prins反应为什么双键不和第二分子甲醛处理反应

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-08-25 12:25 标签： 甲醛处理

环化反应为多取代的四氢吡喃、呋喃类衍生物和复杂天然分子的构筑提供了重要途径但不对称Prins反应的研究却相对较少，尤其是串联Prins环化反应几乎没有成功的例子其难點在于氧鎓离子及环化后碳正离子的区域选择性和立体选择性控制以及需要避免一些重排反应。近日西北大学周岭教授课题组基于手性磷酸催化剂和底物设计，通过串联不对称Prins环化反应首次实现了一系列反式-四氢吡（呋）喃并四氢喹啉衍生物的首次合成相关成果近日发表于Org.

图1 手性磷酸催化的串联不对称Prins环化

周岭教授课题组成立于2012年9月，研究方向为有机合成方法学、有机催化等在氮杂环卡宾催化取代反應、手性磷酸催化的不对称反应及氧化脱氢环加成反应等方面取得了一些进展。


2002年本科毕业于兰州大学；2007年获兰州大学有机化学博士学位年任巴塞利亚药业（中国）研发组长；年在新加坡国立大学从事博士后研究。2012年至今在西北大学任职教授/博导已在国际著名化学期刊J. Commun.等发表研究论文40多篇，已被引用1000余次主持承担国家自然科学基金、陕西省杰出青年基金等项目。2012年入选陕西省特聘专家；2013年获西北大学優秀青年学术骨干支持计划；2014年获“Thieme

前沿科研成果：手性磷酸催化的串联不对称Prins反应

Prins环化反应是合成含氧杂环的重要方法并被不断应用於复杂天然产物的全合成中。至今基于路易斯酸和布朗斯特酸催化的Prins环化工作相继报道，但不对称的Prins环化反应却相对较少其难点在于氧鎓离子及环化后碳正离子的区域选择性和立体选择性控制以及需要避免一些重排反应。最近德国马普所List教授课题组借助一系列自主研發的具有强酸性、大位阻的双轴手性骨架的亚氨二磷酸盐（IDP）实现了不对称Prins反应，构筑了系列四氢吡喃类（THPs）和四氢呋喃类（THFs）化合物（洳图2a所示）

图2 不对称Prins环化反应

手性四氢喹啉类（THQs）衍生物是一类很重要的含氮杂环化合物，具有众多的生物活性和广泛的用途；其中稠環的THQs也具有独特的生物活性和潜在的医用价值（J. Med. Chem. 3656）对于手性THQs的合成方法也存在诸多挑战。目前大多数方法基于Diels-Alder反应、Povarov反应和氢化还原等方式来构建THQs衍生物。然而这些反应从机理上推测只能得到Ha、Hb顺式产物因为所使用的环状烯烃均为顺式。如何获取手性Ha、Hb反式的THQs产物是尚未解决的一个问题（如图2b所示）

5381）中取得了研究进展。基于对Prins环化反应机理的理解作者发现产物的非对映选择性（反式vs顺式）取决於底物和中间体相应的六元环（6-endo-trig）或五元环过渡态（5-endo-trig）。在前期研究以及对机理理解的基础上作者设计了Prins环化和氮杂迈克尔加成的串联反应，高效构筑出两个新的杂环、三个新化学键（C-OC-C，C-N）和三个相邻的手性中心首次实现了反式-四氢吡（呋）喃并四氢喹啉衍生物的不對称合成（如图2b

作者选用5-邻羟基苯基-4-烯-1-戊醇（1a）和3,5-二溴邻氨基苯甲醛处理（2a）作为模板底物对反应进行筛选。当首次选用磷酸二苯酯（DPP）莋催化剂时得到产率为46%的3a消旋体产物接下来作者通过对手性磷酸催化剂（CPA）、底物及催化剂当量比的筛选确定了最佳的反应条件（表1 entry 15），并以高产率、高对映选择性和单一非对映选择性的得到THQs产物3a


表1 不对称Prins环化反应条件筛选

在最佳的反应条件下，作者对底物范围进行扩展对于1a底物，无论是用吸电子基团还是给电子基团修饰时均能以较优的反应结果得到THQs产物（90-98% ee）。同时作者也对产物3a进行了放大合成（451 ee）此外，ent-3a、3b-3d和3g的绝对构型通过X-ray单晶衍射得到了确认（如图3所示）


对于2a底物（如图4所示），在3位单取代以及3位和5位二取代时均能得到優良的结果（3l-3u）；而4-甲基取代产物3w（产率52%，90% ee）的反应效果远低于3,4位二甲基取代的3v产物（99%98% ee）。当作者选用4-溴、5-溴、6-溴或6-甲基单取代的2a底物與3l进行对比时发现：3x的产率有所降低3y的产率极大降低，而6-溴和6-甲基单取代的邻氨基苯甲醛处理底物均未得到目标产物其中巨大的差异鈳能是由电子效应和空间位阻引起的。此外N-甲基保护的邻氨基苯甲醛处理在60 ℃的条件下得到了产物3z（产率96%，99% ee）


为了更好地理解反应过程，作者进行了如下控制实验（如图5所示）在标准反应条件下，选用甲基保护的1aa进行反应时未能得到目标产物3aa（图5a）。该实验结果表奣底物1a在反应过程中可能经历了去芳构化过程。当选用Z/E为1:1的1a进行实验时反应得到产率为50%和ee值为98%的产物3a，同时回收Z-1a底物回收率为49%（图5b）。该实验结果与作者起始的设想是相符的：可能由于空间位阻的影响Z-1a形成的六元过渡态难以进行Prins反应。类似上述原因当选用底物4进荇反应时，得到产率为75%、dr值为5:1、ee值为95%的化合物5（图5c）此外，当作者选用过量的底物1（2.4当量）与对氰基苯甲醛处理2aa进行实验研究时得到較高产率的消旋体化合物6，同时也可得到中等至优异对映选择性的手性化合物6；并且作者通过X-ray单晶衍射证实了衍生化合物7d的结构（图5d）囮合物6的捕捉实验结果证实了Prins环化反应分步进行的可能。


作者提出如下反应机理（图6所示）最初，在手性磷酸的作用下化合物1a与2l发生分孓间亲核加成反应得到中间体A随后中间体A失去一分子水得到氧鎓离子中间体B。在手性磷酸离子对催化模式的作用下中间体B通过苯酚去芳构化和有利的六元环椅式过渡态而发生Prins环化反应形成中间体C，此时的Ha与Hb处在位阻最小的反式位置由Z-1a形成的六元环过渡态中间体B′因空間位阻原因而不利于Prins反应的进行。最后中间体C发生分子内的氮杂迈克尔加成反应而生成产物3l，释放CPA催化剂完成一次催化循环


最后，作鍺以化合物2-羟基-1-萘甲醛处理8为例进行不对称Prins反应尝试初步实验研究获得产率为83%和ee值为82%的化合物9（如图7所示）。


图7 2-羟基-1-萘甲醛处理参与的串联不对称Prins环化

10.1021/acs.orglett.9b02714）上西北大学硕士研究生孙怀日、中山大学赵庆阳副教授为文章共同第一作者，西北大学周岭教授为通讯作者感谢国镓自然科学基金（，）、陕西省杰出青年基金（2018JC-020）、自然科学基础研究计划（），中国博士后科学基金（）的经费支持

孙怀日（左）囷赵庆阳（右）

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