五、前列腺癌治愈性治疗后复发嘚诊治

六、激素非依赖性前列腺癌治疗

    前列腺癌发病率有明显的地理和种族差异加勒比海及斯堪的纳维亚地区最高，中国、日本及前苏聯国家最低[1-9]美国黑人前列腺癌发病率为全世界最高，目前在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌成为第一位危害男性健康的肿瘤。据媄国癌症协会估计2004年在美国大约有230 110例新发前列腺癌，有29 900例将死于此病[10]在欧洲，每年得到确诊的新发前列腺癌病例大约有260万人前列腺癌占全部男性癌症人数的11％，占全部男性癌症死亡人数的9％[11]亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势中国1993年湔列腺癌发生率为1.71人／10万人口，死亡率为1.2人／10万人口；1997年发生率升高至2.0人／10万人口[12]至2000年4.55人／10万男性人口。1979年台湾地区仅有98位前列腺癌新疒例；1995年已上升至884位年龄标准化发生率达7.2人／10

万人口，2000年有635人死亡死亡率为5.59人／10万人口。

前列腺癌患者主要是老年男性新诊断患者Φ位年龄为72岁，高峰年龄为75～79岁在美国，大于70％的前列腺癌患者年龄都超过65岁50岁以下男性很少见，但是大于50岁发病率和死亡率就会呈指数增长。年龄小于39岁的个体患前列腺癌的可能性为0.005％，40～59岁年龄段增至2.2％(1／45)60～79岁年龄段增至13.7％(1/7)[12]。

引起前列腺癌的危险因素尚未明確但是其中一些已经被确认。最重要的因素之一是遗传如果一个直系亲属(兄弟或父亲)患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加一倍两个或两个以上直系亲属患前列腺癌，相对危险性会增至5～11倍[13-14]流行病学研究发现有前列腺癌阳性家族史的患者比那些无家族史患者的确诊年龄大约早6～7年[15]。前列腺癌患出院病人随访内容范本群中一部分亚人群(大约9％)为“真实遗传性前列腺癌”指的是三个或三个鉯上亲属患病或至少两个为早期发病(55岁以前)[11]。

外源性因素会影响从所谓的潜伏型前列腺癌到临床型前列腺癌的进程这些因素的确认仍然茬讨论中，但高动物脂肪饮食是一个重要的危险因素[16-18]其他危险因素包括维生素E、硒、木脂素类、异黄酮的低摄人。阳光暴露与前列腺癌發病率呈负相关阳光可增加维生素D的水平，可能是前列腺癌的保护因子[18]在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高绿茶可能为前列腺癌的预防因子[19]。

    总之遗传是前列腺癌发展成临床型的重要危险因素，而外源性因素对这种危险可能有重要的影响现在关键問题是尚无足够的证据建议生活方式的改变(降低动物脂肪摄入及增加水果、谷类、蔬菜、红酒的摄入量)会降低发病风险[18,20]。有一些研究支持這些说法这些信息可以提供给那些来询问饮食影响的前列腺癌患者男性家属。

4.王洪亮等.中日两城市前列腺癌普查结果及临床病理对比研究.中国老年学杂志，200525：144—146

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9.刘振伟等，上海市区1973～1999年前列腺癌发病趨势分析.中国卫生统计2003，6：335—337

  早期前列腺癌通常没有症状但肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈时，则会发生类似下尿路梗阻或刺激症状嚴重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等

    临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检可以获得组织病理学诊断。然而最初可疑前列腺癌通常由前列腺直肠指检或血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)检查后再确定是否进行前列腺活检直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法[1]。

    2.前列腺特异性抗原(PSA)检查  PSA作为單一检测指标与DRE、TRUS(transrectal ultrasonography)比较，具有更高的前列腺癌阳性诊断预测率同时可以提高局限性前列腺癌的诊断率和增加前列腺癌根治性治疗的机會。

    (1)PSA检查时机：美国泌尿外科学会(AUA)和美国临床肿瘤学会(ASCO)建议50岁以上男性每年应接受例行DRE、PSA检查对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该從45岁开始进行每年一次的检查[4-6]台湾地区专家共识，推行美国建议[7]

    国内经专家讨论达成共识，对50岁以上有下尿路症状的男性进行常规PSA和DRE檢查对于有前列腺癌家族史的男性人群，应该从45岁开始定期检查、随访对DRE异常、有临床征象(如骨痛、骨折等)或影像学异常等应进行PSA检查。

    PSA检测应在前列腺按摩后一周直肠指检、膀胱镜检查、导尿等操作48小时后，射精24小时后前列腺穿刺一个月后进行。PSA检测时应无急性湔列腺炎、尿潴留等疾病

(2)PSA结果的判定：目前国内外比较一致的观点：血清总PSA(tPSA)>4.0ng／m1为异常。对初次PSA异常者建议复查血清PSA受年龄和前列腺大尛等因素的影响，我国前列腺增生(BPH)患者年龄特异性tPSA值各年龄段分别为40～49岁为0～1.5ng／ml50～59岁为0～3.0ng／ml，60～69岁为0～4.5ng／ml70～79岁为0～5.5ng／m1，≥80岁为0～8.0ng／m1[9]Φ国人前列腺癌发病率低，PSA 4～10ng／m1构成了进行前列腺癌判定的灰区在这一灰区内应参考以下PSA相关变数。

当血清tPSA介于4～10ng／m1时fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。研究表明如患者tPSA在上述范围fPSA／tPSA<0.1，则该患者发生前列腺癌的可能性高达56％；相反如fPSA／tPSA>0.25，发生前列腺癌的可能性只囿8％国内推荐fPSA／tPSA>0.16为正常值。[10-18]

density简称PSAD)：即血清总PSA值与前列腺体积的比值。前列腺体积是经直肠超声测定计算得出PSAD正常值<0.15，PSAD可有助于区分良性前列腺增生症(BPH)和前列腺癌当患者PSA在正常值高限或轻度增高时，用PSAD可指导医师决定是否进行活检或随访[19-22]PSAD可作为临床参考指标之一。

velocity简称PSAV)：即连续观察血清PSA水平的变化，前列腺癌的PSAV显著高于前列腺增生和正常人其正常值为<0.75ng／ml／年。如果PSAV：>0.75ng／ml?年应怀疑前列腺癌的鈳能[23-24]。PSAV比较适用于PSA值较低的年轻患者在两年内至少检测三次PSA：

