一、概述遗传性代谢病（inborn errors of metabolism, IEM）是由于基因突变，蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现。遗传性代谢病种类繁多，目前已达近千种。虽单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重。遗传性代谢病起病时间不同，可在婴幼儿期、儿童期、青少年甚至成年期发病。其临床表现复杂多样，可有急性危象期、缓解期和缓慢进展期。全身各器官均可受累，以神经系统及消化系统的表现较为突出。有些有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。部分患儿表现为骨骼畸形，心肌肥大，皮疹，白内障，角膜混浊，视神经萎缩，耳聋，大头，肝脾肿大，黄疸或肝硬化等。急性症状和生化异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。遗传性代谢病的诊断常需依赖实验室检查，血、尿常规分析，生化检测如血糖、血气分析、肝功能、胆红素、血氨、乳酸、酮体、丙酮酸、肌酐、尿素、电解质、钙、磷测定，有助于对遗传性代谢病作出初步判断或缩小诊断范围。遗传性代谢病的确诊需根据疾病进行特异性底物或者产物的测定。目前，GC/MS、串联质谱技术结合氨基酸分析等其他生化技术已可诊断多数不同临床表型的遗传性有机酸和氨基酸代谢异常，是目前对遗传性代谢病进行高危筛查、确定诊断最为有效和广泛应用的方法。酶学测定对酶活性降低的遗传性代谢病诊断有重要价值，基因诊断对所有遗传病的最终诊断和分型越来越重要，但基因分析尚不能完全取代酶学检测。大多遗传代谢病尚缺乏切实有效的治疗，对部分发病率相对较高、临床危害重、早期诊断并早期治疗可取得良好临床效果的疾病宜进行新生儿筛查。近年来，应用串联质谱仪（Tandem-MS），可利用一张干血滴滤纸片对包括氨基酸病、有机酸尿症和脂肪酸氧化缺陷在内的30余种遗传性代谢病在数分钟内同时进行筛查，大大提高了效率，在大规模群体筛查中显著降低成本，实现了筛查工作从“一项检测一种疾病“到“一项检测多种疾病“的转变。该技术显著扩大了遗传代谢缺陷病的筛查、诊断和研究范围，使越来越多的遗传代谢缺陷病得到及时的筛查诊断和正确处理。二、糖代谢障碍糖原累积病糖原累积病（glycogen storage disease, GSD）是一组由于先天性酶缺陷所造成的糖代谢障碍性疾病。由于糖原分解或合成过程中各种酶缺乏，以致糖原（正常或异常结构）累积在肝、肌肉、心、肾等组织而造成一系列的临床症状。根据酶缺陷不同和糖原在体内沉积部位的不同分为12型，临床以Ⅰ型糖原累积病最多见（表15-2-1）。表15-2-1
糖原累积病的类型类型疾病酶缺陷致病基因基因定位主要受累组织GSD 0型0a糖原合成酶GYS212p12.2肝0b糖原合成酶GYS119q13.3肌肉GSDⅠ型Ⅰavon Gierker病葡萄糖-6-磷酸酶G6PC、G6PC117q21肝、肾Ⅰb葡萄糖-6-磷酸转移酶G6PT111q23肝Ⅰc葡萄糖-6-磷酸转移酶G6PT111q236p21.3肝GSD Ⅱ型Pompe病α-1,4-葡萄糖苷酶GAA17q25.2-q25.3心、肝、肌肉GSD Ⅲ型Forbes病、Cori病Ⅲa脱枝酶AGL1p21肝、肌肉Ⅲb脱枝酶AGL1p21肝Ⅲc淀粉-1，6-葡糖苷酶Ⅲd低聚-（1，4→1，4）-葡聚糖转移酶活性GSD Ⅳ型Andersen病分枝酶GBE13p12肝GSD Ⅴ型McArdle病肌磷酸化酶PYGM11q13肌肉GSDⅥ型Hers病肝磷酸化酶PYGL14q21-q22肝GSDⅦ型Tarui病肌肉磷酸果糖激酶PFKM12q13.3肌肉、红细胞GSDⅧ型磷酸化酶激酶PHKXp22.2-p22.1肌肉GSDⅨa型肝磷酸化酶激酶PHKA2Xp12-q13肝GSDⅪ型Faneoni-Biekel综合征葡萄糖转运蛋白2GLUT23p26.1-q26.3肝、肾糖原累积病Ⅰa型【发病机制】 糖原累积病Ⅰa型是由于葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）缺陷所导致的常染色体隐性遗传病，活产儿发病率为1/100 000，在GSD各型中最为多见。