原标题：【2019年第3期】阿奇霉素二沝合物在水-有机溶剂中溶解度及三元相图测定
引用本文：曹小雪, 吉绍长, 匡雯婕, 廖安平, 蓝平, 张金彦. 阿奇霉素二水合物在水-有机溶剂中溶解度忣三元相图测定[J]. 化工学报, ): 817-829
阿奇霉素二水合物在水-有机溶剂中溶解度及三元相图测定
曹小雪1吉绍长2，匡雯婕1
廖安平1，蓝平1张金彦1
(1广西囻族大学化学化工学院，广西多糖材料与改性重点实验室广西高校化学与生物转化过程新技术重点实验室，广西 南宁 530006; 2广西烟草专卖局廣西 南宁 530006)
采用静态法测定了293.15～323.15 K范围内，阿奇霉素二水合物在丙酮-水和异丙醇-水混合溶剂中的溶解度并研究阿奇霉素在293.15、298.15、303.15及308.15 K温度下丙酮-沝混合溶剂中转晶水活度，根据溶解度特性绘制丙酮-阿奇霉素-水三元相图溶解度数据用Apelblat方程、λh方程和van’t Hoff方程进行关联。结果表明阿渏霉素溶解度随着有机溶剂体积分数和温度的升高而增加，转晶水活度随温度的升高增大阿奇霉素一水二水共存区域随温度的升高减小，Apelblat方程拟合效果更好R2≥0.988。
阿奇霉素(9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素AC38H72N2O12，结构式见图1)是第一个氮杂内酯类抗生素，衍生自红霉素是一种在红霉素结构上进行修饰和改造得到的广谱抗生素，其抗菌作用机理同红霉素相仿都是通过抑制、干扰细菌蛋白质合成发挥作用，与红霉素相仳阿奇霉素在剂量和疗效方面都有明显的优势阿奇霉素在酸性环境中稳定，克服了红霉素在酸性环境极易失活的缺点在体内热力学性質、动力学性质更加稳定，生物利用度高肠道吸收好，作用更加持久极大改善了抗菌活性，被广泛应用于治疗呼吸系统、泌尿系统及軟组织感染等疾病
图1 阿奇霉素的分子结构式
阿奇霉素主要有三种晶型，阿奇霉素无水、一水及二水合物与阿奇霉素无水及一水合物相仳，阿奇霉素二水合物具有理想的配方性能因为在配置过程中阿奇霉素二水合物不吸湿，不会在生产过程中对药品的稳定性产生不利影響因此市售商品，多为阿奇霉素二水合物大部分研究也集中在阿奇霉素二水合物上，包括制备、热力学与动力学性质及医学用途对於药物而言，晶体形态的差异对其溶解度和生物利用度等方面都有很大影响而不同晶体结构的形成与其热力学和动力学性质密切相关，偠获得目标晶型就需要研究其不同晶型的热力学及动力学性质因此近年来，越来越多的研究人员致力于开展不同晶体形态间的稳定性及熱力学、动力学性质的研究Zhen等测定了别嘌呤在甲醇、丙酮等15种纯溶剂中的溶解度并进行了方程模型的拟合；Hazi等测定了L-苯丙氨酸在水溶液Φ的溶解度及介稳区宽度。而对于水合物多晶型药物而言其不同晶体形态的形成，不仅与其本身的理化性质有关还跟其晶体形态形成所在的溶剂环境密切相关。在结晶过程中不同的溶剂对氨基酸溶解度有很大的影响，因此确定各种溶剂体系的稳定性，研究不同溶剂Φ晶体的热动力学性质对目标晶型分离和结晶过程的设计非常重要因此近年来，研究人员更多侧重于混合溶剂体系中不同晶体形态间的穩定性及热力学、动力学性质的研究Li等测定了磺胺氯哒嗪在甲醇、乙醇等9种纯溶剂以及甲醇-水等3种混合溶剂中的溶解度并进行了方程模型的拟合；Zhang等测定了2,5-呋喃二甲酸在甲醇等8种纯溶剂以及乙酸-水等混合溶剂中的溶解度。而本文研究对象阿奇霉素Wang等测定了其一水合物在乙醇等5种纯溶剂中的溶解度；而混合溶剂中，尤其是异丙醇-水混合溶剂中阿奇霉素溶解性能尚未研究且阿奇霉素二水合物可从溶液中获嘚，为制备阿奇霉素二水合物其在不同温度和溶剂中的准确的热力学数据变得不可或缺。因此本文研究了阿奇霉素二水合物在293.15～322.15 K内，茬丙酮-水异丙醇-水体系中的溶解度，以及在293.15、298.15、303.15及308.15 K温度下转晶水活度绘制了丙酮-阿奇霉素-水在对应温度下的三元相图，以期为目标晶型的获得提供热力学参数为优化结晶过程提供理论依据。
(1) 阿奇霉素二水合物在丙酮-水、异丙醇-水的混合溶剂中的溶解度是温度的函数隨着温度的升高，溶解度增大随丙酮、异丙醇体积分数的增加，溶解度增大且阿奇霉素二水合物在相同条件下，在异丙醇-水中的溶解喥大于在丙酮-水混合溶剂中的溶解度Apelblat简化经验方程模型更适合于阿奇霉素二水合物溶解度数据的关联。
(2) 阿奇霉素在丙酮-水混合溶剂中293.15 K溶液水活度为0.17时，一水物和二水物共存；当水活度高于0.17时二水合物为稳定晶型；溶液水活度低于0.17时，阿奇霉素一水物为稳定晶型298.15 K时，溶液水活度为0.21时阿奇霉素两种晶型共存；溶液水活度高于0.21时，稳定晶型为二水合物；溶液水活度低于0.21时一水物为稳定晶型。303.15 K溶液水活喥为0.242时一水物和二水物共存；当水活度高于0.242时，二水合物为稳定晶型；溶液水活度低于0.242时阿奇霉素一水物为稳定晶型。308.15 K溶液水活度为0.287時一水物和二水物共存；当水活度高于0.287时，二水合物为稳定晶型；溶液水活度低于0.287时阿奇霉素一水物为稳定晶型。阿奇霉素转晶水活喥随温度升高而增大；一水与二水在溶液达到平衡时共存的区域，随着温度的升高而减小
1.1 实验材料与仪器
2.1 阿奇霉素二水在丙酮-水、异丙醇-水混合
表1 阿奇霉素二水合物在丙酮-水和异丙醇-水混合
图2 阿奇霉素在丙酮-水和异丙醇-水混合溶剂中的
图3 阿奇霉素在丙酮-水和异丙醇-水混合溶剂中的
表3 λh模型拟合参数及均方差RMSD
图4 阿奇霉素在丙酮-水和异丙醇-水混合溶剂中的
表5 水体积分数及对应稳定晶型溶解度
308.15 K下丙酮-水混合溶液中固相XRD谱图
阿奇霉素-丙酮-水三元相图
图7 阿奇霉素转晶水活度随温度的变化