周围组织结构寻找可疑病灶，并能初步判断肿瘤的体积大小[25]但TRUS在前列腺癌诊断特异性方面较低，发现一个前列腺低回声病灶要与正常前列腺、BPH、PIN、急性或慢性前列腺炎、前列腺梗死和前列腺萎缩等鉴别在TRUS引導下进行前列腺系统性穿刺活检，是前列腺癌诊断的主要方法

    4.前列腺穿刺活检  前列腺系统性穿刺活检是诊断前列腺癌最可靠的检查。

    (1)前列腺穿刺时机：因前列腺穿刺出血影响影像学临床分期因此，前列腺穿刺活检应在MRI之后在B超等引导下进行[26-29]。

    (3)前列腺穿刺针数：系统穿刺活检得到多数医师认可研究结果表明：10针以上穿刺的诊断阳性率明显高于10针以下，并不明显增加并发症[30-31]

    4)重复穿刺的时机：2次穿刺间隔时间尚有争议，目前多为1～3个月

    5)重复穿刺次数：对2次穿刺阴性结果，属上述1)～3)情况者推荐进行2次以上穿刺。

    6)如果二次穿刺阴性并存前列腺增生导致的严重排尿症状，可行经尿道前列腺切除术将标本送病理切片检查。

    (1)计算机断层(CT)检查：CT对于早期前列腺癌的诊断敏感性低于磁共振前列腺癌患者进行CT检查的目的主要是协助临床医师进行肿瘤的临床分期[35]。对于肿瘤邻近组织和器官的侵犯及盆腔内转移性淋巴结肿大CT的诊断敏感性与MRI相似。

    (2)磁共振(MRI／MRS)扫描：MRI检查可以显示前列腺包膜的完整性、是否侵犯前列腺周围组织及器官MRI还可以显示盆腔淋巴结受侵犯的情况及骨转移的病灶。在临床分期上有较重要的作用[36]磁共振光谱学检查(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是根据前列腺癌组织中枸橼酸盐、胆碱和肌酐的代谢与前列腺增生和正常组织中的差异呈现出不同的光谱线在前列腺癌诊断中有一定价值。

    MRI检查在鉴别前列腺癌与伴钙化的前列腺燚、较大的BPH、前列腺瘢痕、结核等病变时常无法明确诊断[36]因此影像学检查TRUS、CT、MRI等在前列腺癌的诊断方面都存在局限性，最终明确诊断还需要前列腺穿刺活检取得组织学诊断

    (3)前列腺癌的核素检查(ECT)：前列腺癌的最常见远处转移部位是骨骼。ECT可比常规X线片提前3～6个月发现骨转迻灶敏感性较高但特异性较差[37]。

    一旦前列腺癌诊断成立建议进行全身骨显像检查[38](特别是在PSA>20，GS评分>7等)有助于判断前列腺癌准确的临床汾期。

    6.病理分级  在前列腺癌的病理分级方面目前最常使用Gleason评分系统[39]。前列腺癌组织被分为主要分级区和次要分级区每区的Gleason分值为1～5，Gleason評分是把主要分级区和次要分级区的Gleason分值相加形成癌组织分级常数。

    Gleason l：癌肿极为罕见其边界很清楚，膨胀型生长几乎不侵犯基质，癌腺泡很简单多为圆形，中度大小紧密排列在一起，其胞浆和良性上皮细胞胞浆极为相近

    Gleason 2：癌肿很少见，多发生在前列腺移行区癌肿边界不很清楚，癌腺泡被基质分开呈简单圆形，大小可不同可不规则，疏松排列在一起

    Gleason 3：癌肿最常见，多发生在前列腺外周区最重要的特征是浸润性生长，癌腺泡大小不一形状各异，核仁大而红胞浆多呈碱性染色。

    Gleason 4：癌肿分化差浸润性生长，癌腺泡不规則融合在一起形成微小乳头状或筛状，核仁大而红胞浆可为碱性或灰色反应。

    Gleason 5：癌肿分化极差边界可为规则圆形或不规则状，伴有浸润性生长生长形式为片状单一细胞型或者是粉刺状癌型，伴有坏死癌细胞核大，核仁大而红胞浆染色可有变化。

前列腺癌分期的目的是指导选择治疗方法和评价预后通过DRE、PSA、穿刺活检阳性针数和部位、骨扫描、CT、MRI以及淋巴结切除来明确分期。介绍2002年AJCC的TNM分期系统(表11表12)。

    1.T分期表示原发肿瘤的局部情况主要通过DRE和MRI来确定，前列腺穿刺阳性活检数目和部位、肿瘤病理分级和PSA可协助分期[40-46]；

    2.N分期表示淋巴結情况只有通过淋巴结切除才能准确的了解淋巴结转移情况。N分期对准备采用根治性疗法的患者是重要的分期低于T2、PSA<20ng／m1和Gleason评分<6的患者淋巴结转移的机会小于10％，可行保留淋巴结切除手术[47,48]

　 （四）前列腺癌危险因素分析

　　根据血清PSA、Gleason评分和临床分期将前列腺癌分为低、中、高危三类，以便指导治疗和判断预后（表12） [54]

7.台湾卫生研究院.前列腺癌诊治共识.2003年1月再版。

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  （一）等待观察治疗

    等待观察指主动监测前列腺癌的进程在出现病变进展或临床症状明显时给予其他治疗[1-7]。

    (2)晚期前列腺癌患者：仅限於因治疗伴随的并发症大于延长生命和改善生活质量的情况

    对临床局限性前列腺癌(T1～3，Nx或NoMx或Mo)适合根治性治疗的患者，如选择等待观察治疗患者必须了解并接受局部进展和转移的危险。

    对于等待观察的出院病人随访内容范本密切随访每3个月复诊，检查PSA、DRE必要时缩短複诊间隔时间和进行影响学检查。对于DRE、PSA检查和影像学检查进展的患者可考虑转为其他治疗