G6Pase基因位于17q21，约12.5kb，含5个外显子。迄今为止，Wase基因编码区已发现100余种突变。不同种族和不同地区的人群有不同的突变类型。【临床表现】 患儿临床表现轻重不一，大多起病隐袭。典型者表现为生长落后、身材矮小，低血糖、肝大，易感染。患儿呈娃娃脸，肌张力低下，智能发育多数正常。重症在新生儿期即可出现严重低血糖、酸中毒、呼吸困难和肝大等症状，少数可出现低血糖惊厥。患儿有高乳酸血症、高尿酸血症、高脂血症。部分患儿尽管血糖很低，但无明显的低血糖症状，往往因肝大就诊，经生化检查才发现低血糖。患者可出现骨质疏松，由于血小板功能不良，患儿常有鼻出血等出血倾向，可并发肾病或肾功能异常。【实验室检查】1.生化异常
低血糖、酮症酸中毒、乳酸血症，血脂及尿酸升高，可有肝功能异常。2.肾上腺素试验
正常者血糖上升40%～60%；患者血糖无明显上升。3.胰高血糖素试验
正常时在15～45min内血糖可升高1.5～2.8mmol/L，患者血糖升高不明显。4.肝组织活体检查和酶活性测定
肝组织糖原染色见糖原增多，特异性酶活性降低。5.外周血白细胞DNA分析，进行基因诊断。【诊断】 根据病史、体征和血生化检测结果可作出临床诊断，肾上腺素或胰高血糖素等试验可辅助诊断。准确分型需进行酶学测定和基因诊断。【治疗】 本病治疗首先应维持患者血糖在正常水平，防止低血糖，从而减轻临床症状。重症者治疗方案可采用多次少量进食和夜间持续点滴高碳水化合物，以维持血糖在4～5mmol/L。在1岁以后可服用生玉米淀粉混悬液，剂量为每次1.5g/kg，4小时1次。随年龄增长，剂量渐增至每次1.75～2.0g/kg，6小时1次。采用低脂饮食预防高脂血症，并注意补充各种微量元素和矿物质。黏多糖病黏多糖病（mucopolysaccharidosis, MPS）是一组遗传性溶酶体贮积症，因降解各种黏多糖所需的溶酶体酶缺陷，造成不能完全降解的黏多糖在溶酶体中贮积，并有大量黏多糖从尿中排出。根据临床表现和不同的酶缺陷，可将MPS分为Ⅰ～Ⅶ型，除MPS Ⅱ型为X连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传。临床主要特征是粗丑面容、骨骼异常及运动受限、肝脾肿大和智能低下。【发病机制】 黏多糖是结缔组织细胞间质的主要成分，广泛存在于各种细胞内。不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解，目前已知有10种溶酶体酶参与其降解过程。其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链分解障碍，在溶酶体内积聚，尿中排出增加。参与黏多糖代谢的各种酶的编码基因和临床类别见表15-2-2。表15-2-2
黏多糖病的分型类型综合征缺陷酶致病基因基因定位MPSⅠ型ⅠH型Hurler综合征α-L-艾杜糖酶IDUA4p16.3ⅠS型Scheie综合征α-L-艾杜糖酶IDUA4p16.3ⅠH/S型Hurler-Scheie综合征α-L-艾杜糖酶IDUA4p16.3MPSⅡ型（A、B）Hunter综合征（A、B）艾杜糖醛酸硫酸酯酶IDSSIDSXq28MPSⅢ型ⅢA型Sanfilippo综合征A硫酸乙酰肝素硫酸酯酶SGSH17q25.3ⅢB型Sanfilippo综合征BN-乙酰-α-D-氨基葡糖苷酶NAGLU17q21.2ⅢC型Sanfilippo综合征C乙酰辅酶A：α-氨基葡糖苷-N-乙酰转移酶HGSNAT8p11.21ⅢD型Sanfilippo综合征DN-乙酰氨基葡糖苷-6-硫酸酯酶GNS12q14.3MPSⅣ型ⅣA型Morquio综合征A氨基半乳糖-6-硫酸酯酶GALNS16q24.3ⅣB型Morquio综合征Bβ-半乳糖苷酶GLB13p21.33MPSⅥ型Maroteaux-Lamy综合征芳基硫酸酯酶BARSB5q14.1MPSⅦ型Sly综合征β-葡萄糖醛酸酶GUSB7q21.11MPSⅧ型Diferrante综合征氨基葡糖-6-硫酸-硫酸酯酶？？MPSⅨ型透明质酸酶HYAL13p21.31【临床表现】1.体格发育障碍
