一个孩子生命的诞生来之不易，不仅需要天时、地利、人和，还需要人的责任心，需要有一对热爱他的父母。社会开放之下，很多的年轻人已经把亲昵行为作为一种享受或者发泄，尤其是年轻女性，在她们看来怀孕是一件微不足道的小事，殊不知每次的人流手术都在伤害着她们的身体和生育能力。今年刚刚大学毕业的叶子在一家公司做文秘工作，在一次公司的年会活动中，她遇到了同事的朋友，两人自此相识，感觉都不错，而且两人都还是单身，来往一段时间后，这个小伙子给叶子表白了，两人就这样在走在了一起。年轻气盛的两人相互爱慕，难免发生亲密举动，这天小伙子收到叶子的消息，叶子说自己怀孕了，是刚刚测出来的，于是叶子跟小伙子商量看怎么办。叶子的觉得这是个小生命，而且是他们两个人爱的结晶，叶子不忍心抛弃这个孩子。然而，小伙子的回答让叶子心凉，小伙子让叶子赶紧去做手术拿掉孩子，都没有任何对她和孩子的怜惜。后来叶子在悲愤中与小伙子分手了，之后去做了手术，60天的胎儿流产出来的样子，撼动人的内心当医生给叶子看时，叶子眼泪不住的流下。医生也劝告叶子，要对自己的孩子有责任心，对自己也要更加爱惜。很多网友都在网上看到过人流手术拿出来的胎儿照片，这让很多人都表示：我都不忍心看。很多小夫妻其实都没有打算生孩子，但是又因为意外的来临，不得不作出选择。所以，希望每对夫妻都可以做好准备1、是否有足够的经济能力照顾一个孩子不仅仅是体力上的艰辛，还需要更多费用上的准备，一个孩子从生下来到养育成人，需要的费用是非常高昂的，除了基本的生活开销，还要考虑孩子的教育以及娱乐，这些花费是很大的，往往父母要增添一笔巨大的经济压力，因此父母一定要在生孩子之前准备好足够的金钱财力物力，这样才会在孩子出孩子出生后更多的照顾孩子以及生活，避免因为经济问题导致生活出现严重的问题。2、商量好由谁来照顾孩子由于孩子出生后家里增加了巨大的生活压力，因此很多妈妈都必须在生孩子之后重返职场，这样往往就没有办法照顾孩子。因此在生孩子之前一定要商量好由谁来照顾孩子，如果由老人来照顾孩子，则需要跟老人更好的沟通，如果没有合适的长辈来帮忙照顾孩子，那么选择由保姆来照顾孩子，也是一个不错的解决办法，而在选择保姆的时候要考虑到孩子的想法，保姆的素质和情商也会影响着孩子，关系到孩子的成长健康。3、是否拥有良好的家庭氛围家庭氛围对于孩子的成长来说是非常重要的，一个和谐有爱的家庭会让孩子拥有更高的情商，更好的性格，并且在智力方面也有更好的促进作用，促进和提升作用。如果父母经常当着孩子的面争吵甚至动手，那么往往会让孩子感觉到非常的压抑和痛苦，产生心对心理产生一定的损伤，很多孩子甚至因此患上严重的心理疾病或者恐婚等等，很多孩子在成年以后往往也无法治愈自己的心理问题。4、是否有充足的心理准备家里多了一个孩子会为这个家庭带来巨大的经济压力，也会让父母的生活发生巨大的改变，因此父母对于孩子要有足够的耐心和关爱，这样才能够有利于孩子更好的成长，如果父母并没有做好这样的心理准备，那么孩子在出生以后父母往往无法承受，导致影响孩子的成长及心理健康，对于父母和孩子来说都是非常不负责任的。生孩子是一件很重要的事情，需要夫妻双方做好一定的心理、经济准备，如果没有做好准备就贸然生孩子，是对孩子的不负责，也会让自己的生活出现很多问题，因此生孩子之前一定要慎重考虑，做好充足的准备，去迎接健康可爱的宝宝。

妊娠滋养细胞疾病篇1
人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gondtrophin，HCG）是一种糖蛋白激素，也是目前公认的妊娠滋养细胞疾病（GTD）最重要的肿瘤标志物。其相关分子组成了HCG分子家族［2］。
业已证实［3］：正常妊娠或患GTD时，血液和尿中可出现多种形式的HCG及其降解代谢产物，合体滋养细胞可直接分泌非缺刻HCG（整分子HCG）、非缺刻游离βHCG（F-βHCG）和大分子游离α亚单位。整分子HCG分泌后被与滋养细胞相关性巨噬细胞分泌的缺刻酶分解成缺刻HCG（nicked HCG，HCGn，指在P47与P48之间缺少肽键）由于HCGn不稳定，很快就被分解成为缺刻游离βHCG和游离α亚单位。缺刻游离βHCG最终在肾脏被代谢为核心片段（HCGβcf）。另外，非缺刻游离β还可以由滋养细胞缓慢分泌或由非缺刻HCG代谢而来。在妊娠及GTD患者的血清中除了HCGβcf的浓度极低外，其他各种分子类型的HCG在血中都有一定浓度。正常妊娠时血F-βHCG的水平很低，约占HCG浓度的0.5%~0.9%，患GTD时，由于非缺刻HCG的降解增强会导致F-βHCG的比例异常升高，据报道其水平较正常妊娠时增加4～100倍。因此，当血中测到高浓度F-βHCG时则高度提示有滋养细胞疾病的存在。此外，F-βHCG还可用于葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌的鉴别。研究表明，F-βHCG/总HCG的比值与GTD的类型有强相关性，主要与滋养细胞分化有关，其比值在葡萄胎最低，在绒癌最高。有研究证实［4］：在15个包括绒癌的肿瘤细胞系体外培养液中检测到核心片段（HCGβcf）证明其可直接由肿瘤细胞产生。在葡萄胎清宫术后监测患者血中HCGβcf的浓度能够早期预测恶性滋养细胞疾病的发生。
高糖基化HCG是HCG的一个相关分子，由未分化或低分化的细胞滋养层细胞分泌产生。与规则HCG相比，高糖基化HCG亚基上修饰的糖基比例显著增多，糖基分化质量更大，结构更为复杂。在妊娠初期、妊娠滋养细胞疾病中，细胞滋养层细胞是主要的滋养层细胞，相应的高糖基化HCG水平分泌增多，揭示高糖基化HCG水平与早期妊娠的发展、滋养细胞疾病的发生发展有密切联系。高糖基化HCG具有特殊的侵袭性，在异位妊娠、Down综合征、先兆子痫中也有异常分泌。
国内外关于HCG的测定方法很多，近年来主要为免疫测定方法，包括放射免疫测定法、免疫放射测定法和酶联免疫测定法。随着实验医学的进步，自动化和超速梯度离心法等技术的发展普及，用单克隆抗体进行免疫荧光标记的分光光度测定法已逐渐得到普及。这不仅使测定方法的灵敏度有了大幅度的提高，而且也大大提高了检测的特异性。目前的技术已可以测定HCG的不同亚单位。晚近研究发现：高糖化HCG（hyper-glycosylated HCG）在GTT患者中含量极高［5］，它是绒癌细胞分泌的主要相关分子，其分子含有两个O键连接的寡糖侧链及1个大的N键连接的寡糖侧链，故又被称为侵蚀性滋养细胞抗原（invasive trophoblast antigen，ITA）其对GTT的诊断具有独特的价值。另外，在唐氏妊娠（Down pregnancy）时，ITA的含量也有所增高，而正常妊娠时其血清含量则很低。因此，ITA可作为鉴别正常与异常妊娠的重要指标，尤其对GTD的诊断具有独特的参考价值［6］。
2 端粒酶与GTD
端粒是位于染色体末端的一段富含C的重复DNA序列，它在维持染色体稳定、调节细胞衰老和死亡中期重要的作用。正常情况下人类细胞中测不到端粒酶（telomerase）的活性。在妊娠滋养细胞增殖和生长过程中，具有不同程度的端粒酶活性表达，研究证实在滋养细胞肿瘤的发生、发展过程中端粒酶起到重要的作用［7］。Amezcua等［8］系统研究了端粒酶反转录酶（hTERT）的表达与持续性滋养细胞疾病的相关性。结果发现在持续性滋养细胞疾病患者中均可测出端粒酶活性及hTERT的表达，而在非持续性的葡萄胎患者中，hTERT表达率仅为54%。hTERT的表达与持续性滋养细胞疾病明显相关。此外，葡萄胎患者在清宫术后，如果葡萄胎组织不表达hTERT，则该患者100%不会发展成为持续性滋养细胞疾病。结果说明，检测葡萄胎患者葡萄胎组织中hTERT的表达，在判定患者能否在清宫术后自发性消退方面有潜在的临床价值。研究表明［9］：在侵蚀性葡萄胎及绒癌组织中端粒酶的活性显著高于正常绒毛及葡萄胎组织从而被认为是葡萄胎早期诊断的重要生物学参数。
