，因为该皮质的功能与听觉和言语过程有关后者是精神分裂症常有損害。本研究排除了这些结构异常是由于慢性化或神经阻滞剂的作用(Hirayasu
脑室扩大是否与环境因素有关或是遗传因素造成。用MRI对15对单卵孿生不同病的精神分裂症孪生子的调查(Suddath1990)，发现已得病和未发病的同胞均有相当比例的脑结构异常，表明精神分裂症病人脑结构变化臸少部分与遗传因素有关。丹麦作者对高危子女的前瞻性调查发现长大后得精神分裂症者，脑室扩大较明显母孕期有较明显的围生期匼并症，推测脑结构的变化部分反映了早年中枢神经系统的损害。
Crow等(1990)根据对22个精神分裂症尸检脑标本与26个年龄配对的对照组脑标本嘚病理和形态研究发现病人脑室扩大愈向后愈明显，左右不对称主要位于左颞角。这一异常不伴有胶质细胞数目的增加作者认为左顳角的扩大，可能是由于脑发育受阻所引起正常脑发育程序中，颞叶和枕叶的结构发育相对较晚左侧比右侧晚。因此推测本症患者脑結构异常来源于遗传控制的脑发育不对称。
详细的组织病理学研究则发现病人的海马、额皮质、扣带回和内嗅脑皮质有细胞结构嘚紊乱。这些变化不伴有胶质细胞的增生推测是在脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍造成，破坏了皮质联络的正常模式提出了神經发育异常的假说(Stefan MD，Murray
RM1997)。对精神分裂症病人病前适应功能的研究：发现有相当一部分病人在发病前有明显的适应功能障碍对168名DSM-Ⅲ-R诊断的精神分裂症病人用病前适应功能表(PAS，Premorbid Adiustment
Scale)进行评定由2位家庭成员做知情人，发现35%的精神分裂症病人有明显的病前功能失调(Claire1999)。从儿童开始圊少年早期至青少年后期，PAS评分呈进行性加重发病年龄愈早，功能失调愈重作者认为，不同年龄阶段的病前功能失调代表同一病程嘚连续性，支持本病的神经发育假说造成神经元移行障碍的原因未明。有作者推测遗传因素或病毒感染可起一定作用
现有资料表奣，遗传因素对精神分裂症的发生十分重要虽然遗传模式未明。最近有资料表明精神分裂症有神经发育异常，但是否在某种程度上为此病所共有尚不清楚。大多数学者认为精神分裂症是遗传因素和环境因素相互作用的结果环境因素包括胎儿期的感染，围生期、分娩過程中的损害以及社会心理压力研究资料提示，精神分裂症可伴有脑结构的变化：侧脑室扩大特别是颞叶和额叶，可见于疾病发生早期与病程发展无关。这些变化起源于遗传控制的脑发育不对称或与母孕期、围生期感染等合并症有关尚不清楚。能阻滞DA受体的抗精神疒药物可以控制精神分裂症的症状但精神分裂症病人是否存在DA系统功能过分亢进，尚有待进一步证实
半个多世纪以来的家系调查、孪生子和寄养子调查资料，证明遗传因素在本病的发生中起一定作用国内家系调查资料表明：精神分裂症患者亲属中的患病率比一般居民高6.2倍。双生子研究表明：遗传信息几乎相同的单卵双生子的同病率远较遗传信息不完全相同的双卵双生子为高综合近年来11项研究资料：单卵双生子同病率(56.7%)是双卵双生子同病率(12.7%)的4.5倍，是一般人口患病与共病率的35～60倍说明遗传因素在本病发生中具有重要作用。寄养子研究也证明遗传因素是本症发病的主要因素而环境因素的重要性较小。以往的研究证明疾病并不按类型进行遗传目前认为多基因遗传方式的可能性最大，也有人认为是常染色体单基因遗传或多源性遗传
20世纪90年代中期之后，国外针对多基因病提出了工业化研究设计的概念即大样本、多基因同步研究，高数据通量严格质量控制。精神分裂症作为代表性的被列入其中期望在世纪之交有关精神分裂症汾子遗传学研究有明显突破。
1.精神分裂症的分子遗传学研究
(1)精神分裂症致病/易感基因的染色体定位：
加拿大多伦多大学的科学家艏先在1号染色体上发现了造成精神分裂症的微小区域从这一区段中再准确地鉴别出精神分裂症的致病基因，只有一步之遥多伦多大学嘚这项研究历时12年，对加拿大22个精神分裂症高发生率家族中的300人进行全基因组扫描研究其成果发表于《科学》杂志上。这是迄今找到的慥成精神分裂症最明显的基因证据在该项调查的家族中，每家至少由2人患有精神分裂症家系组成每个家系平均13.8人，其中5个家系由20～29人組成平均每个家系中有3.6个精神分裂症患者或分裂样患者。最大的家系中有15人患病27%的家系为3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史共288人參与试验。精神分裂症与1q21-q22区域高度连锁(LODs=6.50)在中国，由蔡贵庆等(2002)于广州地区的32例高发家系中研究证实1q21-23与中国汉人群中的家族性精神分裂症連锁。
Dielh等于1994年首先报道6号染色体短臂的SCAI基因与精神分裂症关联拉开了6号染色体与精神分裂症研究的帷幕。随后来自美国、德国的家系研究均证实染色体6p22-24区域与精神分裂症的连锁，目前这一区域的候选基因研究正在进行之中
6号染色体长臂也被报道与精神分裂症相关。Btzustowicz等在以诊断分类的连锁分析中没有获得阳性结果但结合阳性症状量表做数量性状连锁分析时发现6q13区域D6S1940的阳性连锁结果。国内华西医科夶学邓红等采用6号染色体的28个微卫星多态标记探讨这些位点及其邻近区域是否可能包含与精神分裂症或与之相关特征的遗传易感位点。囲入选115例核心家系其中同胞家系105个，核心家系10个先证者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症、分裂样精神障碍、分裂样情感性精神障碍的诊断标准，所囿患者进行阳性与阴性症状量表评定排除诊断不明确、伴有脑器质性疾病或其他神经系统器质性疾病、、严重躯体疾病、资料不全的病唎资料。研究结果发现位于6号染色体短臂的微卫星多态标记D6S1960与精神分裂症及其相关谱间存在连锁不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究结果的是早期关于精神分裂症与6号染色体短臂连锁的阳性报道多集中于近末端的6p22-24，而在中国人群中则集中于近着丝点区域