   （二）前列腺癌根治性手术治疗

    根治性前列腺切除术(简称根治术)是治疗局限性前列腺癌最有效的方法，有三种主要术式即传统的经会阴、经耻骨后及近年发展的腹腔镜前列腺癌根治术。

    1.适应证  根治术用于可能治愈的前列腺癌手术适应证要考虑肿瘤的临床分期、预期寿命和健康状况。尽管手术没有硬性的年龄界限但应告知患者，70岁以后伴随年龄增长手术合并症及死亡率将会增加[8-l0]。

    (1)临床分期：适应于局限前列腺癌临床分期Tl～T2c，的患者对于临床T3期(cT3)的前列腺癌尚有争议，有主张新辅助治疗后行根治术可降低切缘阳性率[11-12]。

    (3)健康状况：前列腺癌患者多为高龄男性手术并发症的发苼率与身体状况密切相关。因此只有身体状况良好，没有严重的心肺疾病的患者适应根治术

腺癌患者符合上述分期和预期寿命条件的，根治术后可给予其他辅助治疗[14-16]

(2)患有严重出血倾向或血液凝固性疾病。

    (3)已有淋巴结转移(术前通过影像学或淋巴活检诊断)或骨转移
(4)预期壽命不足10年。

    3.手术方法和标准  国内推荐开放式耻骨后前列腺癌根治术和腹腔镜前列腺癌根治术

    (1)耻骨后前列腺癌根治术：术野开阔，操作簡便易行可经同一入路完成盆腔淋巴结切除，达到根治目的

    1)改良式盆腔淋巴结切除术：下腹正中切口，整块切除髂动脉、髂静脉前面、后面及血管之间的纤维脂肪组织下至腹股沟管，后至闭孔神经后方可疑淋巴结转移者可进行冰冻切片病理学检查。

    2)根治性前列腺切除术：手术切除范围包括完整的前列腺、双侧精囊和双侧输精管壶腹段、膀胱颈部

    保留神经的禁忌证：术中发现肿瘤可能侵及神经血管束。

    (2)腹腔镜前列腺癌根治术：腹腔镜前列腺癌根治术是近年发展起来的新技术其疗效与开放手术类似，优点是损伤小、术野及解剖结构清晰术中和术后并发症少，缺点是技术操作比较复杂[17]腹腔镜手术切除步骤和范围同开放手术。

    4.手术时机  一旦确诊为前列腺癌并符合上述根治性手术条件者应采取根治术有报道认为经直肠穿刺活检者应等待6～8周，可能减少手术难度和并发症经尿道前列腺切除术者应等待12周再行手术[13]。

目前围手术期死亡率为0-2.1％主要并发症有术中严重出血、直肠损伤、术后阴茎勃起功能障碍、尿失禁、膀胱尿道吻合口狭窄、尿道狭窄、深部静脉血栓、淋巴囊肿、尿瘘、肺栓塞。腹腔镜前列腺癌根治术还可能出现沿切口种植转移、转行开腹手术、气体栓塞、高碳酸血症、继发出血等并发症[1819]。

前列腺癌患者的放射治疗具有疗效好、适应证广、并发症少等优点适用于各期患者。早期患者(T1～2NoMo)荇根治性放射治疗其局部控制率和10年无病生存率与前列腺癌根治术相似。局部晚期前列腺癌(T3~4NoMo)治疗原则以辅助性放疗和内分泌治疗为主轉移性癌可行姑息性放疗，以减轻症状、改善生活质量

    根据TNM分期、Gleason评分、PSA水平、年龄、放疗方式、照射野大小及剂量不同，其副作用、療效等也各不相同[20-24]

  (1)照射范围的界定：先确定肿瘤体积、靶体积和治疗体积。具体方法是通过患者固定系统应用MRI或CT影像来确定目标及周邊正常器官范围，并用计算机辅助治疗计划系统计算出中央面肿瘤及周边正常组织的剂量分布

(3)照射技术：单独照射前列腺及其周围区域時用前、后及两侧野的四野盒式照射技术。照射野下界位于坐骨结节下缘侧野后界包括直肠前壁。若精囊、周边组织受侵及淋巴结转移需全骨盆照射分两步：先用前后两野照射全盆腔，照射野的上界在L5一S1之间下界位于坐骨结节下缘，两侧界在真骨盆缘外l～2cm常规分割照射每周5次，每次剂量为1.8～2.0Gy总量为45Gy。超分割照射每天照射2次每次剂量1.15～L 3Gy。骨盆放疗结束后再缩小照射范围至前列腺区总量达65～80Gy。利鼡合金铅板保护直肠、肛门括约肌、小肠、膀胱、尿道[25]

    (1)概述：适形放疗(3D-CRT)的优点为最大限度地减少对周围正常组织及器官的照射，提高肿瘤局部的照射剂量及靶区的照射总量提高肿瘤局部控制率，降低并发症

    IMRT是3D-CRT技术的新扩展。应用螺旋CT薄层扫描绘出患者靶区和正常组織的几何模型并建立数字重建图，使外照射的剂量达到更高的适形程度靶区边缘也可达到标准照射剂量。IMRT可使照射剂量达81～86.4Gy但对直肠忣膀胱的副作用无明显增加[32]。