3 金属蛋白酶及其抑制物与GTD
金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）及其抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）对肿瘤的发生及转移起到重要的作用［10］。在滋养细胞转变为侵蚀性葡萄胎，进而转变为绒癌的过程中，必须多次溶解血管内皮基膜，MMP能降解基膜的IV型胶原，促进恶变及转移的发生。正常情况下MMP以酶原形式与TIMP结合，TIMP活性受到抑制，故MMP的过度表达可作为预测葡萄胎恶变及早期诊断的重要指标之一。Vegh研究发现：与正常胎盘及葡萄胎妊娠相比，绒癌细胞MMP-1及MMP-2表达明显增强，而TIMP的表达明显减弱。李志英等用反转录多聚酶链反应（RT-PCR）技术检测到22例正常早孕绒毛及37例葡萄胎组织中MMP-9、MMP-2、TIMP-1 mRNA的表达量，结果显示：MMP-9/TIMP-1比值在发生恶变的葡萄胎组织中明显高于未发生恶变的葡萄胎组织，认为MMP-9、TIMP-1表达量的比值可作为葡萄胎恶变的一项监测指标［11］。
4 GTD的分子生物学研究进展
随着对人类疾病病因和发病机制研究的不断深入，学者们越来越认识到绝大多数疾病，甚至所有疾病的发生发展都与患者的遗传背景或其改变有关，只有从基因水平去研究疾病，才能找到致病的根本原因，也才能对疾病进行最有效的防治。分子生物学技术的迅速发展，为GTD的研究奠定了坚实的基础。
4.1 葡萄胎的DNA检测技术 PCR、流式细胞术、DNA指纹图，Southern blot Northern blot、FISH等新兴分子生物学技术在医学领域的应用，使GTD的研究已由细胞水平深入到分子水平［12］。遗传学研究证实［13］：葡萄胎作为一种病理生殖现象在遗传构成上有不同于其他肿瘤的特点;完全性葡萄胎（CHM）其染色体DNA完全来自于父源而无母源成分，是由于卵子发育异常所导致的染色体丢失或失活所形成的“空卵”与一个正常精子（23X）受精后，核内DNA复制加倍而成，或是染色体正常卵与双精子受精所形成的;前者称为纯合子（homozygte）葡萄胎，染色体核型为46，XX;后者称为杂合子（heterozygote）葡萄胎，染色体核型为46XY或46，XX；有学者认为：杂合子葡萄胎易发展为持续性葡萄胎或发生恶变［14］，另一类葡萄胎即部分性葡萄胎（PHM）则含有父母双方的DNA成分，其中父源DNA为母源的2倍，认为是由于染色体正常的卵子与双精子受精所致，为三倍体，大多数核型为69，XXY或69，XXX。鼠配子移植试验成功地揭示了葡萄胎发生的机制［15］：将父源或母源早期生殖细胞核移植至不含卵原核的卵细胞内，当受精卵染色体全部来源于母方时，胚鼠可发育成25个中胚叶节阶段，但无滋养细胞生长。而当受精卵染色体全部来源于父方时，其滋养细胞增生活跃。研究证实：父源性基因成分对控制滋养细胞增生是十分重要的，完全性葡萄胎与部分性葡萄胎均可表现为过多的父源性染色体，以致促使滋养细胞的超常增生。
20世纪90年代后期，更为精细的第二代微卫星DNA分析技术问世，该技术可对微卫星DNA序列进行检测、分析。能够迅速、准确地判定葡萄胎的来源［16］，短串联重复序列（short tandom repeat，STR）亦称微卫星DNA（microsatellite DNA），其广泛分布于人类整个基因组中，约占10%左右。其基本构成单位-核心序列1～6bp，呈串联重复排列而成。按核心序列碱基数不同可分别称为单、二、三、四、五、六-核苷酸。其中以（CA/GT）n简称（CA）n重复序列最多，平均每6~60bp的DNA就存在一个（CA）n，重复次数约15～16次。这类基因顺序多位于基因非编码区以及染色体的近端粒区，其高度多态性主要来源于串联重复的数目不同。与其他DNA多态标记一样，微卫星DNA也呈孟德尔共显性方式遗传。
迄今，此类技术已广泛应用于肿瘤分子遗传学研究领域，有学者报道［17］应用PCR-微卫星多态分析方法鉴定葡萄胎DNA的来源，探讨其遗传构成及其与GTD发生、发展之间的关系。
4.2 基因芯片技术 基因芯片（gene chip）又称DNA芯片或cDNA微阵列（cDNA microarry）技术，它是一项划时代意义的生物技术，它综合了分子生物学、免疫学、生物物理化学、微电子技术等学科的最新技术，具有对生物分子快速处理的能力。其具备了信息量大、处理速度快、所需样本量小、污染少等优点。迄今，此项技术已在妇科肿瘤的研究中得到应用［18］。
国内学者［19］应用基因芯片技术，发现复制因子C（replication factor C，RFC）在葡萄胎组织和绒癌中表达水平显著高于正常胎盘组织和绒毛细胞。结合免疫组化SP法检测正常绒毛、葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌组织中RFC2和PCNA（增殖细胞核抗原）蛋白的表达情况结果：葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌组织中RFC2和PCNA蛋白表达水平显著高于正常绒毛，葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌组织中RFC2的表达水平差异无显著性。PCNA与RFC2的表达呈正相关，RFC和PCNA的过度表达可能与滋养细胞肿瘤的生物学行为有关。
5 GTD与分子免疫学研究
人体的免疫系统是由中枢淋巴器官、外周淋巴器官、免疫细胞和免疫分子组成。免疫应答过程依赖于免疫系统中细胞间的相互作用。其包括细胞间直接接触和通过释放细胞因子或其他介质的相互作用。
T淋巴细胞亚群中的CD3+代表全部T淋巴细胞;CD4+则代表辅助性T细胞亚群（Ts），它能诱导B细胞产生抗体、协助细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell，CTL）和巨噬细胞发挥免疫功能;CD8+代表细胞毒性T细胞和抑制性T细胞（Th），在机体抗肿瘤免疫中发挥重要的作用。CD4+/CD8+比值在一定程度上可以间接反映机体细胞免疫的状态［20］。近年来免疫与滋养细胞肿瘤的关系已受到人们的关注。
滋养细胞能分泌多种细胞因子，分子水平的研究结果表明：滋养细胞具有广泛的免疫调节作用［21］。
细胞因子（cytokine，CK）泛指由任何细胞（包括肿瘤细胞）产生和分泌的能调节细胞生长分化，调节免疫功能的小分子多肽的统称。细胞因子基因可通过激活免疫细胞、诱导细胞因子，以调节增强机体固有的免疫功能和抗病能力，并具有一定程度的直接抑制肿瘤的效应。在妊娠情况下，胎盘滋养细胞可分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α、VEGF、EGFR等。
综上所述，经过学者们多年的不懈努力。GTD的研究已取得了可喜的进展，肿瘤标志物在GTD的发生发展、诊断、治疗与随访监测中占有十分重要的地位。这些标志物有选择性地联合检测并结合临床、病理、影像学检查，可帮助临床医师提高对滋养细胞肿瘤诊断的准确性与正确选择合理治疗方案，从而进一步提高滋养细胞肿瘤的治疗效果。
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妊娠高血压综合征是妊娠期特有的疾病，主要病理变化为血管痉挛、血管内皮损伤导致的全身多器官的血流灌注不足，而出现一系列临床表现。但其具体原因尚不明确。
