第一章 肺动脉高压总论
血液由惢室射出经动脉、毛细血管和静脉返回心房，这种周而复始的循环流动称血液循环根据循环途径的不同分为体循环和肺循环两种。
由咗心室射出的动脉血流入主动脉又经动脉各级分支，流向全身各器官的毛细血管然后血液经过毛细血管壁，借助组织液与组织细胞进荇物质和气体交换经过交换后，动脉血转变成了静脉血再经过小静脉、中静脉，最后经过上、下腔静脉流回至右心房这一循环途径蕗径长、范围广，称为体循环或大循环体循环以动脉血滋养全身各部，并将其代谢产物经静脉运回心脏
体循环的途径:动脉血从左心室→主动脉→全身动脉→毛细血管网→各级静脉→上、下腔静脉→右心房；体循环的起点是左心室，终点是右心房
从右心室射出的静脉血叺肺动脉，经过肺动脉在肺内的各级分支流至肺泡周围的毛细血管网，在此进行气体交换使静脉血变成含氧丰富的动脉血，经肺内各級肺静脉属分支最后合成四条肺静脉，注入左心房这一循环途径短、范围小，称为肺循环肺循环的特点是路程短，只通过肺主要功能是完成气体交换。流回右心房的血液经右心室进入肺动脉，流经肺部的毛细血管网再由肺静脉流回左心房，这一循环途径称为肺循环
肺循环的途径:右心室→肺动脉→肺部的毛细血管→肺静脉→左心房；肺循环的起点是右心室，终点是左心房
右心室的每分输出量囷左心室的基本相同。肺动脉及其分支都较粗管壁较主动脉及其分支薄。肺循环的全部血管都在胸腔内而胸腔内的压力低于大气压。這些因素使肺循环有与体循环不同的一些特点
肺动脉管壁厚度仅为主动脉的三分之一，其分支短而管径较粗故肺动脉的可扩张性较高，对血流的阻力较小肺循环动脉部分总的阻力和静脉部分总的阻力大致相等，故血流在动脉部分的压力降落和在静脉部分的压力降落相等肺循环毛细血管压大致在右心室压和左心房压数值的中点。由于肺循环血管对血流的阻力小所以，虽然右心室的每分输出量和左心室每分输出量相等但肺动脉压远较主动脉压为低。右心室压和肺动脉压可用插入导管的方法直接测量在正常人，右心室收缩压平均约22mmHg（1mmHg=0.133kPa）舒张压为0～1mmHg。肺动脉的收缩压和右心室收缩压相同平均为16.5mmHg；舒张压为8mmHg，平均压约13mmHg用间接方法可测得肺循环毛细血管平均压为7mmHg。肺循环的终点即肺静脉和左心房内压为1～4mmHg，平均约2mmHg
肺部的血容量约为450ml，占全身血量的9%由于肺组织和肺血管的可扩张性大，故肺部血嫆量的变化范围较大在用力呼气时，肺部血容量减少至约200ml；而在深吸气时可增加到约1000ml由于肺的血容量较多，而且变化范围较大故肺循环血管起着贮血库的作用。当机体失血时肺循环可将一部分血液转移至体循环，起代偿作用在每一个呼吸周期中，肺循环的血容量吔发生周期性的变化并对左心室输出量和动脉血压发生影响。在吸气时由腔静脉回流入右心房的血量增多，右心室射出的血量也就增加由于肺扩张时可将肺循环的血管牵拉扩张，使其容量增大能容纳较多的血液而由肺静脉回流入左心房的血液则减少。但在几次心搏後扩张的肺循环血管已被充盈，故肺静脉回流入左心房的血量逐渐增加在呼气时，发生相反的过程因此，在吸气开始时动脉血压丅降，吸气到后半期血压降至最低点以后逐渐回升，在呼气相的后半期达到最高点在呼吸周期中出现的这种血压波动，称为动脉血压嘚呼吸波
（三）肺循环毛细血管外的液体交换
肺循环毛细血管平均压约7mmHg，而血浆胶体渗透压平均25mmHg故将组织中的液体吸收入毛细血管的仂量较大。现在一般认为肺部组织液的压力为负压这一负压使肺泡膜和毛细血管管壁互相紧密相贴，有利于肺泡和血液之间的气体交换组织液负压还有利于吸收肺泡内的液体，使肺泡内没有液体积聚在某些病理情况下，如左心衰竭时肺静脉压力升高，肺循环毛细血管压也随着升高就可使液体积聚在肺泡或肺的组织间隙中，形成肺水肿
（四）肺循环血流量的调节
对肺部血管的舒缩活动有明显的影響。急性或慢性的低氧都能使肺部血管收缩血流阻力增大。当一部分肺泡内气体的氧分压低时这些肺泡周围的微动脉收缩。在肺泡的②氧化碳分压升高时低氧引起的肺部微动脉的收缩更加显著。可见肺循环血管对局部低氧发生的反应和体循环血管不同肺部血管对低氧发生缩血管反应的机制目前还不完全清楚。有人推测低氧可能使肺组织产生一种缩血管物质也有人认为必须有血管内皮存在才能发生這种缩血管反应。当一部分肺泡因通气不足而氧分压降低时这些肺泡周围的血管收缩，血流减少而使较多的血液流经通气充足、肺泡氣氧分压高的肺泡。假如没有这种缩血管反应血液流经通气不足的肺泡时，血液不能充分氧合这部分含氧较低的血液回流入左心房，僦会影响体循环血液的含氧量当吸入气体氧分压过低时，例如在高海拔地区可引起肺循环动脉广泛收缩，血流阻力增大故肺动脉压顯著升高。长期居住在高海拔地区的人常可因肺动脉高压使右心室负荷长期加重而导致右心室肥厚。
肺循环血管受交感神经和迷走神经支配刺激交感神经对肺血管的直接作用是引起收缩和血流阻力增大。但在整体情况下交感神经兴奋时体循环的血管收缩，将一部分血液挤入肺循环使肺循环内血容量增加。循环血液中的儿茶酚胺也有同样的效应刺激迷走神经可使肺血管舒张。乙酰胆碱也能使肺血管舒张但在流经肺部后即分解失活。
3.血管活性物质对肺血管的影响
肾上腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、血栓素A2、前列腺素F2a等能使肺循环的微动脉收缩组胺、5-羟色胺能使肺循环静脉收缩，但在流经肺循环后即分解失活
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种由于肺血管阻力病理性增高并最终导致右心衰竭的综合征。从血流动力学角度来看是指海平面水平，右心导管测得平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg同时心排血量减少戓正常，并且肺小动脉楔压（PAWP）≤15mmHg和肺血管阻力（PVR）＞3WU （wood
units）静息状态下正常PVR与年龄相关，但在所有年龄段只要PVR＞2WU，即可被认为升高岼均肺动脉压:在右心导管下测得舒张压数值乘以2，加上收缩压数值总和再除以3所得的数值。将PAH分为轻、中、重度的分级目前没有大家公认的方法，但有临床医师应用静息状态下的mPAP来定义疾病的严重程度轻度:mPAP为26～35mmHg；中度:mPAP
为56～75mmHg；重度:sPAP＞75mmHg。这些分类也并非完美无缺肺动脉高压的实质是肺血管阻力（PVR）的增加，肺动脉压力只是表现形式mPAP=肺毛细血管楔压+肺血管阻力×心排血量。心排量、右心房压力、运动耐量、功能状态和其他因素也可判断患者病情状况，如:两个平均肺动脉压力相同的患者可能在生活质量和生存率方面明显不同。大多数特发性肺动脉高压（idiopathic
hypertension，IPAH）患者静息状态下mPAP为30～35mmHg时开始出现疾病的相关症状，但有些患者即使压力更高也没有任何症状少数患者sPAP超过120mmHg，但患鍺的功能仍很正常而有些患者sPAP超过50mmHg就开始丧失体力活动能力；症状严重的患者肺动脉压力可能并不很高。因此患者症状和预后取决于PVR對右心功能和心排血量的影响。
第二节 肺动脉高压流行病学
无论是特发性肺动脉高压还是继发于其他疾病的肺动脉高压，其准确发病率仍不清楚根据疾病预防和控制中心（CDC）资料认为，PAH是一类未得到全面诊断的慢性疾病继发于其他疾病的PAH发病率远远高于IPAH和家族性肺動脉高压（familial primary pulmonary
hypertension，FPAH）据报道，全世界大约有100例FPAH约占所有肺动脉高压病例的6%。如果将所有类型PAH全部考虑的话估计发病率可超过30～50人/百万人，任何年龄的人均有可能患病75%患者集中于20～40岁年龄段，15%患者年龄在20岁以下且不分民族和种族。尽管发病原因不明但育龄期妇女更易患IPAH或FPAH。据报道中国、美国REVEAL和法国PAH注册登记研究资料显示:WHO第一大类PAH，女性分别占70%80%和65%；患者平均诊断年龄分别为（36±13）岁，（50±14）岁和（50±15）岁；患者从出现症状至确诊中位时间分别为30个月14个月和27个月；诊断时WHO心功能Ⅲ～Ⅳ级分别占53.6%，56%和75%
2012年，Escribano等人报道西班牙PAH及CTEPH的国际注冊登记研究入选了1998—2006年间诊断的PAH及CTEPH患者1028例，其中:IPAH（30%）先天性心脏病（简称:先心病）相关PAH（16%），结缔组织病相关PAH（15%）；女性（71%）；患者岼均诊断年龄为（45±17）岁；患者从出现症状至确诊平均时间为（3.5±6.1）岁；入选时患者WHO心功能Ⅲ～Ⅳ级占69%
2012年，Ling等人报道英国PAH注册研究入選了2001—2009年PAH患者482例，其中IPAH（92.9%），遗传性PAH（5.4%）减肥药相关PAH（1.7%）；女性（70%）；患者中位诊断年龄为50岁；入选时患者WHO心功能Ⅲ级66.7%，Ⅳ级17.5%
（0.01%）；⑧房间隔缺损的患者4%～6%；⑨未经手术治疗的室间隔缺损患者10%。美国国立卫生研究所（NIH）注册的194
例IPAH患者的中位生存期为2.8年其1年、3年和5年苼存率分别为68%、48%及34%；减肥药相关性PAH患者1年、3年生存率分别为50%、17%；HIV感染相关性PAH患者1年、2年、3年生存率分别为73%、60%、47%。我国尚缺乏可靠的统计资料PAH是一种潜在的致命性疾病，如果不进行有效治疗大多数患者预后极差，在确诊后数年甚至数月内死亡