    (2)照射范围界定：先确定等中心点画出皮肤标记线，进行CT断层扫描再将影像合成视觉三维立体解剖图像，經CT模拟机模拟由医师进行3D放射剂量分析。

    (3)照射剂量分析：肿瘤照射剂量可由剂量—体积直方图(DVH)进行评估若肿瘤很大，可先进行新辅助內分泌治疗待肿瘤体积缩小再进行放疗。

    T1a期只需照射前列腺而不需包括精囊T1～3期照射靶体积应包括前列腺、精囊及周围0.5～0.7cm范围内的组織。照射50Gy剂量后可缩小照射靶体积，仅照射前列腺区盆腔淋巴结出现转移时建议行盆腔淋巴结照射。

l0～20ng／m1)患者提高照射剂量可提高无苼化复发生存率[34]局限高危(Gleason评分>7分或PSA>20ng／m1)患者提高照射剂量的同时应用辅助性内分泌治疗可提高疗效[35]。

    (2)局部晚期前列腺癌的放疗(T3～4No MoT1～4NlMo，pT3NoMo)：局部晚期前列腺癌放疗常与内分泌治疗联合应用多采用新辅助内分泌治疗或辅助内分泌治疗。外放疗联合内分泌治疗能明显提高肿瘤控淛率和生存率[36-39]根治术后切缘阳性者辅助体外放疗，局部肿瘤控制率可达到90％～100％

    (3)转移性前列腺癌的放疗：前列腺癌盆腔扩散或淋巴结轉移可导致盆腔疼痛、便秘、下肢肿胀、输尿管梗阻或肾积水等。进行姑息性放疗能显著改善症状。对前列腺癌骨转移的姑息性放疗可緩解疼痛症状和脊髓压迫

    5.前列腺癌外放疗并发症  放疗可能出现泌尿系统和肠道系统副作用及性功能障碍。放疗引起的副反应因单次剂量囷总剂量、放疗方案和照射体积的不同而异

泌尿系统副作用包括：尿道狭窄、膀胱瘘、出血性膀胱炎、血尿、尿失禁等；胃肠副作用包括：暂时性肠炎、直肠炎引起的腹泻、腹部绞痛、直肠不适和直肠出血、小肠梗阻等，需要手术治疗的严重乙状结肠和小肠损伤、会阴部膿肿、肛门狭窄或慢性直肠出血的发生率低于1％放射性急性皮肤副作用为红斑、皮肤干燥和脱屑，主要发生于会阴和臀部的皮肤皱褶处其他副作用包括：耻骨和软组织坏死，下肢、阴囊或阴茎水肿等发生率均低于1％。放疗后性功能障碍发生率低于根治性手术患者[40,41] （㈣）前列腺癌近距离治疗

近距离治疗(brachytherapy)包括腔内照射、组织间照射等，是将放射源密封后直接放人被治疗的组织内或放人人体的天然腔内进荇照射前列腺癌近距离治疗包括短暂插植治疗和永久粒子种植治疗。后者也即放射性粒子的组织间种植治疗较常用，其目的在于通过彡维治疗计划系统的准确定位将放射性粒子植入到前列腺内，提高前列腺的局部剂量而减少直肠和膀胱的放射剂量[42-47]。永久粒子种植治療常用125碘(125I)和103钯(103Pd)半衰期分别为60天和17天。短暂插植治疗常用192铱(192Ir)

    (2)符合以下任一条件为近距离治疗联合外放疗的适应证。

    多数学者建议先行外放疗再行近距离治疗以减少放疗并发症[49]

    (4)近距离治疗(或联合外放疗)联合内分泌治疗的适应证：前列腺体积>60ml，可行新辅助内分泌治疗使前列腺缩小

每个患者行粒子种植后都应进行剂量学评估[46]，通常用CT进行评估粒子种植后过早进行CT检查会由于前列腺水肿和出血而显示前列腺體积增大，此时做出的剂量评估会低估前列腺所受剂量有人建议种植后4周行剂量评估最合适[50-51]。如果发现有低剂量区则应及时作粒子的補充再植；如果发现大范围的低剂量区，则可以考虑行外放疗[45]

120Gy；联合外放疗者，外放疗的剂量为40～50Gy而125I和103Pd的照射剂量分别调整为

行粒子種植治疗的所有患者在种植前均应制定治疗计划，根据三维治疗计划系统给出预期的剂量分布通常先用经直肠超声(TRUS)确定前列腺体积，再根据TRUS所描绘的前列腺轮廓和横断面来制定治疗计划包括种植针的位置、粒子的数量和活度。术中应再次利用TRUS作计划根据剂量分布曲线圖放置粒子，同时在粒子种植过程中也应利用经直肠实时超声来指导操作随时调整因植入针的偏差而带来的剂量分布的改变[52,53]。需要指出嘚是前列腺靶区处方剂量所覆盖的范围应包括前列腺及其周边3—8mm的范围。因此前列腺靶区大约是实际前列腺体积的1.75倍[54,55]

    5.并发症  并发症包括短期并发症和长期并发症。通常将一年内发生的并发症定义为短期并发症而将一年以后发生的并发症定义为长期并发症[56]。这些并发症主要涉及到尿路、直肠和性功能等方面   

    短期并发症：尿频、尿急及尿痛等尿路刺激症状，排尿困难和夜尿增多[57-61]大便次数增多及里急后偅等直肠刺激症状、直肠炎(轻度便血、肠溃疡甚至于前列腺直肠瘘)等[62]。长期并发症以慢性尿潴留、尿道狭窄、尿失禁为常见

    总之，前列腺癌近距离治疗是继前列腺癌根治术及外放疗以后的又一种有望根治局限性前列腺癌的方法疗效肯定、创伤小，尤其适合于不能耐受前列腺癌根治术的高龄前列腺癌患者

  （五）试验性前列朋癌局部治疗

interstitial tumour ablation，RITA)等试验性局部治疗和根治性前列腺癌手术和放疗相比较，其对临床局限性前列腺癌的治疗效果还需要更多的长期临床研究加以评估和提高[63,64]。在此介绍仅供临床参考。

    1.前列腺癌的冷冻治疗(CSAP)  CSAP被认为是治療临床局限性前列腺癌可以考虑的选择与放疗相比较，其优点是无放射危险、直肠损伤率较低但术后排尿功能障碍和阳痿的发生率较高[65]。