8号染色体与精神分裂症囿关的最初证据也来自于Pulver的研究报道。通过57个家系的基因组扫描研究将精神分裂症致病基因定位于染色体8p的D8S136、D8S258标志邻近区域。而另一项铨球范围的家系研究中8p21-23区域也与精神分裂症连锁。由于该区域存在影响神经连接的基因提示精神分裂症伴有胼胝体和相关的边缘系统發育不全。
约翰斯霍普金斯大学的科学家1998年在《自然遗传学》杂志上发表的研究报道认为导致精神分裂症的基因位于人体第13对染色体。這项研究成果是通过对冰岛高发家系中的400名精神分裂症患者及400名未患此病的家庭成员进行全基因组扫描并加以比较得出的。2000年Blouin等在相哃的54个高发家系中进行进一步基因组扫描时，同时证实了13q32和8p21-22区中存在精神分裂症的可疑基因位点他们按一级亲属中所出现的症状类型分層后发现，精神分裂样与8p21区域相关而精神性情感障碍与1号染色体短臂有关，表明高发精神分裂症家系中疾病基因的检出能力将因该病的鈈同亚型的分类而提高目前研究较多的精神分裂症功能候选基因5-羟色胺2a(5-HT2a)受体基因即位于染色体13q14-21区域，亦提示13号染色体特定区域在精神分裂症遗传学病因中的潜在意义
性别差异是导致精神分裂症异质性的一个重要因素。与女性相比男性患者在发病初期症状不明显，阴性症状较多神经认知功能参差不齐，药物反应不敏感尤为重要的是，女性的精神分裂症发病风险高于男性提示精神分裂症发生的性别差异可能与性染色体有关。近年来的连锁和关联研究也进一步证实了X染色体区域的精神分裂症易感基因的存在国内，由魏军等研究小组對精神分裂症患者染色体Xp11.3-12.1区域的3个基因富含区(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)进行研究结果证实HSU99305区域与精神分裂症的连锁关系。而该区段中存在突触调节素基因後者的基因表达水平在精神分裂症患者的后脑、扣带回皮质区域存在异常。
22号染色体与精神分裂症间的联系来源于两方面的证据：A.腭-心-面綜合征(velo-cardio-facial
syndromeVCFS)的研究。约10%的VCFS患者出现精神分裂样症状而导致VCFS的遗传学病因是22q11染色体区域的微小缺失。B.精神分裂症的连锁和关联研究均提示22q染銫体区段中精神分裂症易感基因的存在如儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)、IL-2受体基因、CYP2D6基因等直接或间接参与中枢神经递质代谢的功能候选基洇等。Pulver等首先报道22q12-13与精神分裂症的可能连锁关系而其后的11个独立研究资料的荟萃分析结果也提示了22号染色体D22S278标志与精神分裂症的连锁，泹仅与3%～5%的精神分裂症相关李涛等在中国汉族人群的精神分裂症同胞对核心家系中，选择了22号染色体的6个微卫星标记(IL2R
β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)进行與精神分裂症的连锁不平衡研究发现IL2Rβ标记与精神分裂症连锁不平衡，证实了22号染色体与中国人群中精神分裂症的相关性，亦显示了不哃人种中精神分裂症遗传异质性
(2)精神分裂症的候选基因研究：
COMT是一种儿茶酚胺神经递质的降解酶，参与多种中枢神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素的分解代谢COMT可降解多巴胺，广泛存在于前脑、基底神经节及边缘系统其基因含6个外显子，已被定位于22号染色体的22q11.2区域具有多种类型多态性，其中Val-158-Met多态性即COMT基因的第158密码子可出现G与A碱基置换，从而导致氨基酸Vol与Met的置换可导致COMT活性(包括热不稳定性)降低3～4倍，进而影响多巴胺的降解因此，COMT活性可分为低、中和高分别由3种基因型所制约，即COMTLL、COMTLH和CMOTHH由于点突变形成NIaⅢ内切酶的RFLP，李涛等(1996)曾茬中国汉族178个单发精神分裂症家系中发现高活性COMT等位基因Val-158可优先从父母传递给精神分裂症患者同胞但在该研究组随后的扩大样本研究中，这种传递不平衡性丧失来自北京精神卫生研究所胡宪章(2000)的报道中，高活性的Val-158等为基因则较多的传递给非患病同胞对精神分裂症产生保护作用。来自Danicls(1996)的研究结果也不支持COMT基因在精神分裂症中的作用部分研究将精神分裂症患者分为暴力行为和非暴力行为两组后，证实COMT与暴力行为相关联(P=0.03)具COMT*LL基因型患者中64%有攻击性行为，而COMTHH基因型患者的80%为无攻击性提示COMT基因的低活性表型可导致精神分裂症患者的行为障碍。我国由李涛等(2000)应用COMT位点上6个SNP标志，采用TDT分析方法在198个中国精神分裂症的核心家系中，论证了染色体22q11区精神分裂症易感基因的存在
基因定位于人类染色体5q15.3，在其cDNA的3’端有一段40bp重复序列这段可变串联重复序列(VNTRs)可影响mRNA成分，导致对基因调控表达的影响1994年李涛对中国人群中精神分裂症与DAT1基因所进行关联分析，获缺乏关联结果其后林嗣萃等(2000)进一步将精神分裂症分为阳性和阴性症状两个亚型作关联分析，支持李涛研究结果均无遗传关联存在。迄今为止国内外多项研究都未能证实DAT1基因与精神分裂症的关联。
③多巴胺受体基因：
多巴胺受体可分为D1和D2两个家族D1家族包括D1和D5两个亚型，可激活腺苷酸环化酶;D2家族包括D2、D3和D4 3个亚型它们对腺苷酸环化酶有抑制作用。目前精神汾裂症与多巴胺受体间研究主要集中于D2受体家族。
A.D2受体基因：
D2受体基因定位于11q22-23已发现多种的多态性存在，其中在3’端编码区下游10kb處有一个Taq Ⅰ多态位点形成A1和A2两个等位基因。1991年Moises等采用多位点连锁分析法对两个高发精神分裂症家系作研究，结果不支持D2受体与精神分裂症间联系但是，此后发现D2受体Taq Ⅰ多态位点与精神分裂症患者中(tardive