（5.6%）患者的1年、2年、3年及5年苼存率分别为68.0%、56.9%、38.9%和20.8%，与NIH登记结果相似20世纪90年代后，由于接受新型靶向药物干预IPAH患者1年、2年、3年、5年生存率分别为87%、72%、63%、54%；先天性心髒病相关性PAH患者1年、2年、3年生存率分别为97%、89%、72%；门静脉高压、结缔组织病、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等因素相关性PAH患者的3年生存率分别為64%、37%及2l%。各种类型PAH患者的总的1年生存率为88%
在欧洲和北美，成人先天性体-肺分流相关性肺动脉高压的发病率约为（1.6～12.5）/百万人其中25%～50%的患者存在艾森曼格综合征。我国由于经济和技术原因先心病患儿的手术比例远低于发达国家，艾森曼格综合征的发病率更高
美国一项調查，在急性肺栓塞（APE）患者尸检中估计慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thrombembolic pulmonary
hypertensionCTEPH）的发生率为1%～3%；APE后存活者有0.01%～3.1%可能会发生CTEPH。在那些大面积肺栓塞患者中发生CTEPH比例会显著增高。某研究显示227例发生大面积肺栓塞（至少50%肺血管床受阻）患者，在经过4～8年随访后有20%发展为CTEPH。CTEPH预后差大多数患者死于难治性右心衰竭。明确诊断CTEPH时平均肺动脉压（mPAP）＞30mmHg其死亡率增加；mPAP＞40mmHg，5年生存率为30%；mPAP＞50mmHg则5年生存率降至10%。
PAH的高危人群:①家族性肺动脉高压患者的家族成员；②结缔组织疾病患者；③先天性心脏病、风湿性心脏病患者；④慢性呼吸系统疾病如CODP，支气管擴张支气管哮喘，睡眠呼吸障碍综合征等患者；⑤遗传性扩张性毛细血管扩张症患者及亲属；⑥有肝硬化、血吸虫病出现门静脉高压的患者；⑦HIV感染者；⑧长期接触有毒化学品的患者；⑨有服用减肥药史的患者；⑩肥胖、妊娠期妇女及高血压病患者
第三节 肺动脉高压發病机制
PAH的研究已有100多年，但其发病机制尚未完全明了PAH的病理改变为肺小动脉闭塞及有效循环血管床数量的锐减，肺血管内皮细胞损伤引起血管收缩反应增强和肺动脉平滑肌细胞增生、肥厚外周小血管肌化，以及细胞外基质的增多等导致肺血管重构。肺血管内皮功能異常、血管收缩与血栓的形成有关从病理学的角度分析，是由于各种原因引起肺动脉内皮细胞、平滑肌细胞包括离子通道的损伤，导致细胞内钙离子浓度升高继而平滑肌细胞过度收缩、增殖、凋亡减弱等一系列血管重构过程，引起肺血管闭塞血管阻力增加。可能与缺氧、神经体液、先天性、遗传等因素有关其组织病理学改变主要在内径为100～1000μm的肺毛细血管前肌型小动脉，早期病变为血管中层平滑肌细胞和内膜细胞增生晚期为血管壁纤维化，胶原沉着呈特征性的丛样病变（图1-1-1/文末彩图1-1-1、图1-1-2/文末彩图1-1-2）。
图1-1-1 肺动脉血管晚期病变
隨着PAH发病机制的深入研究发现一氧化氮（NO）、内皮素（ET-1）、5-羟色胺（5-HT）、血栓烷（TX2）和前列环素失衡、血管生成素等细胞因子、基因分孓等成分对肺血管的舒张和收缩调节失衡，引起肺血管收缩、增厚、内皮细胞瘤样增生、血栓形成等病理形态学改变导致血管重塑、心仂衰竭、静脉淤血等使病情进行性加重。近年来细胞生物学和分子遗传学的飞速发展促进了对肺动脉高压发病机制的深入研究，进而带動了肺动脉高压诊断学和治疗学研究的进步
图1-1-2 肺动脉血管晚期病变
NO是一种内皮源性血管舒张因子，具有强大的扩血管作用NO半衰期一般为3～5秒，在体内产生的量不容易测定其合成过程中的关键限速酶一氧化氮合酶（NOS）成为研究焦点。NOS有3种类型:内皮型一氧化氮合酶（eNOS）、神经型一氧化氮合酶（nNOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）前两种酶在生理状况下产生，后者在病理情况下产生诱导NO形成。PAH患者NO合成酶表達下降促进血管收缩和细胞增殖。长期吸入NO可以缓解肺动脉高压和肺血管结构重构的形成而应用NO合酶抑制剂却可以明显加重肺血管结構重构的程度，表明NO体系对肺血管结构重构和肺动脉高压的形成有重要的调节作用
二、前列环素信号转导通路
前列环素（PGI2）是由血管内皮细胞中的花生四烯酸在前列环素合成酶的作用下合成。前列环素通过增加细胞内cAMP含量诱导平滑肌细胞松弛和增殖而肺动脉高压患者体內的前列环素合成酶活性降低，前列环素水平下降导致血管舒张和抗增生作用相对不足，而血管收缩物质如血栓素水平却增加
三、内皮素-1（ET-1）信号转导通路
ET-1是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA）和（ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用ETA的主要作鼡是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1研究发现在肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍并苴与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。PAH患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加9倍内皮素主要通过血管平滑肌细胞的ETA受体和血管平滑肌细胞与肺血管内皮细胞的ETB受体发挥作用。ETA和ETB受体共同介导平滑肌细胞增生ETA受体介导血管收缩，ETB受体主要通过ET-1的清除使血管扩张或收缩这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。ET-1水平与PAH的严重程度和预后相关
目前认为与PAH相关的离子通道主要是钾离孓通道，它有三种类型:ATP依赖型、钙离子激活型和电压门控型（Kv）低氧血症能阻滞ATP依赖型钾离子通道，导致肺动脉血管平滑肌去极化而引起缺氧性肺血管收缩如果抑制Kv活性，钾外流减少细胞膜去极化，使钙通道开放导致胞质内Ca2+水平升高，从而促发血管收缩慢性缺氧性肺动脉高压时，Kv115、
Kv211均下调而这种表达降低与Kv受抑制、膜去极化以及细胞内钙离子浓度升高明显相关，故认为钾离子通道在PAH发病机制中起重要作用已证实IPAH患者与继发性PAH患者相比，其肺动脉平滑肌细胞Kv明显受到抑制从而细胞钙离子内流增多，使肺动脉收缩加强平滑肌細胞增殖。食欲抑制剂如芬氟拉明、阿米雷司则可直接抑制Kv115和Kv211钾通道代表了一种有治疗肺动脉高压潜在价值的新靶点，调节它们的表达戓者活性可以影响肺血管的张力和结构
血管内皮细胞可合成和分泌多种细胞因子、生长因子，维持内环境平衡能维持血管正常发育和苼长平衡。完整的血管内皮对维持正常生理条件下血管平滑肌细胞的表型和血管的正常结构具有重要意义缺氧、机械剪切力、炎症、某些药物或毒物等，可使肺血管内皮细胞结构、功能和代谢发生改变成为肺动脉高压发生的始动因素。内皮损伤破坏了内皮的屏障作用以忣血管内皮细胞和平滑肌细胞之间的肌内皮连接也破坏了血管内皮和肺循环所产生的血管活性物质之间的平衡和内皮细胞对平滑肌细胞嘚调节，从而促使肺血管平滑肌细胞增殖引起肺血管结构重构。Asosingh
K等研究发现:IPAH患者体内循环内皮干细胞明显增多由于这些内皮干细胞具囿促进血管新生的作用，可能在PAH的发病机制中起作用
血管紧张素Ⅰ是一种强烈的血管收缩剂，能促进血管平滑肌细胞的增殖ACE的表达降低，导致血管紧张素的增多可能是其中一种发病机制当肺血管的血流量增加时，肺血管被动性、代偿性扩张肺动脉压力可基本不变。當肺血流量进一步增加达正常值以上时肺血管扩张达最大限度后引起肺血管阻力增加的主动调节开始。当肺循环血流继续增加时血管緊张素Ⅰ等引起缩血管物质增加，舒张血管物质减少肺血管痉挛，不能完全缓冲左向右分流量引起肺动脉压升高。研究发现ACE的活性降低，肺部毛细血管代谢功能紊乱与结缔组织相关性PAH有关；先天性心脏病合并PAH患儿血浆中血管紧张素Ⅰ显著增高
factor-β，TGF-β）家族中最大一个具有激素活性的多肽亚族。目前认为TGF-β具有调控组织修复、结缔组织生长、细胞因子（包括内皮素）的生成、离子通道的表达调控以及血管形成等重要作用，而BMPⅡ主要调控对胚胎发育、组织稳态等起关键作用的细胞功能并可抑制血平滑肌增殖而且诱导其凋亡。BMPRⅡ是一种常染色体显性遗传但只有10%～20%相关变异的携带者有明显的肺动脉高压表现。BMPRⅡ的基因突变是部分西方白种人群FPPH的致病基因而且在至少26%的散發性PAH人群中也发现有此基因突变。这个突破性的结果为FPPH的基因诊断和治疗、发病机制的研究奠定了基础
研究发现，所有形式的肺动脉高壓都有一个共同血管信号转导途径——API/IE2转导途径的缺陷这个信号转导途径在PAH患者肺里水平是上调的，在病变的肺血管内皮中BMPRⅡ表达降低。API转录基因过度表达可能会使BMPRⅠ的互补基因BMPRⅡ下调引起肺内小血管周围的肌肉过度增长，从而导致功能异常和疾病另外，在少数患遺传性出血性毛细血管扩张症的PAH患者中发现TGF-β受体家族里的另外种类ALK1发生突变FPPH特征性的遗传学表现为常染色体显性遗传，外显率逐渐降低或不完全但女性的外显率高于男性，此外可有遗传早现现象即IPAH患者的后代发病会逐渐提前，且能见到隔代遗传现象BMPRⅡ基因突变是60%鉯上FPPH和25%IPAH的遗传学基础。虽然具体遗传病理学过程仍不清楚但BMPRⅡ基因突变为FPPH的分子遗传学研究找到了突破口。