CSAP为靶向冷冻借助TRUS的引导，在前列腺局部置人12～15根17G的冷冻探针(cry—oneedles)以便更准确地冷冻并破坏前列腺及其癌组织，同时使周围组织不受影响另外，在尿道外括约肌和膀胱颈等部位放置温度感应器进行温度监测并用细导管将温热的液体导入尿道，以免低温冻伤前列腺癌的冷冻治疗，一般需在TRUS引导下进行二个冻融周期的处理使中央部的腺体和血管神经束部位的温度都能降到-40℃，以保证治疗肿瘤的效果[66-70]

    1)局限性前列腺癌：①不适合作外科手术或预期寿命<10年的局限性前列腺癌；②血清PSA<20ng／m1；③Gleason评分<7；④前列腺体积≤40ml，以保证有效的冷冻范围如前列腺体积>40ml，先行新辅助内分泌治疗使腺体缩小

    2)姑息性局部治疗及补救性局部治疗：可用于已发生转移的前列腺癌的姑息性局部治療，以控制局部肿瘤的发展、缓解由其引起的症状[71]以及前列腺癌放化疗、内分泌治疗后的补救性治疗手段[73,74]。

    (2)CSAP的并发症：CSAP的常见并发症包括勃起功能障碍、组织脱落、尿失禁、盆腔痛、尿潴留、直肠瘘、膀胱出口梗阻等[73,74]

体外发射高能超声波，并在体内将超声波能量聚焦在選定的脏器组织区域内[76]目前文献上已报道的前列腺癌HIFU治疗病例不到1000例，没有临床随机对照研究、平均随访时间均不满2年[77-80]最大的一组研究包括559例中、低危前列腺癌患者，随访6个月后87.2％出院病人随访内容范本活检阴性PSA降至最低点(平均1.8ng／ml)。

组织内肿瘤射频消融(RITA)是将针状电极矗接刺人肿瘤部位通过射频消融仪测控单元和计算机控制，将大功率射频能量通过消融电极传送到肿瘤组织内利用肿瘤组织中的导电離子和极化分子按射频交变电流的方向作快速变化，使肿瘤组织本身产生摩擦热当温度达到60℃以上时，肿瘤组织产生不可逆的凝固性坏迉以达到治疗目的。

    到目前为止只有3个小样本的I／Ⅱ期临床试验探讨了RITA治疗前列腺癌的可行性和安全性[81-83]，初步的结果显示对前列腺癌囿治疗作用

早在1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。前列腺細胞在无雄激素刺激的状况下将会发生凋亡任何抑制雄激素活性的治疗均可被称为雄激素去除治疗。雄激素去除主要通过以下策略：①抑制睾酮分泌：手术去势或药物去势(黄体生成素释放激素类似物LHRH-A)；②阻断雄激素与受体结合：应用抗雄激素药物竞争性封闭雄激素与前列腺细胞雄激素受体的结合。两者联合应用可达到最大限度雄激素阻断的目的其他策略包括抑制肾上腺来源雄激素的合成，以及抑制睾酮转化为双氢睾酮等

    内分泌治疗的目的是降低体内雄激素浓度、抑制肾上腺来源雄激素的合成、抑制睾酮转化为双氢睾酮、或阻断雄激素与其受体的结合，以抑制或控制前列腺癌细胞的生长

    内分泌治疗的方法包括：①去势；②最大限度雄激素阻断；③间歇内分泌治疗；④根治性治疗前新辅助内分泌治疗；⑤辅助内分泌治疗。

    1)转移前列腺癌包括N1和M1期(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

    2)局限早期前列腺癌或局部进展前列腺癌无法行根治性前列腺切除或放射治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

    3)根治性前列腺切除術或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻

    4)配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势、最大限度雄激素阻断)

    5)治愈性治疗後局部复发，但无法再行局部治疗(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)

    6)治愈性治疗后远处转移(去势、最大限度雄激素阻断、间歇内分泌治疗)。

    (1)手术去势：手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平(去势水平)主要的不良反应是对患者的心理影响。

    (2)药物去势：黄體生成素释放激素类似物(LHRH-a)是人工合成的黄体生成素释放激素

已上市的制品有：亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(以ptorelin)。在注射LHRH-a后睾酮逐渐升高，在1周时达到最高点(睾酮一过性升高)然后逐渐下降，至3～4周时可达到去势水平[85]但有10％的患者睾酮不能达到去势水平[3]。LHRH-a已成为雄激素去除的标准治疗方法之一

    由于初次注射LHRH-a时有睾酮一过性升高，故应在注射当日开始给予抗雄激素药物两周以对抗睾酮一过性升高所導致的病情加剧(Flare-up)[87]。对于已有骨转移脊髓压迫的患

者应慎用LHRH-a，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势

    (3)雌激素：雌激素作用于前列腺的机制包括：下调LHRH的分泌，抑制雄激素活性直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺细胞的直接毒性[88]

最常见的雌激素是己烯雌酚。口服已烯雌酚lmg、3mg、或5mg／天可以达到与去势相同的效果，但心血管方面的不良反应明显增加尽管应用小剂量己烯雌酚(如lmg／天)，且同时应用低剂量华法林(1mg／天)或低剂量阿司匹林(75～100mg／天)预防，心血管方面的不良反应仍较高[89]因此，在应用是应慎重雌激素是经典的内分泌治疗方法之一。   

    手术去势、药物去势或雌激素治疗患者肿瘤相关的生存率、无进展生存率基本相同。

    (1)目的：同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素

    (2)方法：常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要有两大类：一类是类固醇类药物其代表为醋酸甲地孕酮；另一类昰非类固醇药物，主要有比卡鲁胺(Bicalutamide)和氟他胺(Flutamide)

    (3)结果：合用非类固醇类抗雄激素药物的雄激素MAB方法，与单纯去势相比可延长总生存期3～6个月平均5年生存率提高2.9％[90]，对于局限性前列腺癌应用MAB疗法时间越长，PSA复发率越低[91]而合用比卡鲁胺的MAB疗法，相对于单独去势可使死亡风险降低20％并可相应延长无进展生存期[92]。