患者出生时正常，大多生后1年左右呈现生长落后、身材矮小，关节进行性畸变，脊柱后凸或侧凸，膝外翻、爪状手等改变。患儿头大，面容丑陋，前额突出，毛发多而发际低。ⅠS型骨骼病变较轻，通常不影响身高。Ⅳ型病变最严重：患儿椎骨发育不良呈扁平，表现为短颈，鸡胸，肋下缘外突和脊柱极度后、侧凸，膝外翻严重。2.智能障碍
患儿精神、神经发育在1岁后逐渐迟缓，但ⅠS、Ⅳ和Ⅵ型大都智能正常。3.眼部病变
大部分患儿在1岁左右出现角膜混浊，Ⅱ、Ⅳ型发生较晚且较轻，因Ⅲ型酶缺陷仅导致HS降解障碍，故无角膜病变。ⅠS、Ⅱ和Ⅲ型可能有视网膜色素改变。ⅠS型可发生青光眼。4.其他
由于黏多糖在各器官的贮积，常见肝脾肿大、耳聋、心瓣膜损伤、动脉硬化等。随着病情进展，可发生肺功能不全、颈神经压迫症状和交通性脑积水等继发病变。【实验室检查】1.尿液黏多糖检测（1）定性试验：甲苯胺蓝试验，患者尿液呈阳性反应。（2）定量试验：MPS患者24小时尿黏多糖定量提示尿黏多糖排出明显增多。2.骨骼X线检查
骨质较疏松，颅骨增大，蝶鞍增大。脊柱后凸或侧弯，椎体呈楔形或扁平，胸、腰椎体前下缘呈鱼唇样前突或呈鸟嘴突。肋骨脊柱端细小，胸骨端增宽，呈飘带状。掌骨短粗，基底变尖，指骨远端窄圆，腕骨骨化成熟延迟。3.酶学分析
是临床诊断黏多糖病和分型的重要手段，可采用外周血白细胞或成纤维细胞进行。4.DNA分析
参与黏多糖代谢的各种酶的编码基因均已定位，在患者中可发现多种不同基因突变类型。【诊断】1.根据临床特殊面容和体征、X线片表现以及尿黏多糖阳性，可以作出临床诊断。2.酶活性测定是目前确诊和MPS分型的可靠方法。本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减低症、粘脂贮积病（mucolipidosis, ML）、甘露糖贮积病、GM1神经节苷脂沉积病等鉴别，这些疾病临床表现与黏多糖病相似，但尿中黏多糖排量不增加。【治疗】1.酶替代治疗
黏多糖病Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅵ型的酶替代治疗已取得较好的临床疗效。通过酶替代治疗患儿尿中黏多糖明显减少，肝脾明显缩小，生长发育速度加快，关节活动能力提高。但由于酶不能透过血脑屏障，酶替代治疗对改善认知功能及中枢神经系统功能效果不佳。另外，酶替代治疗不能逆转已经形成的心瓣膜病变及骨骼改变。酶替代治疗极其昂贵，目前国内推广困难。2.骨髓移植
骨髓移植可改善部分临床症状。黏多糖ⅠH型经骨髓移植后智力改善，末梢组织的黏多糖消失，角膜清亮，肝脾缩小，上肢关节的活动性好转。但不能改变Hurler综合征骨骼异常的自然病程，对已形成的骨骼畸形无改善。半乳糖血症半乳糖血症（galactosemia）是由于半乳糖代谢途径中酶的缺陷所造成的遗传代谢病，其发病率约为1/40 000。根据酶的缺陷不同分为3型，均为常染色体隐性遗传病。临床表现为黄疸、肝脾大、低血糖和肝功能异常。其中以半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶缺乏最为多见，在新生儿中发病率为1/10 000～1/30 000，且病情严重。【发病机制】 正常情况下，乳糖进入肠道后即被水解成半乳糖和葡萄糖经肠黏膜吸收。半乳糖被吸收后在肝细胞内先后经半乳糖激酶（galactokinase, GALK）、半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（galactose-1-phosphate uridyltransferase, GALT）和尿苷二磷酸半乳糖表异构酶（ uridine diphosphate galactose-4-epimerase, GALE）的作用，最终生成1-磷酸葡萄糖进入葡萄糖代谢途径（图15-2-1）。人体肝脏将半乳糖转化为葡萄糖的能力很强，摄入血中的半乳糖在半小时内即有50%被转化。图15-2-1