研究表明,妊娠期高血压疾病的病因学说主要有[1]：免疫学说、胎盘或滋养细胞缺血学说、氧化应激学说、遗传学说。
本文就合体滋养细胞微绒毛膜与妊娠期高血压疾病发病关系的国内外研究进展，进行归纳、总结作一综述。
1 合体滋养细胞微绒毛膜对血管内皮细胞的损伤
合体滋养细胞微绒毛膜（STBM）是来源于胎盘组织中凋亡的合体滋养细胞或者细胞碎片。合体滋养细胞脱落进入母体循环的STBM源自细胞凋亡,而STBM的增多与妊娠期高血压疾病的发病有关。
J Henmrath [6]等研究发现：妊娠期高血压疾病患者外周血中滋养细胞的数量与正常同期孕妇相比较有明显的增加。
1.1 结构
STBM可以分为母体面微绒毛膜和胎儿面基底膜[7]。STBM的表面有纤维蛋白溶酶和尿激酶纤溶激活因子（uPA）及其受体； uPA受体（uPAR）在孕早期和中期定位于细胞滋养层，存在于STBM的表面。Johansson M[8]等用免疫组化的方法证实微绒毛膜中存在非胃质子泵酶大量存在于母体面微绒毛膜，而胎儿面基底膜中几乎不存在。其具有激素合成, 物质交换, 免疫防御等功能。完整、良好的细胞质膜功能是完成胎盘功能的首要前提。
STBM的表面与母体血液直接接触。STBM在先兆子痫的胎盘中被大量释放入血液循环，造成血管内皮细胞的损伤，是引起母体临床表现的直接原因。STBM[9]本身的因子释放后，或许通过在微绒毛膜表面传递时或者在外周血循环中激活外周血淋巴细胞。将STBM和脐血管内皮细胞体外共同培养一段时间后，其上清夜能引起外周血淋巴细胞的直接改变，包括：细胞内游离的钙离子、细胞内pH值、细胞内活性氧自由基改变，激活淋巴细胞。
1.2 合体滋养细胞微绒毛膜对血管内皮的损伤的机制
Smarason等[10]从正常妊娠和妊娠期高血压疾病孕妇胎盘分离出合体滋养细胞微绒毛膜（STBM），发现二者均能抑制体外培养的血管内皮细胞增殖，而且抑制程度相同，对内皮细胞单层结构改变的形态相似。他们发现[11]妊娠期高血压疾病孕妇外周血浆具有抑制血管内皮细胞增殖的能力，但血清却失去这种作用。将STBM加入男子外周血中，也出现类似结果。新近，有学者[9]采用多种抗滋养细胞膜抗体，通过免疫荧光和流式细胞技术来检测妊娠期高血压疾病患者血浆中STBM浓度，结果发现，妊娠期高血压疾病妇女外周及子宫静脉血浆中的STBM水平均高于正常妊娠妇女，并且子宫静脉血浆中浓度高于外周血浆，证实了胎盘滋养细胞脱落STBM进入母血循环。他们还发现，妊娠期高血压疾病患者血浆抑制血管内皮细胞增殖活性与血浆中STBM浓度呈相关性[12]。
STBM表面的黏附分子抑制脐静脉内皮的增殖[12]。从正常妊娠和妊娠期高血压疾病的孕妇胎盘中都可分离和纯化STBM。妊娠期高血压疾病患者血中STBM的含量明显增高。妊娠期高血压疾病患者的胎盘微绒毛膜成棒状改变，局部有坏死和脱落，有很多滋养细胞碎片释放入血，从而影响正常内皮细胞的功能。先兆子痫由内皮细胞和外周血淋巴细胞的激活引起。在先兆子痫中，STBM刺激母体的中性粒细胞产生脂质过氧化物，后者能够引起内皮细胞的功能损伤。
TPA[14]是降解的细胞角蛋白的复合物，其大量存在于合体滋养细胞中。STBM被释放入母体血液循环后，与母体中性粒细胞直接接触。白细胞与STBM相互作用后，通过释放有害的细胞因子和氧自由基的产生，扩大内皮细胞损伤。先兆子痫与正常妊娠相比，血液中白细胞的活性明显增加。由中性粒细胞产生的活性氧自由基通过收缩平滑肌直接影响血管紧张性，并间接抑制内皮来源的松弛因子的产生，或减少前列环素的释放。
有迹象表明[15], 母血循环中脱落的胎盘滋养细胞微绒毛膜可能也是一种溶血磷脂酶的来源，溶血磷脂酶催化磷脂释放游离脂肪酸, 妊娠期高血压疾病患者此酶活性增高，高浓度的游离脂肪酸为脂质过氧化提供了大量的底物。脂质过氧化会产生更多的氧自由基，导致妊娠期高血压疾病临床表现的发生。
最近有学者[16]研究发现：从正常胎盘和先兆子痫患者胎盘中分离出的STBM，单独培养24h不能产生任何能够监测到的脂质过氧化物；同样从正常胎盘和先兆子痫患者胎盘中分离出的STBM和中性粒细胞培养1～2h后，也不能产生脂质过氧化物；而将从正常胎盘和先兆子痫患者胎盘中分离出来的STBM与中性粒细胞共同培养24h后，实验组是对照组产生的脂质过氧化物5倍。说明STBM与中性粒细胞长时间接触后，可能产生更多的脂质过氧化物，从而造成母体内皮细胞的损伤。
2 STBM影响母体自身免疫系统[17]
Hahn[18]等通过中性粒细胞的标志物CD1lb来描述STBM激活中性粒细胞的程度。STBM 处理中性粒细胞后CD1lb表达也增强。中性粒细胞被激活后进行程序性死亡而释放核内的核苷酸和杀菌酶，在胞外形成一张网络一NETs将入侵的细菌和真菌捕杀[19]。
综上所述，STBM是影响子痫前期血管内皮损伤学说和免疫学说的主要原因之一，在子痫前期患者血循环中STBM的表达增强，可能参与子痫前期发病的全过程，明确其机制将为子痫前期的发病机制及其治疗提供新思路。
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1 病例介绍
患者33岁，足月顺产1次，人流1次，末次妊娠时间为10年前人流术。平素月经正常，白带不多，工具避孕。因停经50+天，不规则阴道流血20+天，彩超检查见子宫底部右侧壁不均质偏强回声光团约3.9 cm×3.6 cm大小，形态不规则，边界不清晰，呈蜂窝状改变，另子宫体部前肌壁及后肌壁分别见一大小约1.2 cm×1.0 cm、0.8 cm×0.7 cm，偏强及偏低回声光团，形态规则，边界清晰。提示：(1)子宫底部右侧壁不均质偏强回声光团（恶性滋养细胞疾病可能）。(2)子宫小肌瘤。当日在外院以“恶性滋养细胞疾病”收住院，查血：催乳素(PRL)20.34 ng/ml，人绒毛膜性腺激素(β-HCG)5345.00 IU/L。余各项实验室检查正常，胸片示双肺未见实质性病灶，心电图正常。于入院后第五日及20日行CO-EMA方案化疗2个疗程。化疗结束后复查彩超示：子宫底部肌壁蜂窝状改变，宫颈潴留小囊肿，右侧卵巢囊肿。化疗结束后42天再次复查彩超示：(1)子宫底部右侧肌壁见约4.2 cm×3.7 cm×3.3 cm不均质偏强回声光团。(2)宫颈潴留小囊肿。(3)双侧卵巢囊肿。复查β-HCG 32.3 IU/L。因化疗效果不理想，要求手术治疗收入我院。辅助检查，血、尿常规，肝、肾功能，胸片、心电图、血糖均正常。术前准备就绪后，进行术前交谈，患者及家属要求病灶切除。术中见腹盆腔无明显异常。子宫饱满，右侧角突出包块约4 cm×3 cm大小，包块顶部浆膜层呈灰白色，粗糙、未破裂，体部可扪及约1.2 cm大小肌瘤。右附件炎性粘连，右输卵管包裹右卵巢，左附件未见异常，结合患者年龄，有子女及单一病灶，位于底部，未破裂，无腹水，子宫体部小肌瘤，拟行子宫次全切除术，保留双附件。患者及家属同意手术方案。手术顺利，切除组织送检，病理检查示：子宫底包块内见血块及退变胎盘组织，子宫平滑肌瘤。病理号07-05489。术后半月复查血β-HCG 0.4 IU/L。随访半年无异常。
2 讨论