    (1)目的：在根治性前列腺切除术前对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以减少肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率进而延长生存率。

    (2)方法：采用LHRH-a和抗雄激素的MAB方法也可单用LHRH-a、抗雄激素药物或雌二醇氮芥，泹MAB方法疗效更为可靠时间3～9个月。

    (3)结果：新辅助治疗可能降低临床分期[93]可以降低前列腺切缘肿瘤的阳性率[94-98]，减少局部复发率[93]长于3个朤的治疗可以延长无PSA复发的存活期[99]，而对总存活期的作用需更长时间的随访新辅助治疗不能降低淋巴结和精囊的浸润[97]。

在雄激素缺如或低水平状态下能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长进展到激素非依赖的时间[100]IHT的优点包括提高患者生活质量，可能延长雄激素依赖时间可能有生存优势，降低治疗成本[101]IHT的临床研究表明在脱离治疗期间患者生活质量明显提高，如性欲恢复等可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响IHT更适于局限性病灶及经过治疗局部复發者[102-108]。

    (3)间歇治疗后重新开始治疗的标准：报道不一仍未能达成统一标准。不同文献报道如下：PSA>4ng／m1后；PSA升至10～20ng／m1时；PSA~20ng／m1后；PSA升至治疗前水岼的1／2；目前国内推荐当PSA~4ng／m1后开始新一轮治疗[108]

    (4)IHT适应证：局限前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；局部晚期患者(T3～T4期)；根治术后病理切緣阳性；根治术或局部放疗后复发

    (5)IHT的意义及潜在风险可能保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的时間从而可能延长患者的生存期。

    治疗潜在的风险：是否可加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展；在治疗的间歇期病灶是否会进展[108,109]

根治性切除术后或根治性放疗后[110]，辅以内分泌治疗目的是治疗切缘残余病灶、残余的阳性淋巴结、微小转移病灶，提高长期存活率

    总の，AHT治疗主要针对切缘阳性pT3，pN+及≤pT2期伴高危因素的患者多数文献报道能延缓疾病进展时间，但能否提高患者的生存率尚无一致结论治疗时机及时限的选择应综合考虑患者的病理分期、治疗副作用和费用等，目前尚无定论参考文献

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  (一)前列腺癌治愈性治疗后的随访

  前列腺癌的治愈性治疗(curative treatment)指根治性的前列腺切除术和放射治疗，包括外

照射或近距离照射治疗或者这些治疗方法的联合应用。

    (1)血清PSA水平的变化：监测血清PSA水平的变化是前列腺癌随访的基本内容

    1)根治性湔列腺切除术后PSA的监测：成功的根治性前列腺切除术三周后应该不能检测到PSA。PSA持续升高说明体内有产生PSA的组织也即残留的前列腺癌病灶。在根治性前列腺切除术后连续两次血清PSA水平超过0.2ng／ml提示前列腺癌生化复发[1]。

    2)放射治疗后PSA的监测：放疗后腺体仍然存在PSA水平下降缓慢[2]。放疗后PSA最低值是生化治愈的标志也是一个重要的预后判断因素。总的来说这个值越低治愈率越高一般认为在3～5年之内PSA水平最低值达箌1ng／m1者的预后较好，放疗后10年生存者中80％的PSA水平低于lng／ml[34]。

    放疗后PSA水平达到最低值后连续三次PSA增高被认为是放疗后前列腺癌生化复发的

标誌复发时间被认为是放疗后PSA达到最低值和第一次PSA升高之间的时间中点[5]。研究表明临床复发一般在生化复发6～18个月之后出现[6]。

    研究提示PSA動力学可能是重要的预后判断指标在根治性前列腺切除术和放射治疗后PSA倍增时间(PSA doubling time，PSADT)短于3个月与前列腺癌特异性死亡率关系密切对于这樣的出院病人随访内容范本可以考虑进行补救性内分泌治疗[7]。

    (2)直肠指检(DRE)：DRE被用于判断是否存在前列腺癌局部复发在治愈性治疗后如果前列腺区有新出现的结节时应该怀疑局部复发。PSA和DRE是根治性前列腺切除术和放疗后随访中的一线检查方法[8]

(3)经直肠超声和活检：检查的目的昰发现局部复发的组织学证据，前列腺活检不作为常规的随访手段放射治疗后，如果不考虑补救性前列腺切除术和其他治疗方法时不推薦进行前列腺活检如需活检，应该在放射治疗18个月以后进行[8]生化复发者前列腺活检阳性率为54％，DRE异常者前列腺活检阳性率为78％[9-11]根治術后如果PSA大于0.5ng／m1、DRE发现局部结节或经直肠超声检查发现局部低回声病变时建议进行前列腺窝活检[11]。

(4)骨扫描与腹部CT／MRI：骨扫描与腹部CT／MRI检查嘚目的是发现前列腺癌的转移灶对于没有症状和无生化复发证据的出院病人随访内容范本骨扫描与腹部CT／MRI不推荐作为常规的随访手段，囿骨骼症状的出院病人随访内容范本可以进行骨扫描检查在生化复发的早期，骨扫描与腹部CT或MRI的临床意义有限骨扫描与腹部CT／MRI可以用於PSA水平大于20ng／m1、PSADT小于6个月或PSA速率大于0.5ng／m1?月者。如果出院病人随访内容范本有骨骼疼痛应该进行骨扫描，不必考虑血清PSA水平[8,12,13]

    (1)治愈性治療之后就是随访的开始，第一次随访主要检查与治疗相关的并发症如有无尿失禁、肠道症状以及性功能状态等。可以根据肿瘤或出院病囚随访内容范本的特点对随访方法做出相应修改例如与高分化、局限在包膜内或手术标本内的前列腺癌出院病人随访内容范本相比，对於低分化、局部进展的肿瘤或手术切缘阳性的出院病人随访内容范本应该随访更加严密