半乳糖代谢途径及其酶缺陷GALK：半乳糖激酶
GALT：半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶EPIM：尿苷二磷酸半乳糖表异构酶半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（GLAT）的编码基因位于9p13，其缺陷导致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖代谢旁路生成的半乳糖醇等在各种组织中积累。1-磷酸半乳糖具细胞毒性，对糖代谢途径中的多种酶有抑制作用，特别是葡萄糖磷酸变位酶。葡萄糖磷酸变位酶被阻抑后不能使1-磷酸葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，阻断了糖原分解过程；高浓度的1-磷酸半乳糖还抑制葡萄糖异生过程，因而在临床上呈现低血糖症状。半乳糖进入晶状体后即被醛糖还原酶（aldose reductase）还原成为半乳糖醇，沉积在晶状体中造成晶状体内渗透压增高、含水量增加、氨基酸转运和蛋白合成降低等代谢异常，最终形成白内障。【临床表现】 典型患儿在围生期即发病，常在喂给乳类后数日即出现呕吐、拒食、体重不增和嗜睡等症状，继而呈现黄疸和肝大。若不能及时诊断而继续喂给乳类，将导致病情进一步恶化，在2～5周内发生腹水、肝功能衰竭、出血等终末期症状。如用裂隙灯检查，在发病早期即可发现晶状体白内障形成。30%～50%患儿在病程第1周左右并发大肠杆菌败血症，使病情更加严重。未经及时诊断和治疗的患儿大多在新生儿期内夭折。少数患儿症状可较轻微，仅在进食乳类后出现轻度的消化道症状，但如继续使用乳类食物则在幼婴期逐渐呈现生长迟缓、智能发育落后、肝硬化和白内障等征象。【诊断】1.新生儿期筛查
通过对新生儿进行群体筛查不仅可以达到早期诊断和治疗的目的，还可为遗传咨询和优生优育提供依据。以往大多数筛查中心都选用两种方法：①Beutler试验：用于检测血滴纸片的半乳糖-1-磷酸尿酰转移酶活性，其缺点是假阳性率过高；②Paigen试验：用于检测血滴纸片半乳糖和半乳糖-1-磷酸的半定量方法，优点是很少假阳性，并且3种酶缺陷都可被检出。2.尿液气相色谱-质谱（GC-MS）分析
对疑似患儿进行尿液GC-MS分析，患儿尿半乳糖、半乳糖醇、半乳糖酸等明显增高。3.酶学诊断
外周血红、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝活体组织检查等均可供测定酶活性之用，以红细胞最为方便。4.其他常规检查
肝功能、凝血机制、血糖、血氨、血电解质、血气等。【治疗】 诊断一旦明确，应立即治疗。本病患儿终生禁食含半乳糖成分的食物。开始治疗的年龄越小，效果越好。明确诊断后，立即停用乳类，改用豆浆、米粉等喂养，并适当补充钙剂，辅以不含半乳糖的果汁、蔬菜汁以补充维生素。4个月以上添加优质蛋白质如鸡蛋黄、肉松和鱼等营养必需物质。通常在限制乳类3～4天后即可见临床症状改善，肝功能在1周后好转。患儿开始摄食辅食后，必须避免一切可能含有奶类的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西红柿等。对症支持治疗：低血糖时静脉输注葡萄糖；腹泻严重时及时补充电解质和水；对合并败血症的患儿应采用适当的抗生素并给予积极支持治疗。三、氨基酸与有机酸代谢障碍苯丙酮尿症苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）是最常见的先天性氨基酸代谢障碍，为常染色体隐性遗传病，临床主要特征为智力低下，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。本病发病率具有种族和地域差异，我国发病率总体为1∶11 000。【发病机制】 苯丙氨酸（phenylalanine, Phe）是人体必需氨基酸，食人体内的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase, PAH）作用转变为酪氨酸，以供给合成肾上腺素、黑色素、甲状腺素等，苯丙氨酸代谢见图15-2-2。图15-2-2