子宫角妊娠（输卵管间质部妊娠）非常罕见，约占异位妊娠的1%~2%，其结局几乎全为输卵管妊娠破裂，输卵管间质部为包入子宫角的肌壁内部分，管腔周围肌层较厚，因此可以维持妊娠到3~4个月左右才发生破裂。由于此处血管丰富，其破裂尤如子宫破裂，症状极为严重，往往短时间内发生大量的腹腔内出血，危及生命。我院曾收治2例子宫角妊娠破裂出血患者，均在30~40分钟内出血达2 000 ml。本例患者从停经到手术时间约为4个月，术中见局部浆膜层呈灰白色，粗糙，即将破裂，所幸及时手术避免了大出血，挽救了患者生命。本例误诊原因可归纳为：(1)未详细询问病史，对病史中停经和不规则阴道流血等异位妊娠重要病史重视不够。(2)过度相信彩超诊断提示。(3)在进行针对恶性滋养细胞疾病化疗2个疗程后，血β-HCG明显下降，而包块却较前长大未作进一步检查和处理。本例的经验和教训是：(1)患者就诊时，应详细询问病史，充分分析阴性和阳性体征，疾病诊断应综合考虑病史、体征及辅助检查结果，在鉴别诊断中逐一排除及确定诊断。(2)辅助检查诊断不是临床诊断，供临床诊断参考和诊断论据，不能过渡信任辅助诊断。(3)在疾病诊治过程中，根据疾病的发展、变化及时调整诊断和治疗方案。妊娠滋养细胞疾病篇4
[关键词] 葡萄胎；瘦素；妊娠滋养细胞肿瘤；恶变
[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 1674—4721（2012）09（a）—0111—02
葡萄胎是一种来源于胎盘滋养细胞的良性疾病，但具有生长活跃及潜在恶变的特点，能恶变为侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌。目前普遍认为不应将预防性化疗作为常规应用于所有葡萄胎患者，而只对有恶变倾向者给予预防性化疗。因此，需要一种理想的指标来预测葡萄胎的恶变。近年研究发现，瘦素（LEP）除了刺激下丘脑饱食中枢调控动物的摄食行为和脂肪代谢外，还具有促进细胞增殖分化，增加细胞的侵袭性，促进血管形成，调节机体免疫和强大的生殖调节功能，有可能在某种因素影响下刺激滋养细胞过度增生和异常分化，介导血管生成等作用，并参与滋养细胞疾病的发生发展。本研究探讨葡萄胎恶变相关因素及检测LEP在妊娠滋养细胞疾病中表达情况，探讨其在预测葡萄胎恶变中的价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2000年6月～2011年6月本院收治妊娠滋养细胞疾病患者170例，发病年龄22～46岁。其中，葡萄胎125例（包括部分性葡萄胎32例，完全性葡萄胎93例），侵蚀性葡萄胎30例，绒毛膜癌15例。对葡萄胎患者进行1～2年随访，恶变7例。另选取正常早孕（
1.2 试剂
兔抗人瘦素多克隆抗体 Leptin（BS—0108R）SP 试剂盒、DAB 显色试剂盒、封闭用正常兔血清均购于北京博奥森生物有限公司。
1.3 方法
对170例妊娠滋养细胞疾病组织蜡块切片采用免疫组织化学方法（SP法）检测，观察LEP的表达情况，实验操作步骤按试剂盒说明书进行。并分析7例发生恶变的葡萄胎患者的发病年龄、子宫大小、卵巢黄素囊肿、血β—人绒毛膜促性腺激素（hCG）等因素。
1.4 结果判定
LEP蛋白均为胞浆内充满棕黄色颗粒，判断阳性采用半定量标准，以双盲法进行评分。每张切片随机观察 10 个有代表意义的高倍视野，每个视野计数 100 个细胞中的阳性细胞数，取平均值作为结果。表达阴性和阳性根据细胞染色强度和染色细胞所占面积，即两者积分之和来判断。染色强度分为：不染色为 0，轻度染色为 1，中度染色为 2，强度染色为 3。染色面积分为：无细胞染色为 0， 50%细胞染色为 3。二者积分之和为 0～2为表达阴性，两者积分之和 > 2为阳性。
1.5 统计学方法
应用SPSS 10.0软件进行统计分析，等级资料用秩和检验，以P
2 结果
LEP在正常早孕绒毛、部分性葡萄胎、完全性葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌组织中均有表达，但随着滋养细胞恶性程度的增加，其染色阳性的细胞数量及表达强度（+～+++）均增加，并且其阳性部位有从滋养细胞层逐步转移至合体滋养层的现象，差异有统计学意义（χ2=23.49，P
7例发生恶变的葡萄胎患者中，年龄40岁4例（57.14%）。β—hCG持续阳性5例（71.43%），持续时间超过14周；β—hCG转阴后又复发阳性2例（28.57%）。子宫明显大于停经月份5例（71.43%）。发生卵巢黄素囊肿6例（85.71%）。病理结果显示，滋养细胞过度增生5例（71.43%）。
3 讨论
滋养细胞是人体极为奇特的细胞，类似于肿瘤细胞，有增殖、分化、侵袭的特点。妊娠滋养细胞疾病，包括葡萄胎及妊娠滋养细胞肿瘤（GTT）。GTT包括侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌及胎盘附着部位滋养细胞肿瘤。形成肿瘤的滋养细胞与正常妊娠的滋养细胞在形态和功能上极为相似。
瘦素（Leptin）是由肥胖基因（ob）编码的调节能量代谢的分泌型蛋白质，由 167个氨基酸残基组成，原来认为主要由白色脂肪组织合成分泌，但随后发现下丘脑、垂体、胃黏膜、骨骼肌、合体滋养细胞、乳腺上皮也可以分泌瘦素，瘦素可以通过内分泌、旁分泌、自分泌的方式作用于多种组织上的特异性受体而发挥作用。瘦素除了刺激下丘脑饱食中枢调控动物的摄食行为和脂肪代谢外，还具有促进细胞增殖分化，增加细胞的侵袭性，促进血管形成，调节机体免疫和强大的生殖调节功能[1—2]，Sierra—Honigmann MR等[3]报道了 Leptin在体外可促进人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移和分化，刺激毛细血管芽的形成，在体内可诱导新生血管的形成，证明 Leptin有促进血管生成的作用，以上几点是肿瘤发生发展的必备条件。本免疫组化染色发现，人早孕绒毛组主要在细胞滋养细胞有瘦素表达，随着滋养细胞恶性程度的增加，其阳性部位有从滋养细胞层逐步转移至合体滋养层的现象，提示合体滋养细胞可以产生和分泌瘦素，并与血hCG值存在显著正相关性（r = 0.342，P
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1HCG的结构生成
HCG是一种糖蛋白激素。HCG分子结构是:两个亚基α和β亚基其间通过11~12个二硫键连接。α亚基和垂体分泌的糖蛋白激素(LH、FSH、TSH)等的α亚基结构相同。而β亚基是HCG独有的其所含脯氨酸及糖有特异性,故可产生特异性很高的抗体,使HCG的免疫学测定成为可能[1]。分子结构决定基因表达,HCGβ亚基仅有少数或某些氨基酸的片段和某些激素的β亚基相似,尤其是LH。故HCG和LH有某些相似的生物活性。
HCG是人类在胎盘中最早发现的一种激素,研究表明在胚胎第二周既由合体滋养层细胞产生,在受精第七天即可出现在母血中,妊娠9~11周达高峰,妊娠3个月后母血及尿中HCG显著下降近20周达最低点,一般产后四天从血中消失[2]。滋养叶细胞疾病:滋养层细胞增生活跃.故HCG分泌量大,血,尿,中均可测出高值,
2HCG的测定
关于HCG的测定方法很多,经历了生物测定法:如尿蟾蜍实验浓缩法免疫妊娠实验法:如羊红细胞凝集抑制试验。进一步血清免疫测定法。近年来主要为免疫测定法:包括放射免疫测定法,免疫放射测定法和非放射性核素测定法[3]。免疫测定法主要是测定HCG分子家族中所有具有β亚基单位的免疫原性的形成:如β-HCG,β核心片段等,应用的是HCGβ亚单位的多克隆抗体。随着实验室技术的提高,自动化和超速梯度离心技术的普及,现用单克隆抗体进行免疫荧光标记的分光光度测定法已逐渐取代放射免疫测定法。这一方法的改进使测定的灵敏度得到提高,而且进一步提高了检测的特异性,更有利于临床【4】。
3HCG的功能