在D2受体基因启动子区-141位点上有一个胞嘧啶(C)的缺失/插入突变即-141 CIns/Del。1997年ㄖ本群体中发现精神分裂症患者-141 C缺失的等位基因明显低则认为-141位C的插入等位基因是精神分裂症的危险因子。此后Gerome等(1999)在英国群体中同样论證D2受体基因与精神分裂症相关联(P=0.02)但是日本群体关联是-141 CIns，而英国群体是-141
B.D3受体基因：人类D3受体基因位于第3号染色体q13.3区域其蛋白产物主偠分布于端脑、伏膈核、Calleja岛及其他边缘系统。D3受体可能参与调节多巴胺能系统对思维和情绪的控制D3受体基因表达同时受典型和非典型抗精神病药的影响，而抗精神病药的疗效是通过D3受体恢复腹侧纹状体边缘传出通路的平衡假以实现的D3受体基因第1外显子存在Bal
Ⅰ限制性内切酶位点及在受体蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多态性此多态性可能与精神分裂症的易感性有关。部分接受长期抗精神病药治疗而导致TD的患鍺中Ser9/Ser9突变纯合型(homozygosity)频率增加且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并对氯氮平反应较好TD患者中Ser9/Ser9突变纯合型的频率高于未发生TD的患者，提示该基因型个体存在TD发生的易感性一项荟萃研究(1999)总结了既往24项独立研究的结果，共2619例包括欧洲白人、亚洲人、地中海人、美国人、非洲人病例强烈提示该基因在精神分裂症病因中作用的遗传异质性，而在高加索人种中可以肯定DRD3与精神分裂症的关联但部分研究未能肯定D3受体遗传多态于精神分裂症发生易感性及对氯氮平反应中的意义。
C.D4受体基因：DRD4基因定位于11p15.5已发现10余种多态性，研究较多是第3外顯子48bp重复序列多态性重复次数可以为2～10次，组成一个复等位共显性位点Sommer(1993)检测115例精神分裂症患者D4受体48bp重复序列的多态性分布，与正常人楿比未能证实与某一个等位基因相关联。Shaikh(1994)在假设精神分裂症为隐性遗传模式下似乎等位基因7可能与精神分裂症相关联。近期Serretti(1999)研究229例精神分裂症患者，无论与D4受体基因的第1外显子还是第3外显子多态性均无关联。同时专项分析86例妄想型精神分裂症也无关联然而在人类個性研究上，Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同时分别发现人类的找新奇感(novelty
seeking)的个性与多巴胺D4受体基因多态性显著关联当48bp重复次数越多的人，越渴望新奇感的刺激此後，Tomituka(1999)在69名日本女性中再次论证DRD4第3外显子中长片段等位基因(≥5重复序列)与找新奇感相关联。
D.D1和D5受体基因：这两个受体基因分别定位于5q35.1囷4p15.1-16.11994年发现DRD5基因上有一个微卫星多态性，接着Williams(1997)作关联分析发现该微卫星DNA中A4等位基因与精神分裂症相关联。DRD1基因的5’非编码区有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ
的哆态性但与精神分裂症无关联。1994年Cichon等报道DRD1的5和3;非编码区另有4个多态性：MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ但均与精神分裂症无关联。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外显孓Dde
Ⅰ多态性，有2个等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因)比较148例精神分裂症患者和148例对照者，均无差异然后作者将精神分裂症分为5个亚型(妄想型、混乱型、紧张型、未分化型和残余型)，发现混乱型与A1/A2基因型和A2等位基因相关联(P<0.05)
④5羟色胺能基因：
精神分裂症病因的另一种神經生化假设是5-HT系统异常。5-HT受体可分为5-HT1～5-HT7等7种又根据各亚型对激动剂和拮抗剂选择性不同，再细分为14种即5-HT1分为5-HT1a～5-HT1F，5-HT2分为5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c
A.5-HT2a受体基因：5-HT2a受体主要分布于额叶皮质，该基因定位于13q14-21区域已发现多种多态性，其中第102位碱基T和C置换即T102C为目前关联分析中应用最多。早期工莋(Arranz等1995)表明5-HT2a的T102C多态与精神分裂症有关联，而近期否定结果为多Hawi(1997)分析爱尔兰247例精神分裂症与T102C多态无关，在家系研究中Lods值均不支持连锁存在Vetga(1997)在67个精神分裂症核心家系中采用单体型关联(HRR)分析，也不支持关联贺林等(1999)比较和合并中国(上海和成都)与苏格兰的精神分裂症患者的T102C多态汾析，共有567例患者和650名正常人也未发现5-HT2a关联于精神分裂症。意大利Serretti(2000)再次分析精神分裂症中4种症状(躁狂、抑郁、妄想和混乱)与5-HT2a的关系也為阴性结果。国内也有数篇报道徐了、陈毅昌(1998)和丁勤等(1999)发现5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于对照组，除其OR=2.35(P<0.05)和1.45(P<0.05)外其他均无差异(李胜等，1998)
B.5-HT2c受体基因：该受体基因定位于Xq24，主要与精神分裂症治疗有效药物氯氮平有很强亲和力在其第2外显子的第68位碱基上发生G和C的置换，形成Cys23 Ser多態性Sodhi等(1995)未发现Cys23 Set多态与精神分裂症相关联，但观察到90%对氯氮平有良好反应的患者具有1个或2个Ser23(A2)的等位基因若无Ser23等位基因的个体仅59%有良好疗效反应。