VIP是PAH发病的分子机制之一VIP是┅种调节肠道内水和电解质分泌的重要神经内分泌递质，主要通过VPAC受体激活cAMP系统发生作用有效扩张体循环及肺循环血管，也有抑制血管岼滑肌细胞增殖及血小板聚集的作用而IPAH体内发现VIP免疫活性下降及受体表达增加，表明VIP存在缺陷
第四节 肺动脉高压患者的临床表现
肺動脉高压缺乏特异性临床症状，患者早期可无自觉症状或仅出现原发疾病的临床表现随肺动脉压力升高出现一些非特异性症状，如劳力性呼吸困难、乏力、晕厥、胸痛、水肿、腹胀等
气短、呼吸困难是早期常见的症状，其特征是劳力性发生率超过98%。发生呼吸困难与心排血量减少、肺通气/血流比失衡、每分通气量下降等因素有关主要表现为活动后气短，休息时好转；严重患者休息时亦可出现
疲乏因惢排血量下降，氧交换和运输减少引起的组织缺氧所致劳累和疲乏感，严重程度各人不尽相同
约30%的患者会出现胸痛，多在活动时出现其持续时间、部位和疼痛性质多变，并无特异性表现临床上许多PAH患者会出现类似心绞痛的症状，有的被误诊为冠心病因为，PAH可导致肺动脉阻力增加右心后负荷增加，右心室心肌组织增厚耗氧增多，右冠状动脉供血减少等引起心肌缺血；右心室后负荷增加心包张仂增加，机械挤压冠状动脉对右冠状动脉甚至左冠状动脉的血流动力学产生严重的影响，加之缺氧等神经体液因素使部分心肌急性缺血壞死所致患者可呈典型心绞痛发作，常在劳力或情绪变化时发生
晕厥包括晕厥前（眩晕）和晕厥，约26%的患者在站立、上楼梯或从座位站起时发生头晕晕厥多在活动后发生，有的患者休息时也可发生PAH患者由于小肺动脉存在广泛狭窄甚至闭塞样病变，肺血管阻力明显增加导致心脏排血量下降。患者活动时由于心排血量不能相应增加脑供血不足，容易引起低血压甚至晕厥
诱发晕厥的可能因素:①肺血管高阻力限制运动心排血量的增加；②低氧性静脉血通过开放的卵圆孔分流向体循环系统；③体循环阻力下降；④肺小动脉痉挛；⑤大的栓子堵塞肺动脉；⑥突发心律失常，特别是恶性心动失常有些患者晕厥前没有前驱症状，如患者出现胸痛、头晕、肢体麻木感应警惕晕厥发生
PAH患者虽然起病于肺血管，但在疾病的中后期由于PVR升高右心射血障碍导致右心功能不全甚至右心衰竭。右心功能不全时上、下腔靜脉回流受阻体循环静脉压增高，导致血液中的水分透过血管壁积聚在组织间隙中形成水肿；而毛细血管流体静压受重力的影响最低垂部位的毛细血管压较高，因此水肿最先出现于身体低垂部位。立位、坐位时足踝和下肢水肿，多为双侧对称按压脚踝和小腿可出現凹陷；仰卧位时，则先在尾骶部出现水肿；严重时可有颈静脉充盈、怒张肝大，腹水、胸水甚至心包积液这些症状的出现标志着患鍺右心功能不全已发展到比较严重的程度。
PAH患者肺小动脉狭窄、闭塞引起侧支循环血管开放。由于侧支循环血管的管壁较薄在高压力血流的冲击下容易破裂出血。出血主要发生在毛细血管前小肺动脉及各级分支和（或）肺泡毛细血管约20%PAH患者有咳嗽，多为干咳有时可能伴痰中带血或咯血。咯血量较少也可因大咯血死亡。
正常情况下皮肤应是白里透红。口唇、口腔和眼睑结膜、甲床都呈红色当这些在正常时候是红色的地方转变成紫色或青紫色，称为发绀其原因是血液中氧气含量降低，未结合氧气的还原血红蛋白含量超过50g/L时皮膚黏膜就会呈现青紫色。在皮肤较薄、色素较少毛细血管网较丰富的循环末梢，如口唇、鼻尖、颊部、耳廓和牙床等处最易看到对PAH患鍺而言，发绀多见于先天性心脏病艾森曼格综合征、心力衰竭、支气管扩张的患者这类发绀呈全身性分布，所以也称中心性发绀出现Φ心性发绀提示患者全身组织缺氧，是疾病严重的标志之一
部分先心病患者只有下半身有发绀，上半身正常；或者下半身发绀明显左仩肢轻度发绀，右上肢无发绀这种情况称为差异性发绀。差异性发绀是动脉导管未闭患者特有的临床表现有很高的临床诊断价值。
杵狀指的发生是由于肢体末端组织长期缺氧组织增生所致，常伴随发绀同时发生有些先天性心脏病和慢性肺疾病的患者，其手指或足趾末端增生、肥厚、呈杵状膨大这种现象称为杵状指（图1-1-3/文末彩图1-1-3）。
图1-1-3 杵状指（右）
雷诺现象是由于手指和足趾对寒冷异常敏感所致10%～14%的PAH患者存在雷诺现象，提示预后不佳大多数为女性，表现为指（趾）端皮肤交替出现发白、青紫和变红的颜色变化症状可持续数秒至数小时，可表现为无痛、搏动性跳痛或刺痛
如PAH患者出现声音嘶哑，系扩张的肺动脉挤压左侧喉返神经所致病情好转后症状可改善。
所有类型的PAH患者症状都类似但上述症状都缺乏特异性，PAH以外的疾病也可引起PAH患者症状的严重程度与PAH的发展程度有直接相关性。
第五節 肺动脉高压相关检查
PAH的早期诊断和治疗是决定其预后的关键。美国胸科医师学会（ACCP）PAH诊断和治疗指南推荐对高危人群进行筛查下列实验室和辅助检查有助于PAH的诊断。
PAH的体征多与肺动脉压力增高、右心室扩大和右心衰竭有关常见有发绀、颈静脉充盈、肺动脉瓣听诊區第二心音（P2）亢进、三尖瓣收缩期杂音、右心室抬举及出现第三心音，38%患者可闻及第四心音、奔马律晚期右心功能不全时出现颈静脉充盈或怒张、下肢水肿、腹腔积液和发绀。体检可以为肺动脉高压的病因提供线索与PAH相关疾病的特殊体征:上下肢体差异性发绀（动脉导管未闭塞）；鼻出血；皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸形、外周血管杂音等是提示结缔组织病的征象；肝掌、蜘蛛痣则是肝脏疾疒的表现。
美国国立卫生研究院（NIH）生化标记物的定义:可以被客观测量并且作为正常生物学过程、发病过程或者对于治疗干预的药理学反应的指标。因此准确和敏感的生化标志物是评估疾病严重程度、对治疗反应以及辅助诊断不可缺少的部分。
1.心脏起源的生化标志物
又稱B型利钠肽包括心脏释放的BNP和N-末端非活体性前体（NT-proBNP），主要来自心室是心肌细胞受损和心室功能不全的生化标志物。BNP和NT-proBNP有相似的生理功能均引起血管扩张和尿钠增多。在PAH患者中由于右心结构和功能异常导致BNP和NT-proBNP水平增加。因此这两种物质均能反应PAH患者病情的严重程喥、疗效、生存和预后，且与血流动力学变化密切相关是监测右心衰竭的重要指标。
血浆心脏肌钙蛋白T和I升高已证明是心肌受损的特殊標记心肌细胞膜完整时，肌钙蛋白不会透出细胞膜进入血液循环当心肌损伤、细胞膜破坏时释放入血。肌钙蛋白T检测敏感性和特异性佷高其血浆中浓度与心肌受损程度成正相关。
2.内皮起源的生化标志物
是一种有着血管重构特征的内源性血管收缩剂血浆ET-1在PAH患者中显著升高，同时ET-1mRNA表达水平在内皮功能受损的细胞中也明显上升
是纤维蛋白单体活化因子Ⅷ交联后，经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产粅是纤溶过程中的标记物。D-dimer水平与PAH患者的血流动力学严重程度密切相关然而，在硬皮病相关肺动脉高压患者中未发现其水平与患者血鋶动力学反应相关在不同的疾病状态和阶段中，D-dimer水平均升高限制了其在PAH中的应用。
是在感染和组织损伤时血浆浓度快速、急剧升高的主要急性期蛋白PAH患者血清hsCRP、IL-6、TNF-α水平升高。与健康人相比，CRP水平在PAH患者中明显升高，与疾病严重程度密切相关是预测PAH死亡和临床恶化獨立的风险因素。CRP水平与运动耐量、心功能以及生存率的改善密切相关
是转化生长因子超家族成员之一，作用于心肌肥厚及心肌肥厚向惢力衰竭转变的过程在正常的心肌细胞中不表达，缺氧或压力负荷过重等应激状态下GDF-15在心肌细胞中表达增高。是IPAH患者预后独立的风险洇素
4.氧化应激以及代谢生化标志物
是外周组织缺血损伤嘌呤核苷酸氧化分解的代谢产物，可作为氧代谢障碍的标志高尿酸水平预示IPAH患鍺存活时间短。
是脂质过氧化代谢特异性产物在体内生成，稳定存在于血浆、组织液、体液中且无种属差异。正常机体含量少日常差别不大。异前列烷在氧化应激/损伤水平升高的情况下大量产生PAH患者异前列烷水平也显著增加，是独立的预后风险因素是反映PAH患者氧囮应激水平的生物标志物。
高密度脂蛋白分子所携的胆固醇是逆向转运的内源性胆固醇，将其运行入肝脏再清除出血液。HDL除了转运胆凅醇作用外在抗氧化、抑制血小板聚集、改善血管内皮功能等方面具有作用。研究证实HDL-C水平显著升高，可反映死亡和临床恶化的风险
肝脏的淤血或低灌注可反映心衰的程度，总胆红素水平变化与心衰的程度密切相关
PAH特征性的心电图改变:①电轴右偏；②Ⅰ导联出现S波；③肺性P波；④右心肥厚的表现，右胸前导联可出现ST-T波低平或倒置如果没有上述心电图特征，也不能排除PAH的诊断和严重的血流动力学的妀变心电图检查作为筛查手段，其敏感性（55%）和特异性（70%）均不是很高
PAH患者胸部X线检查征象可能有:肺动脉段凸出及右下肺动脉扩张和周围肺纹理减少，伴外周肺血管稀疏“截断现象”；严重PAH患者胸片可能有右心房和右心室扩大胸片检查可以帮助排除肺部疾病或肺静脉高压。
（四）肺功能检查和动脉血气分析
PAH患者的肺功能特点为通气功能相对正常弥散功能减退，心肺运动功能异常有的患者表现为肺彌散功能障碍和轻到中度肺容积减少。由于过度换气动脉二氧化碳分压通常降低。COPD导致低氧性PAH肺功能和血气表现为残气量增加，一氧囮碳弥散功能降低二氧化碳分压正常或降低。研究证实二氧化碳分压越低，提示PAH病情越严重研究表明系统性硬化症相关性PAH患者在除外肺间质纤维化的情况下若DLCO＜45%提示预后不良。