HCG具有FSH和LH得功能,维持月经黄体的寿命,使月经黄体增大成为妊娠黄体;促进雄激素芳香化转化为雌激素,同时刺激孕酮形成;抑制植物凝结素对淋巴细胞的刺激作用;HCG可吸附于滋养细胞表面,以免胚胎滋养层细胞被母体淋巴细胞攻击;刺激胎儿睾丸分泌睾酮,促进男性性分化;能与母体甲状腺细胞TSH受体结合,刺激甲状腺活性。
4HCG的临床应用
1.诊断妊娠:研究表明受精第七天HCG既可出现在母血中,两至三倍增一次,九到十一周达高峰,在此期间,检测血、尿、HCG结合临床表现、B超可诊断妊娠。
2.流产:持续测定HCG结合B超判断流产的可能结局指导临床,血清免疫测定法HCG在1000~2000miu/ml时:阴道超声可以发现妊娠囊。已确诊宫内妊娠,监测HCG持续下降或持平,在妊娠9~11周以前,流产几率高达12%,B超提示宫内妊娠囊直径大约13毫米,未见卵黄囊,或平均直径大于17毫米未见胚胎,预示流产不可避免【5】。这有助于临床采取措施。完全流产后15天血、尿、HCG均为阴性,若有升高则为异常,需要进一步诊治。
3.宫外孕:持续测定HCG协助宫外孕的诊治。HCG在1000~2000miu/ml及以上时倍增时间3~8天,结合阴道超声,宫内无妊娠囊的情况可基本诊断宫外孕。在宫外孕保守治疗中既保守性手术后持续测定HCG下降趋势可判断疗效指导用药或下一步治疗方案。
4.妊娠滋养叶细胞疾病:北京协和医院王小平等发现F-βhCG在葡萄胎及恶性滋养叶细胞疾病组明显高于正常妊娠组,F-βhCG与HCG的比值在正常妊娠、葡萄胎及恶性滋养叶细胞疾病之间呈上升趋势,且绒癌患者又高于侵蚀性葡萄胎患者,因此认为F-βhCG/hCG的比值有助于判断滋养叶细胞疾病的恶性程度,可为葡萄胎恶变的预测与早期诊断以及高危患者的判断提供依据【6】。在葡萄胎患者无论完全性或部分性hCG因滋养叶细胞增生活跃值很高。在部分性葡萄胎胎块排出后患者每月检测β-hCG水平直至连续三周正常,以后应每月测定直至连续6月正常,胎块排出后首次hCG正常的平均时间约为9周【7】。这有助于判断是残留葡萄胎或妊娠滋养叶细胞肿瘤可能(侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养叶细胞肿瘤)。值得一提的是,胎盘部位滋养叶细胞肿瘤,其主要由中间型滋养叶细胞构成产生较少量的hCG和人胎盘生乳素,尤其需要和残留葡萄胎,流产、足月产后胎盘残留相鉴别,不高的hCG,此时最主要的是刮出物病理检查。
5特殊类型的hCG
1.错觉hCG或错觉绒癌综合症:在少数无妊娠的,无滋养叶细胞疾病史的妇女(1%~3%),血清中可测到持续低水平的hCG称为之。在美国就有报道该情况而做了不必要的手术或化疗。协和医院向阳研究称:人体内存在异嗜性抗体,是大分子糖蛋白,在血清中可与动物抗体结合,不能分泌到尿中,所以可以查血清和尿hCG及降解产物来分辨这种错觉,避免不必要的误诊误治。
2.糖化hCG:研究发现高糖化hCG是绒癌细胞分泌的主要hCG,在正常妊娠时,其血清浓度很低,又称侵蚀性滋养叶细胞抗源,在妊娠滋养叶细胞疾病中很高,所以糖化hCG测定可作为鉴别正常或异常妊娠的重要指标,对滋养叶细胞疾病的诊断具有独特的参考价值。
【1】【2】 曹泽毅 中华妇产科学上册人民卫生出版社P183~184,
【3】【4】【6】向阳 滋养叶细胞肿瘤的研究进展及诊治问题郎景和等主编 妇产科热点问题聚焦北京大学医学出版社 妇科篇 P44妊娠滋养细胞疾病篇6
子痫前期为妊娠期所特有的疾病，是造成围产期孕妇和围生儿死亡的主要原因，是围生医学所要解决的重要课题,其病因尚未明确。近年研究发现胎盘细胞凋亡在子痫前期患者的发病中起着重要作用，细胞凋亡失衡可能为子痫前期患者的病因之一。本文综述了胎盘细胞凋亡在子痫前期患者中的观察、子痫前期与细胞凋亡关系及导致子痫前期患者胎盘细胞凋亡失衡的因素及作用机制。
【关键词】 子痫前期；妊高征；胎盘细胞；细胞凋亡
子痫前期—子痫是指妊娠20周以后出现的以高血压、蛋白尿为主要临床表现的一组临床症候群，发病率在我国是9．4%。由于其可以引起严重的母儿并发症，是导致孕产妇和围生儿死亡的主要原因之一。细胞凋亡是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定、由基因控制的细胞主动死亡过程，与个体的形成有着密切的关系。机体的正常发育有赖于细胞增殖与凋亡的平衡，细胞凋亡过快或不足都会导致疾病的发生。胎盘是妊娠过程中发展起来的联系母体与胎儿的物质交换器官，对妊娠的维持有着重要作用，在整个妊娠过程中经历了巨大的生长发育变化。胎盘细胞增殖、凋亡的平衡是胎盘发挥作用的基础，细胞凋亡失调将导致病理妊娠。
1 子痫前期胎盘细胞凋亡观察
重度子痫前期—子痫的基本病理变化是全身小血管痉挛，全身各脏器灌流减少[1]，对母儿造成危害。由于胎盘血管出现急性动脉粥样硬化，胎盘功能下降，胎儿生长受限；同时由于全身动脉痉挛、外周阻力增加，导致全身器官缺血、缺氧，心、脑、肾、胎盘等损害，出现低蛋白血症，腹水、胎盘早剥、心衰，产后出血、肾功能损害、脑水肿等[2，3]。子痫前期—子痫是妊娠期特有的疾病，随着妊娠的继续，疾病有加重的趋势；而妊娠结束、胎盘娩出后，疾病可以迅速得到控制，提示子痫前期—子痫发病的根本原因在胎盘，而不是子宫或者胎儿。患妊娠滋养细胞疾病的妇女亦可出现子痫前期，更进一步证明子痫前期—子痫的发病与胎盘滋养细胞有关，甚至有学者认为子痫前期—子痫是一种滋养细胞疾病。smith[4]等研究发现胎盘细胞凋亡随妊娠进展而增加，在孕早期胎盘细胞凋亡很少。孕晚期细胞滋养层细胞凋亡增加，可能与胎盘老化和分娩有关，而合体滋养细胞凋亡降低可能与bd-2的高表达有关。多项研究发现[5]，妊娠高血压患者胎盘细胞滋养细胞、合体滋养细胞、蜕膜细胞的凋亡数量均明显高于正常妊娠组，说明细胞凋亡参与了胎盘的生长发育与代谢。重度子痫前期， 由于一系列致病因子的影响，最终使大量具有功能的细胞滋养细胞、合体滋养细胞凋亡，导致了重度子痫前期病理过程，造成了不良的妊娠结局。
2 子痫前期与胎盘细胞凋亡关系
妊娠期高血压疾病是一个较为常见的孕期并发症，是孕妇特有的疾病，由于其病情轻重会有不同，所以对母婴的影响也不同，而重度子痫前期和子痫经常影响母儿，最严重时危及母儿生命。多年来，人们在不断地探索妊高征的病因和发病机制，提出了许多的学说。但各学说都不能完全阐明其原因和发病机制。近年来研究发现妊高征与胎盘凋亡异常有关。妊高征孕妇胎盘细胞凋亡显著增加。difederico等[6]认为妊高征病理生理变化与细胞凋亡有关，因妊高征组侵入母体蜕膜的绒毛外滋养细胞有15％～50％为凋亡。而正常妊娠同类细胞几乎见不到凋亡。绒毛内细胞滋养细胞bcl-2表达在妊高征病理组与正常妊娠组表达无差异，而绒毛外滋养细胞bcl-2的表达，表明妊高征胎盘绒毛外滋养细胞凋亡增加。致使其侵袭能力下降，导致胎盘种植表浅，缺血。但kzdyrov等[7]则认为妊高征绒毛外滋养细胞浸润表浅不能用细胞凋亡来解释。他的研究发现正常妊娠组胎盘绒毛外滋养细胞凋亡率为（7．17±1．46）％，而妊高征组凋亡率为（4．4±0．71）％。显著低于正常妊娠组，而不是高于正常妊娠组。因此细胞凋亡与妊高征胎盘种植表浅的关系还需进一步研究。
胎盘细胞滋养细胞与合体滋养细胞共同承担着母儿间的营养物质、气体交换及代谢功能，还有分泌雌激素及多种细胞因子的功能，所以滋养细胞的增生、分化与凋亡在胎盘形成和发育中起重要作用，对妊娠结局的影响至关重要。如果胎盘形成缺陷或浸入过浅就可导致妊娠期高血压，此时由于血管内皮的病变，使胎盘灌流不足，缺血、缺氧、释放毒性因子诱导大量的滋养细胞凋亡。大量的细胞凋亡是机体清除病理性受损组织的重要现象，也是病理过程发生发展的重要标志。妊娠期高血压疾病子痫前期患者胎盘细胞滋养细胞、合体滋养细胞、蜕膜细胞的凋亡数量均明显增高，说明细胞凋亡参与了胎盘的生长发育与代谢。由于一系列致病因子的影响，最终使大量具有功能的细胞滋养细胞、合体滋养细胞凋亡，导致了妊娠期高血压子痫前期的病理过程，减弱了胎盘的物质交换与分泌合成的功能，直接影响了母儿之间的营养供应，使胎儿宫内缺氧，生长发育迟缓，以致发生死胎，导致了围生儿发病率及死亡率升高。