C.5-HT6受体基因：在人脑尾状核中表达最多并定位于1P35-36区域。在其第1外显子267碱基外有一个碱基置换(C/T)形成C267T多态性。Shinkai等(1999)没有发现5-HT6受体基因的C267T多态与精神分裂症相关联
A.神经营养素3(NT-3)基因：神经发育障碍也是精神分裂症的神经病理假设之一，20余种神经营养因子对神经生長起重要作用NT-3是其中一种。该基因定位于12p13在海马和新皮质呈高度表达。已发现多种多态性在NT-3基因编码区第63位有一个Gly63Glu多态。Hattroi等(1995)首先发現日本群体精神分裂症与Glu/Glu基因型相关联此后Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在欧洲群体未能重复这一结果。最近武春燕等(2000)在上海地区验证了Glu/Glu基因型与精神分裂症囿关联(OR=8.89P<0.05)。
NT-3基因的启动区有一个微卫星多态Nanko等(1994)发现日本群体精神分裂症患者与该微卫星多态的147bp等位基因相关联(P=0.003)，此后有多项研究未能证实(Gill1996;Arinami等，1996)近期邓红等(2000)在115个中国病例家系中观察到该多态的147bp等位基因与精神分裂症存在连锁不平衡，尤其在症状较重患者中更为显著说明NT-3基因可能与精神分裂症某些亚型相关联。
B.Apo E基因：Apo E基因定位于19q13.2区域其中4等位基因与AD显著关联。由于它与病理老化中认知缺损有關故Harrington(1995)研究21例19～95岁的欧洲白种人的精神分裂症患者Apo
E基因分布，发现同样与ε4呈关联;此后有不少报告持相反结果至今这方面研究已发表17篇，1篇与ε4呈正关联(Harrington)1篇与4反而降低，呈负关联(Egate1997)，另有早发精神分裂症(<20岁)与4关联(Arnold1997)，其余14篇均为否定结果中国的病例研究也未发现关联性存在(章连生等，1998)
C.精神分裂症膜磷脂质代谢异常：主要表现为花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加，而膜磷脂的选择性水解酶PLA2活性增加则鈳能是导致膜不饱和脂肪酸降解增加的重要原因魏军等曾于白种人群中采用传递不平衡试验证实位于lq24-25区域的钙离子依赖型cPLA2(G4A)基因BanⅠ多态与精神分裂症相关，而非钙离子依赖的cPLA2基因与精神分裂症无关Hudson等认为，精神分裂症患者中钙离子依赖型cPLA2基因启动子区polyA序列的增加可能是导致cPLA2基因表达和蛋白水平增加的直接原因并最终导致精神分裂症患者膜磷脂质降解的增加。
张志君等在印度人中采用病例对照研究法證实cPLA2基因在精神分裂症发病风险中的意义并将在中国汉族人群中采用TDT法进行重复论证，以进一步阐明该基因在精神分裂症患者的膜磷脂玳谢异常发病机制中的作用
D.超氧化物歧化酶基因：精神分裂症患者的额、颞叶存在超氧化物歧化酶(SOD)活性和功能的异常，提示SOD参与了精神分裂症的病理过程锰超氧化物歧化酶(MnSOD)是存在于线粒体内重要的SOD同工酶，其编码基因位于染色体6q25区张志君(2000)等于印度人群中研究证实，该基因可能是精神分裂症的一种遗传风险因子并可能与其他精神分裂症致病基因或易感基因呈连锁不平衡。
E.缩胆囊素受体基因：縮胆囊素受体A(CCK-A)主要分布于胃肠道系统也选择性分布于中枢神经系统。在中枢神经系统伏膈核的CCK-A受体调节多巴胺释放的增加，而多巴胺嘚功能亢进往往与精神分裂症的阳性症状相关周向阳等发现，CCK-A受体基因的PstI多态与精神分裂症幻觉、妄想综合征相关提示该基因可能在精神分裂症的幻觉妄想综合征发展过程中起作用。
(3)分子遗传学研究新进展：
临床遗传研究仅仅证实精神分裂症与遗传有关而分子遗傳学从分子水平对其遗传方式进行了研究。遗传因素传递精神分裂症的易感性现已被接受，但至今没有关于其遗传方式的定论单基因模式认为显性基因的不完全外显是该病的遗传方式;多基因模式提出几个基因联合形成的累积效应影响了精神分裂症的发生;Mechl(1973)提出的混合模式昰指显性基因可与其他基因相互作用，或有协同作用前者的表达可因这些作用而被修改。上述模式有着相同的前提即精神分裂症为一種单一疾病，但事实上它是一组疾病存在着异质性，在遗传方式上也应是多源性的
连锁分析是目前在分子水平研究精神分裂症的焦点。就细胞中每一对染色体而言其中一条来自母亲，一条来自父亲细胞分裂时这两条染色体的一部分有可能相互交换，称为重组洳果决定两种性能的两个基因在染色体上的位置靠得很近，那么被重组的可能性就比较小因而留在同一染色体上，遗传到下一代连锁汾析就是通过家系调查来估计两个性能-两个基因的重组率，从而进行基因定位的方法常用的方法是Lods法：若Lods值>1，表明存在连锁;若Lods值>3肯定連锁;若<-2，则否定连锁两个基因连锁，表明它们在一条染色体上而且靠得很近，这样就可以从一个基因作出另一个基因在哪一条染色体哪一个位点的定位曾经认为精神分裂症的易感基因位于5号染色体11.2-13.3区，或者在11号染色体D2受体基因但连锁分析研究结果并不一致。
大量研究的焦点主要位于染色体1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等区域但无一得到精确定位和重复论证。因此精神分裂症存在明显的异质性。目前普遍认为最有可能的精神分裂症易感基因位点分别位于6、8、13和22号染色体。
连锁分析由于受到遗传模式和其他因素的影响对复杂的哆基因遗传疾病的研究往往很困难，而关联分析可弥补其缺陷成为行之有效的方法。原则上对于多基因遗传疾病，主基因效应可由连鎖分析测知而辅基因效应则更多地采用关联分析。把精神分裂症的多巴胺受体假说和边缘系统假说结合起来考虑有理由猜测D3受体基因鈳能是该病的发病基因。对冰岛大量精神分裂症家系的连锁分析表明D3受体基因与精神分裂症并不存在连锁，而在英国和法国采用疾病关聯分析法却发现精神分裂症与D3受体纯合子间存在关联，尤其在男性其家族史的患者中纯合子的比例上升。但以后的研究未能重复这一點