苯丙氨酸代谢途径PKU是由于PAH缺乏，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，致使苯丙氨酸在血液、脑脊液、各种组织中的浓度增高。同时由于主要代谢途径受阻，次要代谢途径增强，苯丙氨酸脱氨基产生大量的苯丙酮酸，经氧化作用生成苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯丙酮酸等旁路代谢产物，并自尿中大量排出。高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢产物在脑组织中大量蓄积，导致脑细胞受损。苯丙氨酸的代谢，除了需要有苯丙氨酸羟化酶的作用外，还必须要有辅酶四氢生物蝶呤（tetrabiopterin,BH4）参与，人体内的BH4来源于三磷酸鸟苷（GTP），在其合成和再生途径中必须经过三磷酸鸟苷环化水解酶（GTPCH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）和二氢生物蝶啶还原酶（DHPR）的催化，代谢途径见图15-2-3。PAH、GTPCH、PTPS、DHPR等酶的编码基因缺陷都可造成相关酶的活性下降，导致血苯丙氨酸升高。BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在催化过程中所必需的共同的辅酶，缺乏时不仅苯丙氨酸不能转化成酪氨酸，而且造成多巴胺、5-羟色胺等重要神经递质的合成受阻，加重神经系统的损害。图15-2-3
四氢生物蝶呤代谢途径人类苯丙氨酸羟化酶基因位于12q22～12q24，长约90kb，有13个外显子和12个内含子，编码451个氨基酸。在中国人群中已发现了100种以上基因突变。据统计，在我国新生儿筛查中发现的高苯丙氨酸血症，大多数为PAH基因缺陷所引起的PKU，约10%～15%为BH4缺乏症，绝大多数是PTPS缺乏类型，DHPR缺陷罕见。【临床表现】患儿出生时正常，通常在3～6个月时出现症状，1岁时症状明显。1.神经系统
智力发育落后最为突出，智商常低于正常。多有行为异常，如兴奋不安、抑郁、多动、孤僻等。可有癫痫小发作，少数呈现肌张力增高和腱反射亢进。2.皮肤
患儿生后数月因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮肤白皙。皮肤湿疹较常见。3.体味
由于尿和汗液中排出较多苯乙酸，身体有明显鼠尿臭味。【实验室检查】1.新生儿疾病筛查
新生儿哺乳3天，针刺足跟采集外周血，滴于专用采血滤纸上，晾干后寄送至筛查实验室，进行苯丙氨酸浓度测定。如Phe浓度大于筛查阳性切割值，则需进一步鉴别诊断和确诊。2.苯丙氨酸浓度测定
正常浓度小于120μmol/L（2mg/dl），经典型PKU＞1200μmol/L。3.尿三氯化铁（FeCl3）及2，4-二硝基苯肼试验（DNPH）
一般用于较大儿童的初筛。新生儿PKU因苯丙氨酸旁路代谢尚未健全，可为阴性。4.尿蝶呤谱分析
主要用于血苯丙氨酸增高患者的鉴别诊断。如因6-丙酮酰四氢蝶啶合成酶缺乏所致的BH4缺乏症，尿中新蝶呤明显增加，生物蝶呤下降，N/B增高，比值（B/B＋N%）＜10%。三磷酸鸟苷环化水解酶缺乏的患儿呈现蝶呤总排出量减少。5.干纸片法测定红细胞二氢蝶呤还原酶。6.四氢生物蝶呤负荷试验
主要鉴别患者是否对四氢生物蝶呤负荷有反应。在服用BH4后24h内，其血Phe浓度下降超过30%为有反应，见于四氢生物蝶呤缺乏症和部分PKU患者，后者称为四氢生物蝶呤反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症（BH4反应性PAH缺乏症）。7.DNA分析