3 胎盘细胞凋亡调节机制
细胞凋亡过程十分复杂，涉及到不同基因及其产物的调控和细胞因子等的调节。其中参与调节的因素主要有bcl-2、fas／fasl、iap、细胞因子等。bcl-2家族中bcl-2、bcl-xl、mcl-1对凋亡起抑制作用，bax．bad。bak．bcl—xs对凋亡起促进作用。正常妊娠时，bcl-2家族各成员表达平衡，对胎盘的生长发育起重要作用。winker等[8]发现bcl-2表达于培养的细胞滋养层细胞上，且在纯化的孕早期和晚期的绒毛细胞滋养细胞上都有表达，并发现其表达量不受细胞因子的影响。bcl-2、bax表达于整个妊娠过程，但在孕早、晚期bax／bcl-2的比率是有变化的。孕晚期bax／bl-2增加，胎盘细胞凋亡增加。bax／bcl-2的平衡或紊乱影响着胎盘的结构与功能，进而影响妊娠的结局。fas／fasl系统roh等[9]研究发现在孕早期fasl主要表达于细胞滋养层细胞和绒毛外滋养细胞，孕晚期主要表达于合体滋养层细胞，而fas在胎儿血管退化的绒毛处表达最强。人滋养细胞表达的fasl能激活循环t细胞凋亡，允许细胞滋养细胞侵入肌层，而逃避免疫识别。使胎儿移植物得以存活。而fasl／fas在不同孕期主要作用不同，在孕12w前在绒毛间隙只有母体血浆，其调节胎盘生长的作用大于免疫防护作用，而孕13w后，绒毛间隙中含有母体血细胞。合体滋养细胞与母血t淋巴细胞、nk细胞直接接触。表达于合体滋养细胞上的fasl可与t、nk细胞膜上的fas结合诱导凋亡发挥免疫保护作用。凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of apoptosis proteins。iaps)目前已发现了7个人类的iap家族成员：hiat’-1．hiap-2，xiap，survivin，naip，livin和bruce。andree等[10]研究发现xiap表达于正常妊娠胎盘。在细胞滋养层和合体滋养层均有表达，特别是在合体滋养细胞。其表达量随着胎盘凋亡的增加而显著降低。认为xiap在调节胎盘滋养细胞生长发育方面起重要作用。survivin[11]是新发现的一种新的凋亡抑制蛋白家族，是iaps基因家族中最小的成员。主要定位于细胞滋养细胞和绒毛外滋养细胞，且随妊娠进展表达量显著下降。认为survivin可以抑制滋养细胞的凋亡以维持妊娠的发展。此外，胎盘分泌的多种细胞因子也共同调节胎盘滋养细胞的分化发育。kn0ner等[12]研究发现tnf—α定位于绒毛滋养层细胞，有两种受体。tnfr i和tnfrli。孕早期，tnfr i在增殖型和侵入型绒毛滋养层细胞上都有表达，而tnfr li没有表达。认为tnf—α诱导的细胞凋亡是tnfr i介导的。tnfr li几乎不起作用。tnf—α与tnfr i结合后可激活鞘磷脂的水解作用，产生诱导凋亡的第二信号神经酰胺，神经酰胺通过上调caspase而发挥促凋亡作用。研究还发现tnf—a和ifn-7可促进fas的表达和敏感性,进而促进细胞凋亡[13]。表皮生长因子(egf)对多种来源的上皮细胞都有很强的促分裂作用，胎盘滋养细胞富含表皮生长因子受体(egfr)，可通过干扰ifn-7和tnf—α诱导凋亡的早期信号转导而抑制凋亡。胎盘的转化生长因子(tgf)主要分布于滋养层细胞，绒毛合体和细胞滋养层均有表达。孕早期在滋养细胞表达较均匀，而在孕晚期主要分布在合体滋养层细胞，能抑制肿瘤细胞及正常细胞的分裂增殖，促进细胞凋亡。对滋养层细胞的增殖、分化有重要的调节作用。
4 子痫前期其它相关影响因素
目前大量研究认为，子痫前期—子痫的发病主要与下列因素有关：胎盘浅着床、胎盘缺氧、血管内皮的广泛损伤、基因的遗传背景、母婴免疫失衡等因素使得子痫前期—子痫的易感性增加。子痫前期胎盘浅着床使得滋养细胞缺血、缺氧引起某些细胞因子和激素等的分泌增加，损伤血管内皮[14~15]，使氧化应激反应增强，免疫平衡失调，导致子痫前期—子痫的发病。血管内皮受损使血管对缩血管物质的敏感性增加，对舒血管物质的敏感性下降，从而导致全身小动脉痉挛。子痫前期—子痫患者的滋养细胞hia—c抗原的表达减弱，是引起母体防护性免疫反应减弱和排斥反应增强的重要原因。现代生殖免疫学认为，母体通过多种途径在母胎界面局部建立起针对胎盘一胎儿的免疫耐受，妊娠免疫耐受缺失会导致妊娠丢失，而妊娠免疫耐受缺陷可能会导致子痫前期—子痫和胎儿生长受限。此外还有遗传因素等等。
综上所述：子痫前期是一个复杂的过程，影响因素众多，胎盘细胞凋亡异常在子痫前期的发病中起重要作用。而子痫前期患者胎盘细胞凋亡失衡存在多种因素，对子痫前期患者胎盘细胞凋亡的因素的研究，对揭示子痫前期的发病机制也将起到重要作用。
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[关键词] 妊娠期高血压; 滋养细胞; 抗心磷脂抗体
[中图分类号] R714.24+6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)05-142-02
Study on the Relationship Between Gestational Hypertension and Trephocyte Antigen
CHENG Hong
Wuhan University of Science and Technology Medical College,Wuhan 430000,China
[Abstract] ObjectiveTo discuss relationship between gestational period hypertension and anti-trephocyte antigen. MethodsDetect IgG and IgM of maternal blood and cord blood and serum anticardiolipin antibody in normal group and gestational period hypertension group by ELISA method. ResultsPositive ratio IgG and IgM of maternal blood and cord blood were significant different compared with normal group; Positive ratio IgG,IgA and IgM of anticardiolipin antibody were significant different compared with normal group,and positive were 23,42.9%. ConclusionIncreasing IgG and IgA of anti-trephocyte antigen and anticardiolipin antibody level in gestational period hypertension group,which is the major factor in gestational period hypertension.