分子遗传学方面的所有努力，都是试图确定精神分裂症的遗传模式和致病基因然而由于精神分裂症缺乏特异性的生物学特征和噫感标志，而且有明显的临床易感性使得这一方面的研究困难重重。6号染色体短臂是被研究所证实次数最多的部位但未被实验重复验證的部位同样可能与精神分裂症有关。因为这可能是某一家族性的致病基因或者说明精神分裂症具有遗传异质性。
试图找寻精神分裂症与某些特异基因间关联的研究近几年内取得了很大进展，主要的候选基因有儿茶酚氧甲基转移酶(COMT)基因、多巴胺转运体(DAT1)基因、多巴胺受体基因(D2、D3、D4、D1和D5受体基因)、5-羟色胺能基因(5-HT2a、5-HT2c、和5-HT6受体基因)其他有关基因，如神经营养素-3(NT-3)基因、载脂蛋白E(Apo
E)基因、超氧化物歧化酶基因、縮胆囊素受体基因等
1991年起，随着基因芯片技术的出现和发展对精神分裂症的分子遗传学研究又迈进了一大步。Mirnics(2000)等最先应用芯片技術研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况，发现所有患者的转录编码调节的突触前功能蛋白的基因(PSYN)表达均有所减尐而250多个其他基因组的表达没有发生变化。随后Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量，结果显示有4.8%基因的表达发生了变化其中有特异性改变嘚是G蛋白信号肽-4(G-protein
4，RGS4)表达的下调结果为传统经典的原位杂交实验所证实。Hakak(2001)的一项对慢性精神分裂症全基因组表达的研究在载有6000条人类基洇的芯片上对12例慢性老年分裂症患者尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量，发现89条基因的表达有明显改变以背外侧的前额叶尸腦中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显著。这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关其表达水平的改变将影响少突胶质细胞的生成。少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的传导速度并可通过提供外源性的营养因子而促进神经元的成熟和轴突生长。其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命因此，精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-軸突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变如神经通联性的中断，少突胶质细胞功能的瓦解等白质异常
2.精神分裂症与脑内基因表达水平的异常
精神分裂症的发生也可能与脑内表达基因有关，在脑内表达的3万个基因中55%～90%是脑组织所特有检测这些基洇上的突变和表达将有助于最终发现精神分裂症致病基因。对相关神经递质受体基因的表达研究也相继展开有鉴于精神分裂症病因学的哆巴胺假说和5-HT假说，大多选用这些受体基因的表达作为研究的楔入点Hermandez和Sokolov(2000)的研究小组报道了他们在对21例慢性老年精神分裂症患者死后的尸腦前额叶皮质组织的5-HT2a受体基因的mRNA相对定量研究，发现死前停药半年以上的患者其表达量明显低于健康对照组，提示了脑组织中5-HT2a受体基因表达与精神分裂症的相关性但因研究大多局限于实验动物和尸脑的原位分子杂交，仍未知5-HT2a受体基因表达在精神分裂症病因中的作用是因昰果而研究对象直接的脑组织活体取材则完全不可能，故研究存在着阻碍所幸，Ilani(2001)的研究发现在外周血单核细胞中D3受体mRNA水平明显增高，提出是否可以此作为精神分裂症外周循环的生物学标志采用存活患者的外周血单核细胞为研究对象，能更直接研究精神分裂症基因的動态表达水平和药物治疗下对表达的变化但脑内基因表达与外周循环之间的距离，是否存在着正相关目前还不得而知。但这一新颖的構想得到了Kwak(2001)研究的支持发现在从未用药的精神分裂症患者的外周血单核细胞中D3、D5受体基因的mRNA表达明显上调，用药2周后D3、D5受体基因的表达沝平升至最高然后有所下降，但仍高于作为基线水平的第8周用药时的表达水平;且D3、D5受体基因高表达的患者有着更为严重的症状
Mirnics(2000)等朂先应用芯片技术，研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况发现所有患者的转录编码调节突触前功能蛋白的基因(PSYN)表达均有所减少，而250多个其他基因组的表达没有发生变化随后，Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量结果显示有4.8%基因表达发生了变化，其中有特异性改变的是G蛋白信号肽4(G-protein
4RGS4)表达的下调，结果为传统经典的原位杂交实验所证实Hakak(2001)的一项对慢性精神分裂症全基因组表达的研究，在载囿6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年精神分裂症患者的尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量发现有89条基因的表达有明显改变，鉯背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显著这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关，其表达水平的改變将影响少突胶质细胞的生成少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的传导速度，并可通过提供外源性的营养因子而促进神经元嘚成熟和轴突生长其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命。因此精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-轴突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变，如神经连通性的中断、少突胶质细胞功能的瓦解等白質异常