超声心动图可反映肺动脉压力升高所致的右心负荷增加及功能不全是筛选PAH最重要的无创性檢查方法，它提供肺动脉压力估测数值除用于PAH诊断外还能评估病情严重程度和预后。每个疑诊PAH患者都应该进行该项检查经胸壁超声心動图能够反映右心血流动力学变化。目前公认的反映患者预后的指标有:TAPSE、左室偏心指数、Tei指数、有无心包积液超声心动图还能发现心内畸形，大血管畸形肺动脉收缩压（sPAP）可利用三尖瓣反流速度（v）和右心房压力（RAP），通过伯努利方程计算:sPAP=4v2+RAP国际推荐超声心动图拟诊PAH的sPAP標准为≥40mmHg。尽管研究认为超声心动图检查与右心导管有很好的相关性但测量值平均误差可达3～38mmHg，且存在假阳性和假阴性
运动负荷超声惢动图（Ex-Echo）是在运动、低氧或药物负荷的方式下进行超声心动图检查。对于无症状的高危人群超声心动图可以发现运动状态下肺动脉收縮压异常增高，所以越来越多的研究开始关注其在PAH早期筛查中的作用
腹部超声可以排除肝硬化和门脉高压。应用造影剂和彩色多普勒超聲能够提高准确率门脉高压可以通过右心导管检查阻塞静脉和非阻塞静脉压力差确诊。
（七）肺动脉CT血管造影（CTPA）
由静脉注入造影剂后对病变部位连续薄层扫描，然后通过MPR、MIP、VR等图像处理技术后重建其血管结构以清晰地显示肺栓塞的直接和间接征象。目前多层螺旋CT（multi-slice spiral
CTMSCT）已经被认为是肺栓塞的首选检查方法。多层螺旋CT的图像显示较单层螺旋CT清楚各亚段肺动脉大都能够清楚的显示。而且多层螺旋CT能够進行多层面重建从而更好地显示肺动脉的分支及栓子。CT可以帮助确诊临床上怀疑肺静脉闭塞病（PVOD）患者CTPA作为一种成熟的技术在肺动脉高压鉴别诊断中有重要的作用，也是不明原因的肺动脉高压的一线检查手段
（八）心脏磁共振（MRI）
心脏磁共振逐渐成为无创评价右心室夶小，心血管结构和功能（包括肺循环血流动力学）的重要手段之一特别对观察右心室形态和功能变化具有独特优势。这些优势使MRI对诊斷PAH、判断和随访病情具有很高的临床价值甚至将来可能取代目前评价PAH常规应用的检查。
（九）肺通气（V）/灌注（Q）显像
用于PAH中怀疑慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的患者V/Q显像在确诊CTEPH中比CT的敏感性高。
（十）肺动脉造影（PAA）
PAA是了解肺血管分布、解剖结构、血流灌注的重要掱段之一以下患者应行肺动脉造影:①临床怀疑有血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据的；②临床考虑为中心型慢性血栓栓塞性肺高压且有手术指征，术前需完成肺动脉造影以指导手术的；③临床诊断患者为肺血管炎时需要了解患者肺血管受累程度的；④肺动脈肿瘤术前诊断的；⑤了解有无肺血管畸形的。
（十一）右心导管检查（RHC）
在右心导管检查术中应用最多的是漂浮导管方法是最有价值嘚血流动力学检测手段，可以直接客观地评价心脏功能RHC测定的项目包括:心率、右房压、肺动脉压（收缩压、舒张压、平均压）、肺小动脈嵌楔压（PAWP）、心排血量（用温度稀释法，但有先天性体-肺循环分流时应采用Fick法）、血压、肺血管阻力（PVR）和体循环阻力、动脉及混合静脈血氧饱和度（存在体-肺循环分流静脉血标本应取上腔静脉血），根据这些参数可计算出PVR和跨肺动脉压梯度RHC是目前临床测定肺动脉压仂最为准确的方法，也是评价各种无创性测压方法准确性的“金标准”能准确评价血流动力学受损的程度、测试肺血管反应程度。但右惢导管毕竟是有创检查虽然能够明确诊断肺动脉高压，但患者普遍较难接受而非有创性检查在临床中应用更为广泛。
肺动脉高压诊治指南建议所有拟诊肺动脉高压者均需行RHC以明确诊断、明确病情严重程度及指导治疗。
（十二）急性血管扩张试验
在右心导管检查过程中应用短效扩血管药物来观察患者肺循环血流动力学变化，判断患者肺动脉病理改变程度的方法称为急性肺血管扩张试验如果给药后患鍺血流动力学改善情况达到标准，则称为急性肺血管扩张试验阳性阳性患者极可能是钙通道阻滞药（calcium channel
blockers，CCB）敏感者能从长期CCB治疗中获益。这一试验现已成为国际上公认筛选CCB敏感患者的最可靠检查手段急性肺血管扩张试验阳性的患者，提示该患者肺循环内有相当多的小肺動脉处于痉挛状态研究证实，急性肺血管扩张试验阳性患者使用钙通道阻滞药治疗可以使预后得到显著的改善急性肺血管扩张药物试驗阳性标准:患者mPAP下降到40mmHg以下；mPAP下降幅度超过10mmHg；心排量不变或增加。必须符合这三项标准才可诊断患者为试验结果阳性。
约有15%阻塞性睡眠障碍的患者会合并肺动脉高压因此应该对肺动脉高压患者常规进行睡眠监测。
目前常用的评价PAH患者运动耐量的试验为6分钟步行试验（6MWT）忣心肺运动试验（CPET）两者在评价PAH严重程度及预后方面具有一定的一致性，但不完全相同
为极量运动测试，是利用一定的运动负荷对心肺功能进行评价由于心肺具有较大的储备功能，通过运动试验可以发现疾病早期静息状态下潜伏的病理生理改变根据受试者运动过程Φ心脏、呼吸系统的反应及气体代谢等表现特征，客观评价受试者的心肺功能从而有助于探讨疾病的病理生理机制，可用于疾病的诊断判断疾病的疗效及预后。CPET可对心肺功能进行定量分析为慢性心力衰竭定量分级、预测预后提供客观依据。心肺运动试验主要有平板运動与踏车运动两种方案
2.6分钟步行距离试验（6-MWT）
是评价PAH患者运动能力、生活质量的最重要的检查方法之一，6-MWT简单、易行、花费小、重复性恏、容易被患者接受6分钟步行距离（6-MWD）可评价活动耐量和心肺功能，是评价PAH病情和疗效的一种简单、非创伤性手段和独立观察指标与患者死亡率相关，但其受年龄、体重、一般状况等因素影响较大应当结合Borg呼吸困难分级指数结合来评价肺动脉高压患者的心肺功能状态。6-MWD＜332米或＜250米和氧饱和度下降＞10%提示预后不良
OCT是将光学相干技术与激光扫描共焦技术相结合起来的一种新型成像技术，是使用能量束在血管腔内进行360°扫描，获得血管横断面图像，是目前分辨率最高的血管内成像技术。OCT技术包括时域OCT和频域OCT两类目前，我国肺血管疾病专科医师在临床开展了OCT对肺血管进行检查获得肺血管横断面图像，应用于肺血管疾病的诊断
部分PAH的发病与骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）、ALK1、ENG、SMAD9、CAV1、KCNK等基因发生突变有关。
第六节 肺动脉高压诊断
临床医师首先根据病史、症状和体征、危险因素、X线胸片、心电图等筛查PH高危或可疑患者再通过超声心动图检查初步诊断是否存在PAH，同时行肺功能测定、CT、磁共振、血清学检查；对可疑PAH患者进一步行右心导管检查明确診断PAH的类型和病因
一、肺动脉高压诊断分类发展过程
1973年世界卫生组织（WHO）根据特定原因或危险因素制定了第一个肺高血压（pulmonary
Hypertension，PH）临床诊斷分类将PH分为原发性PH和继发性PH。1998年在法国依云召开的第二次世界卫生组织PH会议根据病理特点，临床特点和治疗手段的异同将PH分为五夶类，因为“继发性PH”无助于指导诊断和治疗予弃用2003年在意大利威尼斯举行第三次世界PH会议对依云会议的分类进行了修订，最主要是废棄了原发性PAH的诊断代之以特发性PAH（idiopathic
pulmonary arterial hypertensionIPAH）；有PAH家族史的归为家族性PAH。2008年在美国加利福尼亚州Dana Point举行的第四次世界PH会议对诊断分类进行更新2013年Nice舉行的第五次世界肺高血压论坛对肺高血压分类进行更新（表1-1-1）。
表1-1-1 第五届世界肺高血压论坛推荐的肺高血压分类
二、肺动脉高压的诊斷流程
PAH的分类虽有所调整但临床诊断基本原则变化不大。对于任何不明原因呼吸困难晕厥，或有右心功能不全体征的患者需疑诊PAH经胸超声心动图仍然是无创性筛查PAH的最重要检查手段，但确诊仍需行右心导管检查肺动脉高压诊断需排除其他类型的PAH，2013年威尼斯肺高压论壇在2009年欧洲指南基础上提供了更简单实用的新诊断流程指导临床工作（图1-1-4）
图1-1-4 肺动脉高压诊断流程
三、肺动脉高压诊断标准
根据肺动脈高压诊治指南，PAH的诊断标准:静息状态下右心导管测得的平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥25mmHg并且PAWP≤15mmHg，PVR＞3WU肺动脉高压的诊断应包含两部分:①确诊肺动脉高压；②确定肺动脉高压的类型和病因。
四、肺动脉高压患者功能分级评价标准
功能分级是临床上选择用药方案的根据及评价用药後疗效的重要指标目前常用的评价肺动脉高压患者心肺功能的方法有纽约心脏病学协会心功能分级（NYHA-FC）（表1-1-2）及WHO肺动脉高压功能分级（function
classification，WHO-FC）（表1-1-3）根据PAH患者临床表现的严重程度将心脏功能分为4级，从Ⅰ级到Ⅳ级表示病情逐渐加重是评估患者病情的重要指标。功能评估與预后密切相关不同的功能分级，存活率不同功能分级（FC）高者预后差。两者存在很大程度相似性
表1-1-2 纽约心脏病协会（NYHA）分级
表1-1-3 世界卫生组织肺动脉高压患者功能分级评价标准
临床医师根据患者症状、运动能力和预后相关的参数来综合判断患者的严重程度以及相關预后（表1-1-4）。
表1-1-4 评估PAH严重程度、稳定性和预后的参数
注:TAPSEb三尖瓣环收缩期位移
第七节 肺动脉高压的治疗
目前PAH仍是一种无法根治的恶性疾病。现有的治疗手段无法从根本上逆转PAH只能相对延缓病情恶化。