[Key words]Gestational period hypertension; Trephocyte; Anticardiolipin antibody
世界卫生组织定义妊娠期高血压疾病(HDCP)为收缩血压(SBP)≥140mmHg或舒张压(DBP)≥90mmHg,与孕前或妊娠期第一个三个月血压相比,SBP升高超过25mmHg或DBP升高超过15mmHg。HDCP是影响母婴健康、孕产妇和围生儿发病率及病死率的主要原因。我国发病率为9.4%,国外报道7%～12%[1]。临床上妊娠期高血压包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及慢性高血压。妊娠期高血压发病机制至今尚未完全阐明。胚胎的外层即合体滋养层是直接与母体循环相接触的部分,胚胎能够确保胎儿成活作用机制是合体滋养层不表达任何HLA或ABO抗原,但是合体滋养层浆膜上却明显存在抗原系统,影响着孕妇与胎儿之间的免疫平衡。母体和胎儿之间免疫失调是影响妊娠期高血压的主要原因。所以检测滋养细胞膜特异性抗原,研究抗滋养细胞膜抗原抗体在妊娠期高血压孕妇母血及脐血中IgG和IgM水平,来探讨母血和脐血中抗体变化的差异性以及与妊娠期高血压之间的关系。
1 临床资料
1.1 一般资料
选择我院2007年3月～2008年12月住院分娩产妇96例作为研究对象,其中正常产妇40例,年龄22～32岁,平均年龄(27.5±3.2)岁,平均孕龄(39.3±2.1)周,平均新生儿体重(3679±351)g;妊娠期高血压产妇56例,年龄24～35岁,平均年龄(28.2±2.7)岁,平均孕周(38.0±1.5)周,平均新生儿体重(3122±456)g。妊娠期高血压产妇包括妊娠期高血压25例、子痫前期14例、子痫17例。两组产妇均为初产妇。两组产妇在年龄、孕周、新生儿体重上无显著性差异。排除自身免疫性疾病、肝肾疾病,采血之前均未接受输血及免疫治疗。妊娠期高血压诊断标准[2]:妊娠期高血压,患者于妊娠期首次出现高血压(在140/90mmHg以上),化验尿蛋白(-),并于产后12周内血压恢复正常;子痫前期,轻度为血压≥140/90mmHg,尿蛋白(+),有轻度上腹不适和头痛症状,重度为血压≥160/110mmHg,尿蛋白(++)以上,同时,血液检查可能有血小板降低、溶血征象、肝肾功能异常等,可感觉到明显的头痛、持续的上腹不适及视觉障碍;子痫,孕妇出现抽搐(抽风)、短时意识丧失。
1.2 测定方法
1.2.1 采血 孕妇准备分娩前空腹采集外周静脉血5mL,在胎儿分娩出后剪断脐带前取脐静脉血5mL,取血后,自然凝固10～20min,分离血清,-20℃冰箱保存备用。
1.2.2 ELISA测定 检测采用ELISA法测定母血及脐血中滋养细胞抗原IgG和IgM,试剂盒由德国欧蒙医学实验诊断有限公司提供,严格按照说明书操作。
ELISA操作时,先配置所需各种试剂,96孔板家养,设置空白孔,加入高纯度滋养细胞抗原混匀,室温抚育60min,特异性结合样本中抗体,加入酶标记的抗人γ球蛋白,酶标仪450nm波长处测各孔吸光度,按说明书计算。
另测定母血中抗心磷脂抗体,采用ELISA,测量时根据ELISA试剂盒说明书,首先将所有试剂充分混匀,避免产生泡沫。96well孔板加样,设置空白孔,加检测抗体后混匀,盖上封板膜,37℃温育90min。加入washing buffer,停留1min后弃去孔内液体。重复4次,最后一次在滤纸上扣干。加入稀释后的Streptavidin- HRP。盖上封板膜,37℃温育30min。加入washing buffer,停留1min后弃去孔内液体,重复5次,最后一次在滤纸上扣干。加入TMB,37℃避光温育5～30min,根据孔内颜色的深浅来判定终止反应,迅速加入Stop solution 终止反应。终止后10min内用酶标仪在450nm测量吸光度。将TMB空白显色孔设为对照,所有的标准品和样品的吸光值减去空白孔的吸光值后,按说明书进行计算。
1.3 数据处理
实验数据用GraphPad Prism 程序(GraphPad Software,Inc.,San Diego,USA)进行统计,采用均数±标准差(χ±s)表示,所有数据用One-way ANOVA 和Tukey’s multiple comparison testes进行比较,P
2 结果
2.1 母血与脐血抗滋养细胞IgG、IgM阳性率比较
测定正常组与妊娠期高血压两组母血与脐血中抗滋养细胞抗体阳性率,其中妊娠期高血压组母血抗滋养细胞IgG、IgM分别为45例(80.4%)和37例(66.1%),与正常组比较,具有显著性差异;妊娠期高血压组脐血抗滋养细胞IgG、IgM分别为41例(73.2%)和34例(60.7%),与正常组比较,具有显著性差异(P
2.2 抗心磷脂抗体阳性率比较
测定正常产妇与妊娠期高血压产妇血中抗心磷脂抗体水平,发现妊娠期高血压产妇抗心磷脂抗体阳性率显著高于正常组,阳性表达23例,达到42.9%,对妊娠期高血压危险性较高。结果见表2。
3 讨论
妊娠期高血压是妊娠期特有的疾病,是一种胎盘疾病,目前发病机制尚不清楚。妊娠是一种成功的自然半同种异体移植,有赖于母胎间免疫平衡,平衡一旦失调就可能引起免疫排斥反应,导致病理妊娠。妊娠期高血压疾病的发生主要有免疫机制、遗传因素、血管内皮细胞受损、内皮型一氧化氮合成酶表达异常、子宫胎盘滋养细胞浸润过浅、子宫螺旋动脉重铸障碍导致子宫胎盘缺血、一些细胞因子的表现异常、基因突变或基因多态性、炎症反应等为探讨妊娠期高血压与胎盘抗滋养细胞抗原抗体水平的关系。
本研究采用ELISA方法测定正常产妇与妊娠期高血压产妇母血及脐血抗滋养细胞抗原和母血中抗心磷脂抗体。结果发现妊娠期高血压组母血及脐血中抗滋养细胞IgG、IgM 阳性率比显著高于正常组,母血中抗心磷脂抗体阳性率在妊娠期高血压组与正常晚孕组相比具显著性差异。
孕妇体内不排斥胎儿的主要原因,是依靠母体对胎儿特殊的免疫调节,这种免疫调节可以消除或改变对胚胎不利的免疫因素,以达到免疫平衡,一旦免疫平衡失调,则体系遭到破坏。胚胎的外层即合体滋养层是直接与母体循环相接触的部分,免疫组论证合体滋养层不表达任何HLA或ABO抗原,是确保胎儿成活的一种保护机制之一,但是合体滋养层浆膜上却明显存在有抗原系统,并且可被母体识别。至于这些抗原的性质尚无统一定论,但它们却不容置疑的影响着孕妇与胎儿之间的免疫平衡。目前有些学者认为,在滋养层表面存在有滋养叶淋巴细胞交叉反应抗原,这是一种同种异型抗原,产生保护性的封闭抗体,通过与胎儿-胎盘滋养叶抗原结合或与母体淋巴细胞结合,防止胚胎或胎儿父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤。而滋养细胞膜特异性抗原可以准确地检测,且具有自身免疫倾向的妇女血中可能存在的抗磷脂抗体,而这种抗体的增高与妊娠期高血压之间有着密切的联系,很可能就是导致妊娠期高血压的主要因素之一[3]。抗心磷脂抗体易引发流产已得到医学界的公认。妊娠高血压综合征产妇亦可检测到抗心磷脂抗体。有研究表明,抗心磷脂抗体可通过争夺胎盘血管的磷脂受体,导致胎盘梗死,从而参与并加重妊高征的发病过程。
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【关键词】 妊娠期高血压疾病；高危因素；病因
妊娠期高血压疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy,hdcp）是妊娠期特有的疾病。我国发病率为9.4%，国外报道为7%～12%。本病强调生育年龄女性发生高血压、蛋白尿等症状与妊娠之间的因果关系。多数病例在妊娠20周以后出现一过性高血压、蛋白尿等症状，分娩后即随之消失。该病严重影响母婴健康，是孕产妇和围产儿发病及死亡的主要原因［1］。预防该病的发生和发展越来越被产科工作者所重视，由于其病因尚未完全阐明，因此尚缺乏肯定的预防措施［2］。近年来，国内外学者在妊娠期高血压疾病的病因，研究能取得一些进展，综述如下。
1 hdcp的高危因素
流行病学调查发现：初产妇、孕妇年龄＜18岁或年龄＞40岁、多胎妊娠、妊娠期高血压病史及家族史、慢性高血压、慢性肾炎、抗磷脂综合征、糖尿病、血管紧张素基因t235阳性、营养不良、低社会经济状况与hdcp发病风险增加相关。
1.1 产次因素