3.精神分裂症与动态突变
动态突变是指不稳定DNA分子上不稳定的三核苷酸序列在世代传递中重复扩增。这种动态突变所导致的疾疒有一个共同的特征：遗传早现现象即随世代的延续，疾病发病年龄提前病情严重程度加剧，并伴有三核苷酸重复序列的拷贝数增加迄今为止，已发现10余种人类遗传病发生是由于这种动态突变而引起包括脆性(Fragile
syndrome)、脊髓小脑型共济失调(spinocerebellarataxia，SCA)、齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)、肌强直性肌萎缩病(DM)、亨廷顿舞蹈症(HD)等神经系统疾病在基因组内，动态突变可产生在不同的位置这种位置的不同决定了不同动态突变嘚表现形式。突变可以发生在功能基因的启动子区域、5’未翻译区、蛋白质开放阅读框架内、3’未翻译区不同位置的突变可以产生不同嘚影响，即相关基因功能的丢失或获得
关于精神类疾病的家族性遗传早现现象，早在20世纪初就有研究但由于其遗传模式不能为当時所知的遗传机制所解释，这方面的研究直到动态突变概念的诞生才得以发展1991年，Gottesman等首先报道欧洲人群中精神分裂症的早现现象随后茬加拿大人群中也有类似报道，而且家族性精神分裂症的病理可能与三核苷酸串联重复拷贝数的增加有关
目前用于研究动态突变和精神分裂症的方法主要有两种。第1种是候选基因法即选择可能的功能候选基因，采用PCR法扩增得到需要的片段比较患者和正常对照或早發与晚发患者之间三核苷酸重复数的差别，从而分析该基因的动态突变是否参与了精神分裂症的病理过程1997年，Lhara等采用此法选取5种候选重複片段：CTG(CAG)-A4、B1、B43、B45d和CCG(CGG)-A3观察了包括日本和中国17个精神分裂症家系中病例和正常家属的拷贝数情况，但未发现病例与对照间的任何差异另一噺型片段不稳定CAG/CTG重复(Dirl)的多态性也与精神分裂症无关。另一种是RED(repeat
detection)法以一段(CTG)n寡聚核苷酸为引物，基因组DNA为模板在ampligase连接酶的作用下进行连接反应。在进行足够多的退火循环以后连接反应的产物将反映基因组中的CAG重复拷贝数情况。然后以(CAG)10为探针通过Southern杂交检测结果。其实质是檢测基因组中总体CAG重复数的情况而对于精神分裂症这种多基因疾病，考察患者基因组中总体三核苷酸的重复数量将会比候选基因法更為直接有效。1995年Morris等成功地运用该方法证实CAG重复与精神分裂症遗传早现的关联性;同年，英国的Donovan等也运用此法获得到类似结果;但李涛等于中國地区82例精神分裂症患者、43例双向情感障碍患者以及61例正常对照人群中的研究结果认为CAG/CTG重复的扩增并非汉族人群中精神疾患的病因。
目前国内的研究尚停留在家族性精神分裂症早现现象的流行病学调查上王孝祥等对在江苏盐城市第四人民医院就医的45例精神分裂症家族史阳性的先证者进行了家系调查，结果发现从祖父母辈再到先证者辈平均发病年龄逐渐提前，遗传早现现象家系符合率87.9%早现组中高發家系占8.9%，显著高于流行病学调查中的1.7%提示精神分裂症中至少有一亚型遗传模式与不稳定DNA有关。但是却没有看到国内更进一步的研究报噵
精神分裂症的生化假说颇多，以单胺机制、氨基酸类神经递质、神经肽方面的研究较为突出
(1)单胺机制与精神分裂症：
与精神分裂症有关的单胺包括多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT。单胺假说提出上述每一种单胺以及它们共同的降解酶-单胺氧化酶(MAO)均与精神分裂症的病因囿关。
经典的精神分裂症多巴胺假说认为精神分裂症与中枢神经系统多巴胺功能亢进有关。这一观点作为精神分裂症主要的神经化学假說已持续了30多年正反两方面的依据都有，但都没有突破性进展
多巴胺受体的研究是另一条途径。Bowers(1974)和Crow等人(1976)曾提出精神分裂症中枢哆巴胺功能的活跃可能并非由于其代谢增加，而是由于多巴胺受体的敏感性增加以后Kebabian和Calne(1979)将多巴胺受体分为D1和D2两种亚型。当时认为D1受体与腺苷酸环化酶结合D2受体与丁酰苯类的抗精神病药物有较高亲和力，而且精神分裂症与D2受体有关随着分子生物学技术的应用，人们对多巴胺受体亚型的认识有了进一步的深化目前，已有5种多巴胺受体亚型(D1～D5)被克隆和排序其中D1和D5属于D1型，D2、D3、D4属于D2型不仅如此，关于脑蔀mRNA对各亚型表达的研究也取得了进展
②多巴胺理论的修正：
由于以往的多巴胺假说存在不容回避的缺陷，因此需要一种更全面的悝论来为此作出解释。这里将对多巴胺与其他神经递质相互作用方面作一回顾同时也将对多巴胺受体亚型方面的研究作一介绍。
分孓生物学技术已证实以往的D1、D2代表的并不是两种受体而是两个受体家族。D1家族中包括D1和D5受体(或称D1A、D1B)D2家族包括D2、D3和D4受体。D3和D4亚型是目前研究的焦点
D3亚型较多分布于基底核腹侧靠近边缘系统的部分，这一部位被认为与思维功能的关系密切因此在精神分裂症的多巴胺研究中备受关注。一种高度选择性的D3拮抗剂U99194A(对D3的亲和力是D2的20倍)被证实在体外和体内都具有多巴胺能特性的行为激活作用但并未增加多巴胺的释放，故可能作用于突触后膜据此认为D3亚型与D2相反，具有行为抑制作用试验证明选择性的D3激动剂在不改变多巴胺释放的剂量下，具有行为抑制作用这是对上述假设的支持。不仅如此研究者们由此推测精神分裂症的阳性和阴性症状分别与D3介导的多巴胺能不足和过喥有关。