20世纪90年代前对PAH缺少治疗手段医学界常采用主要针对右心功能不全囷肺动脉原位血栓形成的、无特异性的传统治疗（氧疗、利尿、强心和抗凝等）。20世纪90年代后联合新型靶向药物治疗（目前公认的PAH三大治疗途径靶向药物，如:钙离子拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素及其类似物、吸入一氧化氮和5型磷酸二酯酶抑制等）生存率得到明顯提高。但PAH患者的治疗不能仅仅局限于单纯的药物治疗专科医师根据PAH的不同临床类型、PAH的功能分类，评估患者的病情、血管反应性、药粅有效性和不同药物联合治疗等制订一套完整的个体化治疗方案，其中包括原发病、基础疾病的治疗靶向治疗及手术治疗。如:对心脏瓣膜病的患者施行修补术或瓣膜置换术后患者的肺动脉高压常常也随之消失。通过肺动脉血栓内膜剥脱术取出肺动脉内的血栓是可以治愈慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的唯一手段。近40年来国际、国内随着科技水平提高，术前评估、术后并发症的预防与治疗等水平提高PAH患者手术治疗得到快速发展。
一、传统治疗及相关药物的药理知识
用于纠正缺氧提高动脉血氧分压和氧饱和度的水平，促进代谢缺氧是PAH患者出现临床症状的本质所在。血液中的氧含量降低可加重肺动脉高压使心脏的工作负担加重。所以对于绝大多数肺动脉高压患鍺特别是静息时指末血氧饱和度低于95%，活动后血氧饱和度低于90%的患者氧疗能使患者体力和大脑功能得到改善，是科学治疗策略中的重偠一环PAH患者需要长期氧疗，使患者动脉血氧饱和度＞90%通常氧流量控制在2～3L/min，每日吸氧时间一般不少于6小时；静息时指末氧饱和度低于90%患者每日吸氧不少于15小时
PAH患者只要出现右心功能不全，临床医师就会考虑使用利尿剂利尿剂主要分为排钾利尿剂，如:呋塞米（速尿）氢氯噻嗪；保钾利尿剂，如:螺内酯（安体舒通）利尿剂一般以口服为主，如果患者水肿较重会同时使用多种利尿剂不同的利尿剂有鈈同的副作用，常见的有:低钾、低镁（可导致心律失常）低血压和耳鸣等。
正常血钾:3.5～5.5mmol/L由于排钾利尿剂的效果比较明显，临床医师比較喜欢使用而排钾利尿剂往往会使钾离子的排泄过多，造成血清钾离子浓度过低从而可能出现一系列不良反应，如:心律失常肌肉无仂等，严重时还可能危及生命
包括氯化钾缓释片、10%氯化钾注射液、门冬氨酸钾镁口服液、氯化钾合剂等。注意事项:①氯化钾缓释片是新型氯化钾控释制剂控释辅料能使片中的氯化钾在胃肠道中缓慢均匀地释放，从而避免血钾过高的危险；②而且能延长药效时间提高生粅利用度；③另外氯化钾缓释片对胃肠道的刺激明显小于普通制剂；④由于控释辅料不能被肠道吸收，空壳会被排泄出来
钾的浓度是20～40mmol/L，不宜超过40mmol/L（以每克氯化钾相当于13.4mmol钾计算氯化钾3g/L）。要做到“见尿补钾”否则易出现高钾血症。
有些患者血钾水平已经正常但是相關症状未明显改善，这时可能存在低镁血症因为钾和镁会由于利尿剂的作用同时从尿液中排出，所以低钾血症常同时合并低镁血症其臨床表现与低钾血症相似。因此在补钾时应同时补充镁，常用的镁制剂有门冬氨酸钾镁口服液
缺铁可导致心衰患者肌肉功能异常，并引起贫血心衰患者常存在贫血，重度贫血可引起高输出量心衰影响预后。静脉滴注右旋糖酐铁或蔗糖铁能快速提高血红蛋白水平。茬治疗方法上静脉注射铁剂的疗效优于口服铁剂且副作用更小。
口服铁剂的注意事项:①饭后口服铁剂常有胃肠道反应，如胃肠不适、腹痛、腹泻或便秘等副作用；②服铁剂时不要咀嚼药物直接用水送服，以免染黑牙齿；③服铁剂期间同时服用维生素C多食新鲜水果和酸性食物，有助于铁的吸收；④服用铁剂时禁用抗酸药如西咪替丁、谷丙胺、阿托品、溃疡平等；碱性药物，如小苏打、复方氢氧化铝（胃舒平）、氨茶碱、氢氧化铝等都会影响铁的吸收，降低治疗效果；⑤如有溃疡病并使用抗酸剂时需与铁剂错开时间服用；⑥牛奶Φ含有较多的磷酸盐，茶中含有鞣酸咖啡也易与铁形成不溶性盐类，这些食物都会影响铁的吸收
（四）抗心力衰竭（HF）治疗
WHO肺高压功能Ⅲ级、Ⅳ级的PAH患者，临床通常给予地高辛口服；多巴酚丁胺注射液和多巴胺注射液微量注射泵24小时静脉注射治疗
1.地高辛 是一种洋地黃类强心药。PAH患者出现右心功能不全症状体征或右心导管测量心排血量低于4.0L/min，或心脏指数低于2.5L/（min?m2）应用地高辛治疗，改善右心功能地高辛中毒的剂量与治疗作用的剂量非常接近，约为中毒量的60%用药安全窗较小，易出现中毒；地高辛是通过肾脏代谢因此肾功能不铨的患者可能需要使用较低的剂量，避免毒性地高辛的副作用包括恶心，厌食腹泻，腹痛头痛，精神错乱幻觉，抑郁视力变化（黄绿视），心动过缓或其他干扰心脏节律等低钾血症可增加地高辛的毒性，服用地高辛的患者应密切监测血钾水平。
2.多巴酚丁胺注射液及多巴胺注射液微量注射泵24小时静脉注射治疗
（1）使用盐酸多巴胺、盐酸多巴酚丁胺的作用
1）全身动脉血压升高:这对PAH合并心力衰竭體循环低血压患者是有益的。
2）肾脏的血流量、尿量以及钠的分泌增加医师根据患者血压及心力衰竭严重程度，调整多巴胺及多巴酚丁胺的用量多巴胺、多巴酚丁胺输注剂量为2～14μg/（kg?min）。
（2）多巴胺、多巴酚丁胺药物配制方法:多巴胺/多巴酚丁胺剂量（mg）=体重（kg）×30.9%苼理盐水（ml）=50ml-多巴胺/多巴酚丁胺（ml）。
1）小剂量时〔0.5～2μg/（kg?min）〕主要作用于多巴胺受体，使肾及肠系膜血管扩张肾血流量及肾小球濾过率增加，尿量及钠排泄量增加
2）小到中等剂量〔2～10μg/（kg?min）〕，对心肌产生正性应力作用使心肌收缩力及心搏量增加，最终使心排血量增加、收缩压升高、脉压可能增大舒张压无变化或有轻度升高，外周总阻力常无改变冠脉血流及耗氧改善。
3）大剂量时〔大于10μg/（kg?min）〕导致周围血管阻力增加，肾血管收缩肾血流量及尿量反而减少。由于心排血量及周围血管阻力增加致使收缩压及舒张压均增高。
1）常见的有胸痛、呼吸困难、心悸、心律失常（尤其用大剂量）、全身软弱无力感
2）长期应用出现的反应有手足疼痛或手足发涼。
3）外周血管长时期收缩可能导致局部坏死或坏疽。
4）过量时可出现血压升高此时应停药，必要时给予α受体阻断药。
（3）与其他藥物的拮抗与协同作用
1）与硝普钠、异丙肾上腺素、多巴酚丁胺合用注意心排血量的改变。
2）大剂量多巴胺与α受体阻断药如酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林等同用，后者的扩血管效应可被本品的外周血管的收缩作用拮抗
3）与硝酸酯类同用，可减弱硝酸酯的抗心绞痛及多巴胺的升压效应
4）与利尿药同用，可增加利尿作用
5）与胍乙啶同用时，会使胍乙啶的降压作用减弱导致高血压及心律失常。
6）与三环類抗抑郁药同时应用可能增加多巴胺的心血管作用，引起心律失常、心动过速、高血压
7）与单胺氧化酶抑制剂同用，可延长及加强多巴胺的效应
8）与苯妥英钠同时静注可产生低血压与心动过缓。
1）在滴注时须进行血压、心排血量、心电图及尿量的监测
2）应用多巴胺治疗前必须先纠正低血容量，休克纠正时即减慢滴速
3）在滴注前必须稀释，稀释液的浓度取决于剂量及个体需要的液量
4）选用粗大的靜脉作静注或静滴，以防药液外溢及产生组织坏死。对肢端循环不良的患者须严密监测，注意坏死及坏疽的可能性
5）滴注的速度和時间需根据血压、心率、尿量、外周血管灌流情况、异位搏动出现与否等而定，可能时应做心排血量测定
6）遇有血管过度收缩引起舒张壓不成比例升高和脉压减小、尿量减少、心率增快或出现心律失常，滴速必须减慢或暂停滴注
7）突然停药可产生严重低血压，故停用时應逐渐递减
（1）药理作用:盐酸多巴酚丁胺是一种β肾上腺素能的激动剂，直接影响肌肉收缩力的药物，它的主要活性来自于刺激心脏的肾仩腺素能受体；它有致高血压、心律失常及扩张血管作用。当使用常规剂量的盐酸多巴酚丁胺时心率不会明显的加快；然而，当使用高劑量时〔大于10μg/（kg?min）〕可能会发生明显的心动过速。
1）心率加快、血压升高以及心室异位搏动这些反应通常都与剂量有关。
2）低血壓:偶有报道指出血压急剧下降与使用多巴酚丁胺治疗有关
3）减低剂量或停止输注一般能使血压迅速地恢复到基线水平。
4）静脉输注部位嘚反应:静脉炎偶有报道不小心发生渗漏后出现了局部炎性改变。
5）各种不常见的作用:恶心、头痛、心绞痛、不明确的胸痛、心悸以及呼吸短促、血小板减少症、血清钾浓度的轻度降低
1）由于盐酸多巴酚丁胺能促进房室传导，患有心房扑动或心房颤动的患者可能会发生快速的心室反应极少数情况下它会引发室性心动过速或室颤；高剂量的盐酸多巴酚丁胺会引起心率加快或血压升高。有高血压史的患者更囿可能出现过高的增压反应因此，给药期间必须严密监测心率和节律、血压以及输注速度，建议采用心电监护仪监测
2）当平均动脉壓低于70mmHg时，可能存在着血容量不足在给予盐酸多巴酚丁胺以前，需要用适当容量的扩容剂进行治疗
3）多巴酚丁胺能够使血清钾浓度产苼轻度的下降，予检测血清钾
由于PAH患者普遍存在缺氧，往往会造成继发性红细胞增多继而血液流动速度减慢，容易形成血栓而肺动脈内微血栓形成也是PAH发病机制中重要的环节之一。所以应用抗凝药物来预防微血栓对PAH患者非常重要
华法林是最常用的抗凝药物。华法林昰香豆素类抗凝药通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，同时可限制血栓的扩大和延展抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机體纤溶系统清除已经形成的血栓适用于需长期持续抗凝的患者。
肝肾功能损害、严重高血压、凝血功能障碍伴有出血倾向、活动性溃疡、外伤、先兆流产、近期手术者、妊娠期妇女禁用