一般说来，hdcp好发于初次妊娠。skjaerven等［3］根据挪威医学登记资料发现，其先兆子痫发生于第一次妊娠、第二次妊娠及第三次妊娠者各为3.9%、1.7%、1.8%。由此可见，第一胎先兆子痫发生率高。
1.2 年龄因素
skaznik等［4］研究表明，年龄≥35岁的初孕妇妊娠期高血压疾病的患病风险增高。demir等［5］的研究表明，年龄＜19岁的442例妇女中，14.5%的妇女有妊娠期高血压及相当比例的产科并发症发生。
1.3 妊娠期高血压疾病史因素
若初次妊娠患hdcp，则第二次hdcp的危险性增加。
1.4 营养缺乏
已发现多种营养如以白蛋白减少为主的低蛋白血症，以及微量元素，钙、镁、锌、硒等缺乏与先兆子痫发生发展有关。研究发现hdcp患者细胞内钙离子升高，血清钙下降，从而导致血管平滑肌细胞收缩，血压上升。innes等［6］研究表明，孕妇自身出生体重与hdcp风险呈现u形相关，即过低与过高出生体重具有极高的风险。
1.5 胰岛素抵抗、糖尿病及肥胖因素
外周胰岛素抵抗是胰岛素功能缺乏的标志，近来研究发现妊娠期高血疾病患者存在胰岛素抵抗，高胰岛素血症可导致no合成下降及脂质代谢紊乱，影响前列腺素e2的合成，增加外周血管的阻力，升高血压。因此认为胰岛素抵抗与妊娠期高血压疾病的发生密切相关，但尚需进一步研究。cundy等［7］发现1型糖尿病与2型糖尿病患者的妊娠期高血压疾病的总体发生率是相似的，分别为41%和45%，但是所患的高血压亚型是有区别的：2型糖尿病妇女更易患慢性高血压（孕周＜20周即诊断。而先兆子痫的发生率少于1型糖尿病妇女。hrazdilova［8］的报道证实，在排除年龄和孕前体重指数（p?bmi）的相互影响后，采用logistic回归法分析妊娠妇女的p?bmi与妊娠期高血压、子痫前期、蛋白尿的风险密切相关。而且肥胖亦是hdcp发生的危险因素。
1.6 与配偶有关的危险因素
男子初为人父，少年妊娠；夫妇同居的时间短，即精子在阴道内暴露时间有限；供精受孕与供卵受孕；高危男子（前妻曾是hdcp）。
1.7 其他
hdcp还与多囊卵巢疾病、吸烟状况、钙摄入不足、慢性高血压史、妊娠间隔时间、辅助生殖等有关［9］。
2 hdcp的病因
hdcp的病因尚未明确，以往对其病因的描述主要有：免疫机制、遗传因素、血管内皮细胞受损、内皮型一氧化氮合成酶表达异常、子宫胎盘滋养细胞浸润过浅、子宫螺旋动脉重铸障碍导致子宫胎盘缺血、一些细胞因子的表现异常、基因突变或基因多态性、炎性反应等［10］。
2.1 免疫机制
妊娠是一种成功的自然半同种异体移植，有赖于母胎间免疫平衡，平衡一旦失调就可能引起免疫排斥反应，导致病理妊娠。母胎间免疫失衡可能与以下因素有关：（1）同种异体抗原超负荷：能影响子宫胎盘血管床的发育和重铸过程，滋养细胞表现为成熟障碍，而已知未成熟滋养细胞之抗原性明显强于成熟型［9］。（2）母胎免疫平衡失调、封闭抗体（blockingantibodies，ab?i）产生不足，使胎盘局部免疫反应与滋养细胞表达的icx抗原形成的保护性作用减弱。（3）hla?dr4：其可能直接作为免疫基因，使孕妇对胎儿组织抗原的呈递及识别功能降低，导致封闭抗体产生不足，与疾病致病基因连锁不平衡［11］。（4）hla?g基因多态性：妊娠早中期胎盘局部免疫排斥反应增强可以导致血管内皮细胞操作和功能异常，而后者被认为是引起hdcp的重要原因［12］。goldman等［13］认为，多数hdcp患者hla?g的表达下降或缺失，导致hla?g表达缺陷的滋养细胞易受到母体免疫系统的攻击，不能侵入母体螺旋动脉，影响血管重铸，形成胎盘浅着床，使胎盘缺血缺氧。新近研究发现，hdcp与hla?g基因多态性有关。bermingham等［14］发现hla?g外显子8的插入/缺失多态性频率在hdcp患者子代中有明显偏移。brien等［15］发现hdcp孕鼠hla?g3转炉水平降低与hla外显子3的多态性有关。hla?g外显子缺失突变的纯合子不能表达hla?g1，发生hdcp的危险性增强。（5）补体活化：在hdcp患者血中补体被激活的现象较普遍，c3和c4均明显减少，被激活的补体进一步激活白细胞，白细胞在胎儿胎盘血循环中被激活后，随血液流动，停滞在微循环中破坏血管内皮，引起脏器的损伤［16］。（6）细胞和体液免疫异常：有学者报道，妊娠期高血压疾病患者则倾向于th1，th1细胞数目的增多，可刺激细胞毒性因子的增多，包括肿瘤坏死因子、白介素?1和白细胞数目的增多，可刺激细胞毒性因子的增多，包括肿瘤坏死因子、白介素?1和白介素?6。这些细胞因子诱导脂肪细胞降解，破坏肝脂肪酸氧化，影响前列环素和一氧化氮的合成［17］。
2.2 遗传因素
近年来许多学者提出一些易感基因与hdcp的发病有关。目前发现的易感基因有内皮型一氧化氮合酶（enos）基因、肾素?血管紧张素?醛固酮系统基因、fas/fasl基因、vleiden基因、凝血酶原基因、凝血酶原调节蛋白（tm）、亚甲基四氢叶酸还原酶（mthfr）基因、线粒体dna突变、脂蛋白酶基因（lpl）、载脂蛋白e基因、肿瘤坏死因子?α基因、hla?g、hla?dr4、印迹基因等［11］。
2.3 滋养细胞分化、迁移、浸润与hdcp的关系
胎盘形成缺陷被认为是hdcp的源头，滋养细胞不能浸入子宫合适位置、浸润过浅、浸润性滋养细胞数量不足以及螺旋动脉重铸失败等经常可在hdcp患者的胎盘中观察到［18］。胎盘生长因子促进妊娠早期时滋养细胞的增殖和分化，在正常妊娠胎盘形成和发育中起重要作用。转化生长因子?β可促进子宫内膜的蜕膜化过程，抑制滋养细胞的增生、迁移、浸润，参与胎盘结构的形成及功能调节，在胎盘和胚胎的生长发育中起重要作用。这两种因子表达异常可能与hdcp滋养细胞功能低下、血管内皮损伤有关，可能参与hdcp的发生和发展过程。
2.4 胎儿/父方基因型在hdcp发病中的作用
胎儿是带有一半父方遗传基因的半同种移植物，近年来父方因素在hdcp发病中的作用受到越来越多的重视。母方蜕膜中的自然杀伤细胞接受侵袭性滋养细胞表达的父方hla?c、tgf?β等细胞因子的刺激，假如过度激活母方对这些因子的炎性反应，父母双方特异性的遗传冲突将会影响绒毛膜胎盘的正常形成［19］。
2.5 血管内皮细胞损伤细胞毒性物质和炎性介质
如氧自由基、过氧化脂质、肿瘤坏死因子、白细胞介素?6、极低密度脂质蛋白等可能引起血管内皮损伤。当血管内皮细胞受损时血管内皮源性舒张因子（endotheliumderivedrelaxingfactor,edrf）、一氧化氮、血管舒张因子前列环素（prostacyclin，pgi2）分泌减少，血管内皮收缩因子血栓素a2（thrombinxone?a2,txa2）产生增加，导致收缩因子和舒张因子比例失调，致使血压升高，从而导致一系列病理变化。鉴于胎盘在妊娠中的非凡作用，认为这些毒性因子可能来源于胎盘。因此胎盘血管内皮损伤可能先于全身其他脏器。
2.6 hdcp与脂肪细胞因子
hdcp与肥胖有共同的病理生理特征，即脂肪代谢障碍、葡萄糖耐量异常、胰岛素反抗和血液高凝状态，而这些异常的病理生理状态都可能与称为“脂肪细胞因子”的因子有关。越来越多的证据证实一些脂肪因子如肿瘤坏死因子?α、pai?1、白介素?6等从不同方面直接参与hdcp的发病［20］。最近研究发现在脂肪细胞中新发现的有甘丙肽、增食欲素、神经紧张素、黑色素浓集激素、垂体腺苷酸环化酶激活多肽、胆囊收缩素、神经肽y及他们相应的受体［20］，表明这些多肽在脂肪细胞中有自分泌及旁分泌的作用，也可能经血激起内分泌作用。根据最新研究，可以从遗传及免疫角度对其病因和发病机制加以一元化解说，即由于多基因遗传导致母体对胎儿滋养膜抗原的低识别，造成防护性免疫反应减弱和排斥反应增强，使滋养细胞功能受损，浸润能力下降和胎盘浅着床，进而引起胎盘缺血氧以及局部细胞免疫反应增强，使胎盘局部出现氧化应激，表现为脂质过氧化和释放氧自由基，同时释放大量炎性因子，激活中性粒细胞，直接或间接导致血管内皮损伤，最终引发hdcp。
到目前为止，hdcp是由多种因素导致的，而各个学说仅仅只能解释其中的一个方面。免疫平衡、易感基因、内皮细胞损伤、胎盘滋养细胞缺血与氧化应激之间的联系以及相互作用还有待于进一步的研究，随着研究的不断深入，可能为hdcp的防治开辟新的思路［21］。
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