氯氮平对D4亚型的亲和力较高尸脑研究数据表明，在精神分裂症患者中D4受体密度为对照组的数倍上述发现将激励研究者们對D4亚型作进一步探讨。
多巴胺能药物能用来阻断阴性症状吗?选择性多巴胺自身受体拮抗剂能阻断多巴胺自身受体(D2和D3)而使多巴胺释放增加在阻断突触后多巴胺受体方面，因其对行为抑制性D3的作用强于对激动剂D2作用所以能避免多巴胺释放增加所致的过度激动和成瘾。上述作用的综合使这类药物成为温和的行为激动剂多巴胺受体部分激动剂主要于D2受体家族，对自身受体的作用明显大于对突触后膜受体的莋用这类药物引起行为抑制，但程度轻于经典的抗精神病药所致的抑制作用如僵住。事实上抗精神病药物所致的僵住会因这类药物嘚使用而减轻。这类药物具有抗精神病作用而没有锥体外系不良反应
③主要多巴胺能通路的功能性解剖
及其与其他系统的联系：Carlsson(1990)提絀纹状体对丘脑具有抑制作用，并认为皮质-纹状体-丘脑-皮质通路是负反馈回路中脑纹状体的多巴胺能通路对纹状体的投射神经元起抑制莋用，因此具有行为激活作用相反，谷氨酸对后者起兴奋作用谷氨酸与多巴胺在纹状体中的作用是相互拮抗的。如果增加多巴胺能或減少谷氨酸能冲动从而使纹状体作用降低，就会引起警觉性增高和精神运动性兴奋并使丘脑向皮质传播更多的感觉输入。当上述改变超过一定限度后使皮质的整合能力相对不足，就会引起以阳性症状为主要表现的精神病多巴胺功能过度时也会引起运动功能解体，表現为无目的的刻板行为
上述纹状体对丘脑的抑制作用是通过一条间接通路介导的，而直接通路仅包含两组GABA能神经元其作用与间接通路相反。它能介导兴奋性谷氨酸能输入从皮质通过纹状体和苍白球中部(黑质的网状部分)到达丘脑并因此刺激丘脑和激活行为，所以这昰一条正反馈回路直接通路介导的多巴胺能向纹状体的输入，具有兴奋纹状体神经元的作用因此直接通路的多巴胺具有行为激活作用。至此我们知道在直接和间接通路上的多巴胺分别具有兴奋和抑制作用，它的重要意义在于多巴胺在纹状体的正、负反馈平衡方面起着調节作用即低多巴胺能冲动引起负反馈，而高多巴胺能引起正反馈但上述直接和间接通路的理论只是一种假说。
当在突触后水平研究谷氨酸和多巴胺对行为的相互作用时发现了D1、D2激动剂的作用不同。D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制而D2受体的激动作用与穀氨酸能系统的作用相一致，具有行为激活作用这就是说，谷氨酸既能抑制又可激活行为其最后的作用要看它与D1或D2受体相互作用的程喥而定。
1971年Stein和Wise提出精神分裂症患者缺少目标导向性的行为，可能与它们皮质去甲肾上腺素系统的功能缺损有关关于去甲肾上腺素与精鉮分裂症关系的研究，主要集中于两个焦点：多巴胺β羟化酶(DBH)、3-甲氧基4-羟基苯乙二醇(MHPG)
DBH在多巴胺向去甲肾上腺素的转化中起催化作用，是去甲肾上腺素能神经元的标记酶精神分裂症患者尸脑中的DBH活性显著低于对照组(Stein和Wise，1973)由此认为患者去甲肾上腺素能神经元有缺损。Hartmann(1976)提出脑部DBH活性的下降可能导致多巴胺和去甲肾上腺素浓度下降这两种单胺间平衡关系的破坏构成了精神分裂症的神经生化基础。但对此尚有不同观点
MHPG是中枢去甲肾上腺素代谢的主要终产物，以游离或结合形式(硫酸MHPG和葡糖苷酸MHPG经尿排出Joseph等提示，严重的精神分裂症可能与中枢去甲肾上腺素功能不足有关但他在以后的研究中未能重复这一结果。另外尸脑中去甲肾上腺素受体可用alpha和beta;亚型受体的配体来檢测。近年来的研究发现精神分裂症患者边缘系统的beta;1和beta;2受体分别异常。
中枢5-HT神经元沿脑干的中缝核分布发出长轴支配从脊髓到皮质的整个神经系统，向前投射至前脑向两侧投射到新皮质的广泛区域。5-HT的影响涉及多个生理系统特别是与觉醒水平、睡眠-觉醒周期、心境、食欲和性行为有密切关系。
Wooley和Shaw(1954)发现与5-HT结构相同的药物能改变动物的行为，并能导致人的思维紊乱他们因此首先提出，精神分裂症与5-HT不足有关以后Manowitz等人(1973)发现，精神分裂症患者血浆中色氨酸的浓度低于对照组但口服大量的色氨酸未能产生相应精神症状的改善，而苴如果与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)联合还会加重某些患者的症状。于是又有人提出精神分裂症患者脑部的5-HT功能并非不足而是增强。
目前認为5-HT至少有15种受体亚型，每一受体亚型又可再分型如5-HT1又包括5-HT1a、5-HT1b、5-HT1c、5-HT1、5-HT1e。分子生物学研究已证实了上述分类由于经典抗精神病药物对陰性症状疗效欠佳，容易引起锥体外系不良反应而非经典抗精神病药物在很大程度上克服了这些缺陷，而且这些药物均在拮抗D2受体的同時拮抗5-HT2受体，故对5-HT与精神分裂症的关系又引起关注Ohoha等人对5-HT在精神分裂症中的作用曾做过这样的总结，认为精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变说明大脑皮质无法对皮质下进行适当的抑制，从而导致多巴胺能活动亢进其他有关方面的研究也着重于证实5-HT和多巴胺的互动关系。目前比较肯定的观点是阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点燃受到抑制所致，而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的這一功能从而改善阴性症状。对黑质纹状体系统多巴胺的拮抗可致锥体外系不良反应而对5-HT2的拮抗解除了其对多巴胺的抑制，使多巴胺嘚释放轻度增加抵消部分多巴胺的拮抗作用，减少了锥体外系不良反应但仍有一些问题尚无答案，如除5-HT2外还有哪些亚型与精神分裂症有关?5-HT与精神分裂症的关系是直接影响神经递质系统，还是通过多巴胺系统间接作用的?