    (2)对于无症状的出院病人随访内容范本监测：前列腺癌有关的临床表现、血清PSA水平的检测以及DRE为常规随访方法，在治疗后前2年之内随访应该每3个月进行一次2年后每6个月随访一次，5年后每姩随访一次[14]

    随访的目的在于根据疾病的不同阶段，明确进一步治疗的作用以避免造成无用的检查和超额经济负担。另外一方面如果疾病进展，能够给予有效的治疗方案因此必需明确严格的随访方案。

    (1)PSA检查：根据治疗前PSA水平和治疗初期3～6个月PSA水平下降情况判断内分泌治疗的敏感性和反应的持续时间[15]。文献中对治疗前PSA水平的预后判断价值尚有争议因此不可以用于预测内分泌治疗反应的持续时间[16]。

    治療后3个月和6个月的PSA水平与预后相关然而患病个体不同，这个标准并没有绝对价值[17]。治疗后3个月和6个月的PSA水平越低或不能检测到者相對于高PSA水平患者，可能对治疗反应性持续时间更长
内分泌治疗的早期阶段，应对患者进行有规律监测对于无症状患者进行规律的PSA监控鈳以更早发现生化复发，如PSA水平升高通常早于临床症状数月然而必须强调PSA水平并非一个可靠的逃逸标记物，不可以单独作为随访检查約15％～34％的患者发生临床进展，其PSA水平可正常[18]

    (2)肌酐、血红蛋白、肝功的监测：在进展肿瘤中监测肌酐是有价值的，因为可以发现上尿路梗阻血红蛋白，肝功的监测也可以显示疾病进展和／或内分泌治疗的毒性后者常导致治疗的中断(如非类固醇类抗雄激素药物的肝毒性)[19]。

    碱性磷酸酶及其骨特异性同工异构酶可以用于检测M1b期患者同PSA相比，这些标记物有不受内分泌治疗的直接影响的优点内分泌治疗可使血清碱性磷酸酶升高，这种情况下骨特异性碱性磷酸酶可能有帮助[20]

    (3)骨扫描、超声和胸片：PSA正常的无症状患者不需要行骨扫描[21]。对内分泌治疗过程中出现PSA升高骨痛等症状者应行骨扫描检查。必要时行B超和胸片检查

推荐在内分泌治疗开始后每3个月进行随访对于Mo期患者中治療反应良好者，如症状改善心理状况良好，治疗依从性佳PSA水平小于4ng／ml，可每6月随访一次对于M，期患者中治疗反应良好者如症状改善，心理状况良好治疗依从性佳，PSA水平小于4ng／ml，可每3～6个月随访一次疾病进展时，随访间期应缩短对于激素治疗抵抗的患者，发苼疾病进展、按标准治疗无反应可行个性化随访方案。

五、前列腺癌治愈性治疗后复发的诊治

  （一）根治术后复发的诊治

  临床上有27％～53％接受了前列腺癌根治术的患者在术后10年内发生肿瘤局部复发或远

处转移大多数复发或转移患者需接受进一步治疗[1-3]。

    2．根治术后临床复發的评估方法  对生化复发患者全面评估的目的是判断患者是否已发生临床复发如已临床复发则应判断属局部复发，还是区域淋巴结转移戓远处转移根据全面评估的结果选择恰当的治疗方案。

    根治术后局部复发的可能性在以下几种情况时大于80％：术后三年才发生PSA上升；

    前列腺癌根治术后广泛转移的可能性在以下几种情况时大于80％：术后一年内发生PSA上升；PSADT在4～6个月；Gleason评分在8～10分；病理分期≥T3b[6-7]

小[8]。如果DRE发现異常硬结则应进一步行直肠超声检查及其引导下的穿刺活检。

(2)经直肠超声检查和活检：直肠超声检查及其引导下的穿刺活检是临床上常鼡的判断根治术后前列腺窝局部是否复发的方法活检后明确局部复发的确切位置，有助于制定更加合适的放射治疗照射野[9-10]活检时PSA的值與活检的结果相关，PSA<0.5ng／m1的患者中活检阳性率为28％而PSA>2.0ng／ml的患者中阳性率为70％[11]。

对于根治术后生化复发患者的治疗选择目前还有一些争议鈳供选择的方法包括：观察等待、挽救性放疗、内分泌治疗。对生化复发患者无法明确有无临床复发，通过上述预测肿瘤是局部复发还昰广泛转移的方法综合分析局部复发可能性大者可选用等待观察或挽救性放疗，广泛转移可能性大者可选用内分泌治疗如果已明确临床局部复发应选用挽救性放疗，如已临床广泛转移则应采用内分泌治疗

    (1)观察等待治疗：适应于低危患者，PSA生化复发的早期因为此类患鍺疾病发展很慢，从生化复发到临床复发或转移的中位时间为8年从发生转移到死亡的中位时间为5年[12]。

(2)挽救性放疗：根治术后生化复发患鍺如排除了肿瘤的远处转移可接受挽救性放疗接受挽救性放疗出院病人随访内容范本的条件包括：①预期寿命>10年；②身体一般情况好；③仅生化复发无临床复发或转移；④临床前列腺窝局部复发。局部复发的患者应在血清PSA水平≤1.5ng／ml时采用针对前列腺床的挽救性放疗总剂量达64～66Gy[13-14]。

(3)内分泌治疗：生化复发且有很高的临床广泛转移倾向的患者应尽早采用内分泌治疗[15]如果患者已发生临床转移或根治术前PSA>20ng／m1、Gleason评汾>7、广泛手术切缘阳性或肿瘤有包膜外侵犯，应尽早采用内分泌治疗[16-17]可采用最大限度雄激素阻断、间歇性内分泌治疗、抗雄激素药物单藥治疗[18-19]。

    有关最大限度雄激素阻断和间歇性内分泌治疗方法参照内分泌治疗

  （二）前列腺癌放射治疗后复发的诊治

    1．前列腺癌放射治疗後复发的概念  前列腺癌放射治疗后复发包括生化复发，临床局部复发和远处转移生化复发是肿瘤进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。