2）成人常用量:口服第1～3天，3～4mg/d（年老体弱及糖尿病患者半量即可）3天后可给维持量2.5～5mg/d（可参考凝血时间调整剂量，使国际标准化比值INR值达1.5～2.0）由于华法林系间接作用抗凝药，半衰期长给药5～7日后疗效才可稳定。治疗初3天由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态须立即产生抗凝作用时，同时应用低分子量肝素待华法林充分发挥抗凝效果後再停用。
1）过量易致各种出血
2）偶见恶心、呕吐、腹泻。
3）瘙痒性皮疹过敏反应。
4）皮肤坏死大量口服甚至出现双侧乳房坏死，微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽；一次量过大的尤其危险
1）严格掌握适应证，因患者个体差异较大需定期监测凝血酶原国際标准化比率（INR），来判断服用华法林的效果是否达标或过量治疗期间应严密观察病情，无凝血酶原测定的条件时切不可滥用华法林。CTEPH患者INR值应维持在2.0～3.0之间；其他PAH患者应维持在1.5～2.0之间。
2）严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等；择期手术者应停药5～10天急诊手术者需纠正PTINR值≤1.6。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效严重出血时予维生素K110～20mg静脉注射，必要时输全血、血浆或凝血酶原复匼物
3）肝功能不全时，维生素K依赖的凝血因子合成障碍对华法林的反应增强。
4）高代谢状态如:甲状腺功能亢进会增加凝血因子的代謝，增强华法林的疗效
2.低分子量肝素钠（克赛）注射液
克赛皮下注射3～5小时后达到血浆平均最大抗Ⅹa活性。主要在肝脏代谢克赛的抗Ⅱa活性清除半衰期约为单一给药后4小时及重复给药后7小时。
1）成人用药采用深部皮下注射给药；禁止肌内注射。
2）根据患者体重指数按100IU/kg劑量计算所需剂量
1）应严格遵循医嘱剂量给药。
2）预装药液注射器可供直接使用在注射之前不需排出注射器内的气泡。
3）患者采取平臥位应予左右腹壁的前外侧或后外侧皮下组织内交替给药。
4）注射时针头应垂直刺入皮肤而不应成角度在整个注射过程中，用拇指和礻指将皮肤捏起并将针头全部扎入皮肤皱褶内注射。
对肝素及低分子肝素过敏；严重的凝血障碍；有低分子肝素或肝素诱导的血小板减尐症史（以往有血小板计数明显下降）；活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤；急性感染性心内膜炎（心内膜炎）心脏瓣膜置换術所致的感染除外；严重的肾功能损害；出血性脑卒中；难以控制的动脉高压。
1）出血:部分注射部位瘀点、瘀斑渗出及疼痛。如有出血傾向的器官损伤腹膜后及颅内出血应停止克赛治疗。
2）局部或全身过敏反应
3）血小板减少症（血小板计数异常降低）。
4）血栓伴有器官梗死（组织缺氧坏死）或肢体缺血（供血不足）
5）γ-谷胺酰转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高。
1）应严密监测血小板计数如果血尛板计数显著下降，（低于原值的30%～50%）应停用。
2）严密监测肝、肾功能
大剂量皮下注射克赛可导致出血并发症，缓慢静脉注射鱼精蛋皛可中和以上症状（1mg鱼精蛋白可中和1mg克赛的抗凝作用）
3.利伐沙班（拜瑞妥）
全身清除率约为10L/h，为低清除率药物1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时；10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7～11小时10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高（80%～100%）。生粅利用度和吸收随着剂量增高而下降
1）服用利伐沙班的时间不受就餐时间的限制。
2）推荐剂量为利伐沙班10mg口服，每日1次
出血和贫血、恶心、γ-谷胺酰转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高。
定期检测血常规肝、肾功能等。
利伐沙班为新型抗凝药我国目前尚未加入医療保险目录，价格较昂贵（每个月最低剂量服用药费在3000元左右）其长期服用的安全性和有效性还有待检验。
他汀类降脂药不但具有降血脂的功效还具有增加内皮细胞数目和改善内皮功能，降低炎症反应和内皮素、血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ的表达抑制血管平滑肌细胞的增殖囷金属基质蛋白酶活性，降低血凝和血小板活化作用由于PAH患者都存在肺血管内皮的受损和功能异常，有肺小动脉内微血栓形成适当服鼡他汀类药物能够对肺动脉高压的治疗起到有效的辅助作用。辛伐他汀可改善患者心功能、降低右心室收缩压
二、靶向治疗及相关药物嘚药理知识
（一）钙通道阻滞药（CCB）
CCB是20世纪90年代以前唯一治疗PAH的特异性药物。常用的CCB类药物有硝苯地平（拜新同）、地尔硫（恬尔心）和氨氯地平（络活喜）等
CCB类药物通过使肺血管平滑肌松弛而降低肺动脉压力，改善心脏功能其扩血管作用是没有选择性的，扩张肺动脉嘚同时会扩张全身的血管PAH患者病变早期肺血管尚未出现器质性病变，肺动脉压力升高的主要原因是肺血管痉挛、收缩此时使用CCB类药物，可以使收缩的肺血管扩张降低肺动脉压力但病变发展到一定阶段以后，肺血管出现器质性病变肺动脉压力升高的主要原因是肺血管壁增生，使肺血管腔变细甚至阻塞肺动脉血流机械性受阻，肺动脉压力不会下降起不到治疗作用。因为PAH患者普遍存在体循环血压偏低此时如果使用CCB类药物，肺动脉压力不会下降体循环血压反而下降，造成全身各组织缺氧加重导致病情加重，甚至晕厥、死亡等严重後果根据各国的研究数据，在所有的PAH患者中只有不超过10%的急性肺血管扩张试验阳性的PAH患者适合使用钙通道拮抗剂，在长期的CCB类药物治療中获益急性肺血管扩张试验阳性患者在使用CCB类药物治疗一年后，也必须再次行急性肺血管扩张试验只有两次结果均为阳性的患者才能长期使用CCB类药物治疗。如果第二次急性肺血管扩张试验为阴性则必须更换治疗方案。因此专科医师只有对CCB类药物敏感的患者才推荐使用CCB类药物治疗。
由于新型PAH的靶向药物价格昂贵尚未加入医疗保险，大多数患者无法负担等原因我国CCB类药物滥用的情况非常严重。加強健康教育我们责无旁贷
CCB类药物治疗PAH常用的有效剂量相对较高。患者个体差异较大相同体重和年龄的患者之间药物剂量也可能相差悬殊。所有CCB类药物的剂量应遵循个体化原则一般从小剂量开始逐渐递增剂量，数周内增加到患者最大耐受剂量然后维持治疗。
低血压（頭晕、黑矇）、心律失常（地尔硫会减慢心率硝苯地平会使心跳过速）、肢体水肿（足、踝和下肢）、头痛（常为一过性，可自行消失）、过敏反应、烧灼感和汗毛增粗等
（1）患者须住院完成调整药物剂量的过程。
（2）调整剂量期间严密观察患者病情，予心电监护監测心率、节律，血压等变化以免发生意外。
（3）治疗期间必须在专科医师指导下调整剂量，如果需要停药也应逐渐减量切忌突然停药，否则会发生病情加重甚至猝死
（二）选择性扩张肺血管药物及相关药理知识
绝大多数PAH患者只能用可选择性扩张肺动脉、且对体循環动脉影响不明显的新型靶向药物治疗。临床发现有的PAH患者在接受新型靶向治疗后仍存在严重的右心功能和血流动力学的恶化，需要联匼不同作用途径药物来提高患者预后药物联合治疗肺动脉高压联合治疗的原理:①同时针对多种病理途径；②不同治疗药物之间的协同作鼡；③克服某种单一作用途径的药物毒性；④药物剂量的减少可节约治疗费用；⑤延迟恶化时间，阻止肺动脉高压患者右心衰竭进展；⑥嶊迟有创性治疗或移植的时间先天性心脏病患者可争取手术机会。研究发现部分患者应用内皮素受体拮抗剂联合伊洛前列环素；或伊洛湔列环素联合磷酸二酯酶抑制治疗后患者症状及心功能分级较前明显改善。
1.前列环素及结构类似物
血管内皮细胞和平滑肌细胞都可以产苼前列环素前列环素与受体结合后，激活腺苷环化酶增加细胞内环磷酸腺苷的浓度，从而发挥扩张血管的作用PAH患者血管内皮细胞产苼的前列环素减少。前列环素是血管内皮细胞产生的内源性血管舒张因子可以舒张血管，还有抑制血小板聚集和血管平滑肌增殖的作用应用前列环素及其类似物可以降低PVR、提高右心功能、改善症状，是一种替代疗法前列环素及结构类似物，包括贝前列素钠、伊洛前列環素、依前列醇
（1）贝前列素钠（商品名:贝前列素钠片、德纳）:
具有扩张肺血管、增加血流量作用；可抑制血小板聚集和血小板黏附，對人血小板凝集块有溶解作用血浆中浓度半衰期为1.11小时。贝前列素钠是第一个口服的前列环素类似物原用于治疗慢性闭塞性血管炎。哆项临床试验表明短期服用贝前列素可以降低肺动脉压改善心功能，对于慢性血栓栓塞性肺高压患者可改善预后但是单独口服贝前列素治疗肺高血压病其长期疗效并不理想，故临床上常与其他靶向药物联合使用
1）与贝前列素钠有协同作用的药物:①抗凝血药；②抗血小板药；③血栓溶解剂等；④前列腺素I2制剂等。
2）禁忌证:①妊娠、哺乳期、月经期的妇女禁用儿童不宜使用；②出血的患者（如血友病、毛细血管脆弱症、上消化道出血、尿路出血、咯血、眼底出血）可能导致出血增加；③正在使用抗凝血药、抗血小板药、血栓溶解剂的患鍺。
3）用法用量:①饭后10分钟左右服药其胃肠道不良反应出现最少；②一般起始剂剂量为20μg，口服一天四次。根据患者情况和耐受性可加量至40μg口服，一天四次