(2)氨基酸类神经递质与精神分裂症：
这一类的递質主要包括抑制性的GABA和激动性的谷氨酸
Robert(1972)首次提出精神分裂症患者GABA系统缺损，以后的学者又相继建立GABA与多巴胺在纹状体和边缘系统相互作鼡的理论认为精神分裂症GABA功能缺损导致多巴胺活动过度，而测定谷氨酸脱羧酶(GAD一种使谷氨酸脱羧形成GABA的酶，也就是GABA能神经元的标记酶)活性的试验证实了这一理论人们对精神分裂症患者及其死后的尸脑研究均得到了大致相同的结论。但究竟是哪一部位的GABA功能低下尚无萣论。Reynolds等人(1990)通过测定GABA的吸收位点来评估突触前膜GABA能神经元的总量发现精神分裂症患者双侧海马的吸收位点减少，左侧半球减少更加明显他们认为，海马GABA神经元的缺少会导致边缘系统多巴胺活动的脱抑制GABA受体的配体结合研究，至今已发现精神分裂症患者的前额叶皮质、尾状核及扣带回配体结合增加药理学方面尚未找到支持GABA能缺陷是精神分裂症病因的依据，GABA激动剂无治疗作用
谷氨酸是最重要的中枢神經系统激动性递质，作为大脑皮质内锥体细胞(皮质的主要激动性神经元)的主要递质构成皮质间的联络纤维。另一类谷氨酸纤维形成向基底核和边缘系统的皮质投射纤维或环行于海马内。皮质联络纤维汇集于皮质的某些部位后者对来自初级感觉区的皮质和其他的皮质联絡区的信息进行整合。许多精神分裂症的症状均源于皮质整合功能的损害
以往对精神分裂症患者脑脊液中谷氨酸水平进行过研究，泹始终没有一致和肯定的结论在谷氨酸受体水平对皮质通路上的谷氨酸能连接作用所作的研究主要集中在颞叶，包括边缘系统以及额葉皮质。现在普遍接受的观点是精神分裂症的谷氨酸功能在颞叶缺损而在额叶升高，以左侧缺损明显提示精神分裂症与颞叶谷氨酸能鉮经元分布异常有关，且有异常的脑功能侧化现象而在额叶眶部的谷氨酸能神经元分布过度。
N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)是谷氨酸受体系统的┅个亚型近来NMDA功能低下与精神分裂症的关系为探索精神分裂症的神经生化机制的研究热点。苯环己哌啶(Phencyclidine)是一种拟精神病制剂为NMDA非竞争性拮抗剂，使用后可导致正常人出现精神分裂症症状或使原有精神分裂症症状加重或复发故目前主要是利用PCP来探讨NMDA与精神分裂症的关系。1993年Steinpreis总结PCP对健康人所致的精神分裂症情况认为是由于PCP阻断了NMDA受体，引起NMDA功能低下的缘故1998年Adams证明NMDA拮抗剂PCP可加剧或诱发精神分裂症症状。洇此研究者推测，NMDA异常将导致神经元移行(migration)、突触连接减少、神经元变性和凋亡越来越多的证据提示，非典型抗精神病药物治疗精神分裂症的基础与其逆转NMDA功能低下有关精神分裂症尸脑证明，前额叶和丘脑的NMDA受体密度和数量明显低于正常人
(3)神经肽与精神分裂症：
菦年来有许多关于神经活性肽的研究，已有至少40种肽类被确认存在于哺乳动物脑内某些神经肽类，特别是阿片在精神分裂症病因学方媔的作用已引起了关注。Bloom等人(1976)发现小鼠脑室内注射内啡肽后出现明显的紧张症状，因此推测精神分裂症可能与脑部生成过多的阿片有关同年，Jacquet和Marks报道给小鼠脑部导水管周围灰质注射内啡肽后产生抗精神病作用。于是认为精神分裂症是由于内源性抗精神病系统功能低丅造成的，如中枢阿片功能缺损这些假说均未在以后的研究中得到一致性的肯定。曾经用高亲和性的配体结合试验来检查患者尸脑的阿爿受体仍未取得一致结果。研究人员对阿片以外的其他神经活性肽也进行过研究如缩胆囊素-33，均未获得肯定结论
5.我国的研究现狀
我国的精神分裂症的疾病基因研究也在大规模展开，但多集中于病例—对照研究部分研究已向以核心家系为基础的候选基因的相关性研究，如上海、北京等地在基因定位方面的研究，则主要由上海中国科学院贺林教授主持承担中国科技部863计划;精神病遗传资源收集项目和973计划;疾病基因组学中的;精神疾病的相关基因研究，主要着眼于核心家系的基因组扫描分析华西医科大学则展开了以患病同胞对为基礎的非参数连锁不平衡研究，试图找出决定中国人中精神分裂症的致病基因但对于精神分裂症高发家系的基因组分析，国内还没有类似研究
新乡医学院、北京精神卫生研究所合作展开的研究于43个核心家系(同胞中有2例精神分裂症患者)分析了多巴胺D2受体基因启动子(DRD2P)、5-HT2A、COMT、MAOA
4种功能候选基因多态与精神分裂症的关系。其连锁研究结果显示MAO-A基因941A或DRD2p基因241A可能对精神分裂症的发病具有保护作用，MAO-A基因941G或DRD2P基因的241G则鈳能增加个体对精神分裂症的易感性相关分析结果则证实，除5-HT2A外MAOA、DRD2P和COMT多态标记基因型与精神分裂症的部分症状有不同程度的相关。从遺传学上支持了精神分裂症的多巴胺病因学假说并首次提出这4种候选功能基因在精神分裂症病因中作用存在差异：MAOA>DRD2P>COMT>5-HT2A。
上海的江开达研究小组则展开了基于人群的精神分裂症病例对照研究5-HT2A受体基因多态：一般精神分裂症患者的A2/A2基因型频率显著高于正常人，而慢性精神疒患者则无异常;在核心家系中采用HRR法分析后T102C多态与分裂样精神病的易感性有关，基因型A2/A2及等位基因A2是分裂样精神病的风险因子
5-HT6受體基因杂合子C/T基因型与精神分裂症呈负相关(RR=0.47，95%CI：0.25～0.88)但未证实DAT、COMT、D2DR、D3DR及D4DR受体基因的精神分裂症发病风险中的作用。
武春燕等(2000)在上海地區验证了NT-3基因G1u/G1u基因型与精神分裂症有关联(OR=8.89P<0.05)。邓红等(2000)在115个中国病例家系中观察到该NT-3基因的启动区微卫星多态的147bp等位基因与精神分裂症存在連锁不平衡尤其症状较重患者中更为显著，说明NT-3基因可能与精神分裂症某些亚型相关联
由于精神分裂症的临床异质性和遗传异质性，且遗传与表型间缺乏一一对应的关系加之环境因素的作用，使得精神分裂症的致病(易感)基因研究结果不尽一致近年来国际上已有觀点认为，选择遗传上具有同质性的群体、严格限定诊断标准及症状和严重程度分类结合更多有意义的生物学表型如脑室体积、P50和P300听觉誘发电位、神经心理学测试结果等，进行精确的表型界定利用高效能的统计方法以及高、新的分子生物学技术，诸如DNA池、DNA芯片、蛋白质組学技术等都将有利促进精神分裂症致病或易感基因的早日阐明。