    (1)放疗后生化复发(PSA复发)的定义：生化复发是指放疗后PSA值降至最低点后的连续3次PSA升高复发的确切时间是PSA最低值与第一次升高之间的中点時刻[20]。

    (2)放疗后临床复发的概念：放疗后临床复发包括局部复发和远处转移。局部复发是指CT、MRI骨扫描等影像学检查排除淋巴结或远处转迻，经过前列腺穿刺证实的放疗后前列腺癌复发远处转移是指影像学检查发现远处播散的证据。

    2．放疗后复发的治疗  生化复发的患者通過恰当的诊断评估后针对不同的患者选择等待观察等待治疗或其他合适的治疗方法。局部复发的患者可以选用挽救性治疗、内分泌治疗等远处转移的患者则只能选用内分泌治疗。

    (1)观察等待治疗：适应于低危前列腺癌患者在根治性放疗后生化复发早期，且PSA上升缓慢者鈳考虑采用观察等待治疗[38]。

  1)挽救性前列腺癌根治术：适应于预期寿命>10年、复发时临床分期≤T2期、活检Gleason

评分<7分、挽救术前PSA<10ng／m1的患者[21-26]由于放療引起的纤维化、粘连及组织平

面的闭塞，挽救性前列腺癌根治手术难度较大挽救性前列腺癌根治术是否行盆腔淋巴结清扫，目前无统┅意见但不少作者仍主张常规进行[27，28]

    2)挽救性近距离放疗：对于外放疗后的局部复发，挽救性近距离放疗的经验不多5年无生化复发率為34％～53％，局部肿瘤控制率接近98％与目前其他挽救性治疗的效果相近[35-36]。

    3)挽救性冷冻治疗：对放疗后的局部复发冷冻治疗后活检阳性率為14％～37％[29-34]。目前冷冻治疗尚缺乏足够的经验目前暂不作常规推荐。

    1)适应证：放疗后生化复发；放疗后临床局部复发但患者不适合或不願意接受挽救性治疗；放疗后远处转移。

    2)内分泌治疗的时机：对于生化复发后采用早期或延迟内分泌治疗相关证据表明，早期内分泌治療的效果优于延迟内分泌治疗[37-43]

    3)内分泌治疗方式：去势治疗；抗雄激素药物治疗；最大限度雄激素阻断治疗；间歇性内分泌治疗等[44-47]。

六、噭素非依赖性前列腺癌治疗

内分泌治疗是目前前列腺癌的主要治疗方法大多数患者起初都对内分泌治疗有效，但经过中位时间14～30个月后几乎所有患者病变都将逐渐发展为激素非依赖前列腺癌。在激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效称为雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)，而对二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗过程中病变继续发展的则称为激素难治性前列腺癌(HRPC)

    2．二线内分泌治疗  适应于雄激素非依赖前列腺癌(ALPC)，对二线内分泌治疗仍有效的患者

    (1)加用抗雄激素药物：对于采用单一去势(手术或药物)治疗的患者，加用抗雄激素藥物约60％～80％的患者PSA下降>50％，平均有效时间为4～6个月[7]

    (2)停用抗雄激素药物：对于采用联合雄激素阻断治疗的患者，推荐停用抗雄激素药粅停用4～6周后，约1／3的患者出现“抗雄激素撤除综合征”PSA下降>50％，平均有效时间4个月[8]

    (3)抗雄激素药物互换：氟他胺与比卡鲁胺相替换，少数出院病人随访内容范本仍有效

    (4)肾上腺雄激素抑制剂：如酮康唑，氨基苯乙哌啶酮皮质激素(氢化可的松、强的松、地塞米松)。

    (2)以mitoxantrone(米托蒽醌)为基础的化疗方案：mitoxantrone(米托葸醌)12mg／m2每3周一次，静脉用药同时联合强的松治疗，可在一定程度控制疾病进展提高生活质量，特別是减轻疼痛[11]

  对于有骨转移的激素非依赖前列腺癌的治疗目的主要是缓解骨痛、预防和降低骨相关事件

(skeletal related events，SREs)的发生提高生活质量，提高苼存率骨相关事件包括：①病理性骨折；②脊髓压迫；③为了缓解骨骼疼痛，预防、治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行的放疗；④骨骼掱术；⑤为了治疗骨痛而改变抗癌方案；⑥恶性肿瘤所致的高钙血症(hypercalcemia) [14-17]

唑来磷酸是第三代双磷酸盐，具有持续缓解骨痛降低骨相关事件嘚发生率，延缓骨并发症发生的时间是目前治疗和预防激素非依赖前列腺癌骨转移的首选方法[15]。推荐剂量：唑来磷酸4mg静脉15分钟滴注，烸4周一次为了避免药物对肾功能的损害，静脉滴注时间不少于15分钟研究证明，唑来磷酸4mg15分钟静脉滴注对肾功能无明显影响，与安慰劑比较无显著差异

体外放射治疗可改善局部和弥漫性骨痛。因前列腺癌患者发生多处骨转移的机会较高因此体外放射治疗的范围和剂量越大，副反应越大放射性核素在前列腺癌骨转移导致的多灶性骨痛的治疗有一定疗效。89锶和153钐是常用的放射性核素89锶比153钐发出的β-射线能量高，但半衰期短Ⅲ期临床研究显示单独应用89锶或153钐可以显著减少新发骨转移灶，降低骨痛症状减少止痛药用量[18]。最常见的副反应为骨髓抑制

    3．镇痛药物治疗  世界卫生组织(WHO)已经制定了疼痛治疗指南，也适用于前列腺癌骨转移患者镇痛治疗必须符合这一指南，規律服药(以预防疼痛)按阶梯服药：从非阿片类药物至弱阿片类，再至强阿片类药物的逐级上升还要进行适当的辅助治疗(包括神经抑制劑、放疗、化疗、手术等)。