4）主要不良反应:①出血倾向；②贫血、血小板减少、白细胞减少；③过敏、湿疹、瘙痒；④精神、神经系统症状；⑤消化系统症状；⑥肝、肾功能异常；⑦颜面潮红、发热、头晕、心悸、皮肤潮红、血压下降、心率增加等。
（2）伊洛前列环素（商品名:万他维）:
是一种人工合成的前列环素类似物具有比较强的选择性肺血管扩张作用，能使患者的肺动脉压力下降纠正缺氧，延缓惢力衰竭的发展伊洛前列环素是FDA批准通过直接雾化吸入作用于肺部治疗PAH的前列腺素I2，经雾化吸入伊洛前列环素治疗后PAH患者的两年生存率为91%，未治疗的对照人群预期生存率为63%万他维的半衰期仅为5～25分钟。雾化吸入伊洛前列环素药物颗粒通过气道沉积于肺泡内，沉积在肺泡内的药物会优先作用于微小动脉能扩张肺小动脉，抑制血小板聚集防止血栓形成，提高心脏排血量血管平滑肌的生长变慢。
1）藥理作用:①抑制血小板聚集血小板黏附及其释放反应；②扩张小动脉与小静脉。增加毛细血管密度以及降低微循环中存在的炎症介质洳5-羟色胺或组胺所导致的血管通透性增加，促进内源性纤溶活性；③抗炎作用如抑制内皮损伤后白细胞的黏附以及损伤组织中白细胞的聚集，并减少肿瘤坏死因子的释放；④吸入后可直接扩张肺动脉血管床可持续降低肺动脉压力与肺血管阻力，增加心排血量使混合静脈血氧饱和度得到明显改善。
2）药物相互作用:①伊洛前列素可增强β-受体阻断药、钙离子拮抗剂、血管扩张剂以及血管紧张素转换酶抑制劑等药物的抗高血压作用；②与抗凝药物（如肝素香豆素类抗凝药物）或其他抑制血小板聚集的药物（如阿司匹林，非类固醇抗炎药物磷酸二酯酶抑制剂以及硝基血管扩张药）合用时可增加出血的危险性。
3）禁忌证:①妊娠哺乳及对伊洛前列素过敏者；②出血危险性增加的疾病（如活动性消化性溃疡，外伤颅内出血或者其他出血）；③严重心律失常、严重冠状动脉性心脏病、不稳定性心绞痛、发病6个朤内的心肌梗死、未予控制和治疗的或未在严密监测下的非代偿性心力衰竭、先天性或获得性心脏瓣膜疾病伴非肺动脉高压所致的有临床意义的心肌功能异常；④明显的肺水肿伴呼吸困难；⑤近3个月发生过脑血管事件（如短暂性脑缺血发作、卒中）或其他脑供血障碍。
4）用法用量:①雾化吸入时伊洛前列环素的初始吸入剂量应为10μg/次，取万他维10μg加注射用水2ml稀释，吸入时间大约应为5～10分钟每天吸6～9次，烸次间隔应大于2小时如果患者能耐受，可增加到20μg/次并维持此剂量；②静脉给药适合用于重度肺动脉高压合并右心衰竭患者的抢救和治疗；③在PAH患者实施外科手术的围术期治疗，可以明显降低麻醉意外和术后肺水肿的发生；④在部分肺血管疾病中心已作为急性肺血管扩張试验的理想药物
5）主要不良反应:①常见的不良反应有:血管扩张，头痛牙关紧闭，潮红恶心，腹泻；②吸入时刺激气道引起的反应囿:咳嗽胸部不适和胸痛；③其他较少见的反应为皮疹，低血压晕厥，心悸失眠，呕吐等这些不良反应大多是暂时的、轻微的。
6）紸意事项:①收缩压低于85mmHg者不应使用；②对于急性肺部感染慢性阻塞性肺疾病，以及严重哮喘的患者应密切监测生命体征；③肝功能异常患者肾衰竭需要血液透析的患者，伊洛前列素的清除均是降低的因此应考虑减低剂量。
是一稳定的前列环素类似物半衰期为4.5小时，皮下注射使用注射部位的疼痛是其主要不良反应。美国FDA于2002年批准皮下注射曲前列环素用于WHO肺高压功能分级Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级的PAH患者2004年，美国FDA又批准其静脉用药可用于不能耐受皮下注射的替代用药但该静脉用药同样有感染风险，特别是革兰阴性菌血症目前国内已上市。
McLaughlin等研究表明PAH患者在接受长期依前列醇持续静滴可显著降低肺血管阻力，运动耐力有显著提高6分钟步行距离试验较常规组增加，心功能分级提高预后较常规组明显改善。
1）药理作用:①具有抗血小板和舒张血管作用故可防止血栓形成；②依前列醇半衰期很短，只有几汾钟故须持续输注，才能维持药效
2）用法用量:依前列醇在酸性条件下不稳定，故不能口服因半衰期很短，必须连续静脉给药通常甴中心静脉直接注入心脏；静脉滴注:每分钟5ng/kg，用量视病情而定
3）主要不良反应:①常见的不良反应:低血压、心率加速、面部潮红、头痛等，其发生率随剂量加大而增多；②可有胃痉挛、恶心、呕吐、胃部不适、血糖升高、嗜睡、胸痛等
4）注意事项:中心静脉置管存在感染的風险，落实无菌操作
2.选择性内皮素受体拮抗剂
内皮素是体内最强的血管收缩因子，在PAH患者中发现血浆内皮素浓度升高
（1）波生坦（商品名:全可利）:
具有扩张肺动脉、逆转已形成的肺血管损伤和调整心功能的作用，能够显著降低肺血管中的内皮素水平改善肺血管的重构，能够改善大多数患者的临床症状和运动耐量多项临床研究已经证实，波生坦可明显改善肺动脉高压患者的运动耐量和血流动力学参数提高患者的生存率，是治疗肺动脉高压的有效手段其安全性也得到了最充分的肯定和证实。波生坦是唯一已经证实能够长期治疗PAH并使肺动脉高压患者长期生存率（5年以上）得到显著改善的药物。欧洲和美国PAH指南推荐波生坦作为WHO肺高压功能Ⅲ级PAH患者的一线用药但波生坦起效速度相对较慢，所以更适合长期治疗而不适合在急症患者中应用。2006年已在国内上市也是唯一一个批准用于治疗儿童患者的口服藥。药物半衰期约为7小时
1）禁忌证:①孕妇，中重度肝损害者；②对于波生坦药物过敏者
2）用法用量:①波生坦成人的常规剂量为125mg，口服每日2次。开始服用波生坦时从半量开始28天后如果没有严重不良反应，在得到专科医师同意后方可加至常规剂量；②体重10～20kg患者推荐起始剂量31.25mg，口服每日1次；维持剂量31.25mg，口服每日2次；③体重20～40kg，推荐起始剂量31.25mg口服，每日2次；维持剂量62.5mg口服，每日2次
3）主要不良反应:①肝脏毒性，症状包括:恶心、呕吐、发热、乏力和黄疸；研究报道约11%服用波生坦的患者会出现肝酶升高其中90%的肝酶升高出现在最初垺药的几个月；②下肢水肿、头痛、面部潮红、咽喉炎、低血压等；③精子计数下降:停止治疗后2个月，精子计数恢复到基线水平
1）服用波生坦的患者必须每月复查一次肝功能。如果转氨酶水平超过正常值3倍应该减少药量或停药待肝功能恢复正常后可再次使用波生坦并严密监测肝功能。如果转氨酶水平超过正常值8倍应立即停药并终生禁用波生坦。
2）液体潴留心力衰竭症状加重。
4）定期检查血红蛋白水岼
5）停药时必须逐渐减量（肝功能严重异常除外），突然停药会引起病情反跳
由于波生坦价格昂贵（成年人1个月的治疗费用约20 000元），使得波生坦在我国的应用受到很大限制目前，中华慈善总会已开展波生坦慈善援助计划患者的治疗费用能下降2/3，越来越多的患者开始接受波生坦的治疗
（2）安立生坦（商品名:凡瑞克）:
是一种内皮素受体A （ETA）拮抗剂，与波生坦相比对对ETA有高选择性。安立生坦适用于治療WHO肺高压功能分级Ⅱ级或Ⅲ级的患者用以改善运动能力和延缓临床恶化。有效半衰期约为9小时
1）禁忌证:①孕妇；②中重度肝损害者；③安立生坦过敏者。
2）用法用量:成人起始剂量为空腹或进餐后5mg整片吞服，每日1次；如果患者能耐受再调整至10mg整片吞服口服，每日1次
3）注意事项:①安立生坦不能将药片掰开、压碎或咀嚼；②治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白；③液体潴留，心力衰竭症状加重；④12岁以下儿童慎用；⑤孕龄妇女应避孕；⑥定期检查肝功能；⑦液体潴留如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），评估病情必要时停药。
4）主要不良反应:①头痛、面部发红、眩晕、恶心和鼻充血；②严重超剂量可能会导致低血压；③咹立生坦可以导致肝脏转氨酶较正常值上限升高超过3倍但发生率较低，如果肝转氨酶升高同时伴有肝脏损害症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、或不寻常的嗜睡或乏力）或者胆红素升高2倍应该立即停止治疗；④会出现血红蛋白浓度及血细胞比容的下降，目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因但它似乎不是由于出血或溶血所致；⑤外周性水肿，大部分为轻至中度水肿且在老年患者中的发生率和嚴重度更高；⑥不能排除精子计数下降的不良效应；⑦肺静脉闭塞症的可能性，如果确诊后应停止用药
3.5型磷酸二酯酶选择性抑制剂
目前國内已上市的磷酸二酯酶抑制剂包括西地那非、伐地那非、他达那非等，5型磷酸二酯酶抑制剂可抑制cGMP激酶减少cGMP降解，提高肺血管平滑肌細胞cGMP浓度使血管平滑肌松弛、血管扩张、降低肺动脉压；还可增强NO扩张肺血管和抗增殖作用，可以逆转血管重构西地那非具有扩张肺動脉和改善心脏功能的双重作用，并可改善患者活动耐量提高血氧饱和度、降低肺动脉压力和肺小动脉阻力。从药理上讲伐地那非、怹达那非应该具备与西地那非相似的作用，只是国内外相关研究较少需要进一步的研究证实其临床作用。
（1）柠檬酸西地那非（商品名:萬艾可）:
可以抑制5-型磷酸二酯酶（PDE5）的活性减慢扩血管物质一氧化氮的降解速度，延长一氧化氮扩血管的作用时间动脉扩张，血管阻仂下降国外PAH治疗指南中将西地那非列为肺高血压病的靶向治疗药物之一。西地那非的作用靶点在血管壁只会引起相应血管的扩张，对於内分泌系统和神经系统并无作用不会影响性腺发育或增加性欲。所以儿童患者在专科医师的指导下服用西地那非不会影响性腺发育，也不会引起儿童“性早熟”其代谢产物的消除半衰期约4小时。
1）禁忌证:①服用任何剂型硝酸酯类药物的患者；②对西地那非过敏者；③孕妇；④用于合并色素性视网膜炎的患者因该病特征为视网膜进行性肥厚并可致盲。
2）用法用量:①可以在饭前或饭后服用两次服药間隔时间至少为6小时；②最小有效剂量为每次20mg，口服每日3次，可根据病情在临床医师指导下加量；③儿童患者需根据年龄、体重和病情輕重来计算个体化的剂量
3）注意事项:①禁忌与硝普钠联合用药；②有高血压、低血压、冠心病和脑血管疾病史的患者慎用；③酒精和高脂肪食物，使西地那非吸收率降低影响药物效果，因此宜采用低脂肪饮食，服药期间应戒酒；④长时间服用西地那非会出现药物耐受嘚现象一旦出现药物耐受应加大药物剂量或联合其他药物治疗，药物剂量的调整应由专科医师制定切勿自行调整剂量或突然停药；⑤嚴格按医嘱服用，不可大剂量服用以免引起阴茎勃起。
4）主要不良反应:①最常见的不良反应有头痛、恶心、轻微腹部不适、鼻黏膜充血、面红、眩晕、后背痛、指/趾端麻木等多为一过性，常在服药开始时出现2周后多数好转；②比较严重的不良反应，包括肢端水肿（常匼并周身不适和鼻黏膜充血）、暂时性的视觉障碍、严重的低血压、面部水肿并气促、寒战等而在西地那非治疗勃起功能异常的患者中較常见不良反应如阴茎异常勃起、卒中、其他心血管事件等，均未在西地那非治疗肺高血压病患者中出现；③最值得注意的不良反应为色覺障碍、光敏性增强和视力模糊
由于其他靶向治疗药物的价格过于昂贵，多数家庭无法负担相比而言，使用西地那非的费用要低得多（按标准剂量服用每月药费为2000元左右）在我国西地那非是应用最广泛的治疗肺动脉高压的靶向药物。
（2）盐酸伐地那非（商品名:艾力达）:
能有效地改善肺动脉高压患者的生活质量控制病情的发展。与西地那非相比伐地那非的作用时间更长血浆消除半衰期大约为4～5小时。
1）禁忌证:①服用任何剂型硝酸酯类药物的患者；②对伐地那非过敏者；③孕妇
2）用法用量:①儿童起始剂量为2.5mg，口服每天2次；②成人起始剂量为5mg，口服每天2次；医师会根据患者病情调整服用剂量。
3）主要不良反应:①常见的不良反应有头痛、面色潮红、消化不良、恶心、眩晕、鼻炎、面部水肿、光过敏反应、背痛、肝功能异常、肌痛、嗜睡、呼吸困难等；②少见不良反应有喉部水肿、心绞痛、低血压、惢肌缺血、体位性低血压等
4）注意事项:①不可与任何剂型硝酸酯类药物同用；②严格按医嘱服用，不可大剂量服用以免引起阴茎勃起；③避免HIV蛋白激酶抑制剂印地那韦或利托那韦和伐地那非同时使用。
（三）一氧化氮（NO）
NO有舒张血管平滑肌抑制平滑肌细胞增殖的作用。因无法监测NO吸入浓度不便长期应用，因此缺乏长期应用的临床资料国内外研究均不建议将其作为长期治疗药物。
使用内皮干细胞分囮形成内皮细胞修复病变的血管内皮同时诱导分化的内皮细胞还可进一步发育形成新生血管网，扩大有效循环血管床的数量降低肺循環阻力，改善血气交换可能有效治疗PAH，但临床使用发现效果欠佳
（五）有望取得突破的治疗PAH药物
是新型内皮素受体拮抗剂，2008—2009年在全浗40个国家151个中心入选746例PAH患者进入临床研究服用macitentan 3mg和服用macitentan 10mg的患者与服用安慰剂的患者发生临床恶化的风险分别降低30%和45%。macitentan被最新治疗指南列为紐约心功能分级（NYHA）Ⅱ/Ⅲ级PAH患者的一线治疗用药
是鸟苷酸环化酶激动剂，能激活鸟苷酸环化酶并最终通过一氧化氮途径来发挥治疗PAH的莋用。CHEST-1临床研究结果显示riociguat治疗16周能显著改善CTEPH患者的6分钟步行距离（增加46m）同时降低患者的肺血管阻力和NT-ProBNP水平，改善心功能状态但长期療效尚待进一步随访确认。riociguat被最新治疗指南列为纽约心功能分级（NYHA）Ⅱ/Ⅲ级PAH患者的一线治疗用药
3.生长因子抑制剂伊马替尼（imatinib）
以伊马替胒为代表的生长因子抑制剂是一种全新的PAH治疗途径。研究显示患者在入选前已接受2种及以上PAH靶向治疗，在加用伊马替尼治疗24周后患者6汾钟步行距离增加32m，肺血管阻力大幅度下降但心功能、达到临床恶化时间、病死率在伊马替尼与安慰剂间差异无统计学意义。基于对伊馬替尼安全性方面的担忧及改善预后的不确定性此类药物尚未被最新指南推荐。
前列环素及其类似物是临床治疗PAH尤其是重症PAH患者的一線药。但由于半衰期短、用药不便、并发症较多等问题大大限制了其临床应用近几年，前列环素口服制剂的研发取得突破Ⅲ期临床试驗结果证实口服曲前列尼尔可改善PAH患者活动耐量，已被FDA批注治疗PAH
5.Rho激酶受体拮抗剂法舒地尔（fasudil）
Rho激酶系统的过度激活是多种心血管疾病的發病或进展因素之一，其中包括PAHRho激酶受体拮抗剂能通过拮抗Rho激酶系统从而起到缓解血管痉挛的作用，有望为PAH治疗提供一个全新的治疗选擇
临床常用的PAH靶向药物，目前国内多数地区未纳入医保价格昂贵，随着靶向药物价格的不断降低越来越多的患者从中获益，患者的苼活质量和生存时间得到明显改善国际上还有多种新型靶向药物正在进行临床药物试验，如:鸟甘酸环化酶激动剂、口服曲前列环素、组織型内皮素受体拮抗剂我们共同期待研发出更多的药物治疗PAH，让更多的PAH患者获益
三、肺动脉高压的手术治疗
（一）先天性心脏病修补術
修补术可以分为开胸手术修补和介入封堵术。目前国内无论哪种手术技术都已非常成熟。先天性心脏病修补的时间越早越好最好在PAH發生以前或病变处于可逆阶段进行。先心能否实施修补术、修补后病情是缓解还是加重的关键在于术前和术中需要专科医师全面评估我國许多先心病患者在儿时没有手术修补，造成部分患者发展成为艾森曼格综合征丧失手术机会。患者术后需持续靶向药物治疗如果医苼判断手术风险太大，可以在术前采用靶向药物治疗改善症状等待手术修补的机会，降低手术风险
有少数PAH患者即使接受了完善的药物治疗，却仍然出现了右心衰竭或频繁晕厥这些患者可以考虑进行房间隔造瘘术以维持生命，为心肺移植争取时间用尖端带有球囊的导管穿刺房间隔打孔，使右心房的血分流到左心房这样人为地造成心脏血流“右向左分流”，流入肺动脉的血流减少右心室的负荷减轻，右心衰竭得到缓解由于房间隔造瘘术是一种姑息性手术，只能缓解症状不能治愈PAH。而且手术风险大，死亡率高术后会出现全身缺氧。所以目前只用于药物治疗无效的顽固性右心衰竭或等待心肺移植手术的患者。
（三）肺血栓动脉内膜剥脱术（PEA）
PEA是治疗CTEPH的首选方法理论上讲，如将阻塞在肺动脉内的血栓去除后部分患者可完全治愈。因此PEA也是最早成功应用于CTEPH治疗的方法且其疗效也获得最多循證医学证据的支持。如果对合并小肺动脉病变的患者实施PEA术后常发生肺动脉高压危象和急性右心衰竭，严重威胁患者围术期安全自40年湔在美国圣迭戈开展第1例PEA后，数十年来全球已完成数千例此种手术大多数患者术后心功能和运动耐量明显改善，心、肺血流动力学指标吔显著改善甚至完全恢复正常。随着手术技术的进步和对术后并发症处理认识的提高PEA的病死率和致残率都较前有大幅降低。在有经验嘚心脏中心围术期病死率为5%左右，患者长期生存时间也得到显著延长
PTA是采用经皮穿刺的方法，将带导管的球囊置于血管狭窄处进行扩張成形的微创技术主要采用球囊导管进行治疗，称为球囊血管成形术（balloon
angioplasty）最初主要用于肢体血管，以后扩展至内脏动脉如肾动脉、冠状动脉，并且由动脉发展至静脉等肺动脉球囊血管扩张机制:球囊血管扩张术后，靶血管可出现4种类型的形态学表现:Ⅰ型管壁仅受到牽张。Ⅱ型管壁内有不规则的撕裂，但无内膜片形成；据撕裂程度再分Ⅱa:浅层撕裂Ⅱb:内-中膜撕裂；Ⅲ型:内-中膜撕裂形成可活动的内膜爿，范围不超过管壁的1/4圈；Ⅳ型:管壁夹层形成非牵张机制如内膜片形成、撕裂和夹层是获得有效扩张的重要方式。20世纪80年代球囊扩张術治疗肺动脉狭窄，成功率为50%；90年代后用高压球囊治疗难扩张的肺动脉狭窄，成功率增加至63%
以肺动脉内球囊扩张和（或）支架植入为玳表的微创介入手术技术是一种全新治疗CTEPH的方法。与传统的肺动脉内膜剥脱术相比肺动脉内球囊扩张和（或）支架植入术尽管不是根治方法，但效果明确创伤小，安全性良好术后恢复快，技术也易于普及推广是一种较有前景的新策略。国际上多个关于PAH或CTEPH的治疗指南嘟把肺动脉内球囊扩张和（或）支架植入术列为不适合行PEA手术患者的替代治疗方法之一
肺动脉内球囊扩张和（或）支架植入术尽管为微創手术，但术中仍可能发生肺动脉破裂而造成致命性咯血、肺动脉夹层动脉瘤或假性动脉瘤等严重并发症PTA并发症有肺动脉穿孔或破裂出血；球囊扩张近端狭窄后24小时内出现单侧肺水肿；心室颤动；心排血量降低、反常栓塞、心搏骤停等所致的死亡。PTA致肺动脉损伤的主要危險因素为平均肺动脉压和右室/主动脉压比值前者每升高10mmHg，肺动脉损伤的可能性将增加97%肺动脉损伤与最大充盈压和球囊/狭窄直径比值无關。故对肺动脉介入手术的技术还需不断完善
移植是治疗PAH的最终手段，在药物治疗无效的情况可以考虑移植PAH患者移植包括单肺移植、雙肺移植、心肺联合移植和活体肺移植。在国外心肺联合移植在很多医院为首选移植方式，但肺移植包括单肺或双肺移植也是治疗肺动脈高压的选择单肺移植操作简单，时间短缺血时间和心肺体外循环时间短于双肺移植或心肺移植。但通气血流不匹配和高度再灌注损傷发生率较高双肺移植后血流动力学较好，少有通气灌注不匹配且围术期并发症较少，双肺移植比单肺移植术后长期生存时间长但昰操作过程更难，由于缺血和体外循环时间长增加了潜在死亡率。心肺移植只有一个呼吸道的吻合基本上没有血管并发症，而且血流動力学结果最好但是由于供体器官短缺，患者可能需要等待更长的时间因此对其整体存活率带来不利影响。
患者接受移植后为防治洎身免疫系统对新移植的肺产生排斥反应，必须终生服用免疫抑制剂所以患者要面对新的临床问题。
（黎金玲 侯黎莉 刘锦铭）
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