目前对苯丙氨酸羟化酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因缺陷都可进行基因突变检测。【诊断】 根据智力落后、头发由黑变黄，特殊体味和血苯丙氨酸升高可以确诊。本病应力求早期诊断与治疗，以避免神经系统的损伤。四氢生物蝶呤缺乏症患儿除有典型PKU表现外，神经系统表现较为突出，如肌张力异常，不自主运动，震颤，阵发性角弓反张，惊厥发作等。诊断主要依靠尿蝶呤谱分析。【治疗】 本病为少数可治性遗传性代谢病之一，应力求早诊断与早治疗，以避免神经系统的不可逆性损伤。一旦确诊即应给予积极治疗，开始治疗年龄越小疗效越佳。本病治疗主要采用低苯丙氨酸奶方。待血苯丙氨酸浓度降至理想浓度时，可逐渐少量添加天然饮食，以避免苯丙氨酸缺乏。但应以低蛋白，低苯丙氨酸食物为原则，其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定。苯丙氨酸的理想控制范围：0～3岁120～240μmol/L；3～9岁180～360μmol/L；9～12岁180～480Rmol/L；12～16岁180～600μmol/L；＞16岁180～900μmol/L。低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期后。终生治疗对患者更有益。成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血苯丙氨酸应该在300μmol/L以下，直至分娩，以免高苯丙氨酸血症影响胎儿，造成母源性PKU（maternal PKU）。对诊断BH4缺乏症患者，治疗需补充BH4、5-羟色胺和L-DOPA。先天性高氨血症人体主要通过尿素循环途径将具有毒性的氨分子转化为水溶性的、无毒的尿素，通过肾脏排出。尿素循环有6种酶参与，其中任一酶缺陷都会造成尿素循环障碍，导致血氨增高（表15-2-3）。除鸟氨酸氨甲酰基转移酶（ornithine transcarbamylase, OTC）缺陷为X连锁显性遗传外，其他各酶的缺陷均属常染色体隐性遗传。表15-2-3
尿素循环中酶及其缺陷所致疾病酶基因定位表达组织缺陷时导致疾病氨甲酰磷酸合成酶（carbamylphosphate synthetase, CPS）2p肝及肠（线粒体）高氨血症Ⅰ型鸟氨酸氨甲酰基转移酶（orni-thine transcarbamylase, OTC）Xp21.1肝、肠及肾（线粒体）高氨血症Ⅱ型精氨酰琥珀酸合成酶（arginno-succinate synthetase,AS）9q34肝、肾及成纤维细胞（胞质）瓜氨酸血症精氨酰琥珀酸裂解酶（arginino-succinase, AL）7cen-q11.2肝、肾、脑、红细胞及成纤维细胞（胞质）精氨酰琥珀酸尿症精氨酸酶（arginase,ARG）6q23肝、肾及红细胞（胞质）精氨酸血症N-乙酰谷氨酸合成酶（N-acetyl-glutamate synthetase,NAGS）17q21.31肝及肠（线粒体）N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷症【发病机制】 高氨血症是各型尿素循环酶缺陷疾病的最主要表现。氨基酸降解产生的大量氨分子迅速在脑细胞中与谷氨酸形成谷氨酰胺并累积在脑细胞中，使其渗透压增高，导致脑细胞水肿。脑水肿不仅使脑供血不足，且使神经元、轴突、树状突和突触的功能受损，引致一系列脑代谢和神经化学异常，产生相应的临床症候群即高血氨性脑病。【临床表现】 尿素循环中各种酶缺乏的临床表现均以高氨血症所导致的神经系统症状为主，但各型之间或同一型的不同患儿之间症状变异较大。酶缺陷愈近尿素循环起始端，症状愈重。发病年龄可自新生儿期至成人阶段。新生儿期发病患儿，生后24至72小时内无明显症状，然后逐渐出现嗜睡、拒食。病情进展迅速，在数小时内可发生呕吐、体温不升、过度换气等，并由嗜睡进入昏迷。易被误诊为肺部疾病、败血症或颅内出血等疾患。晚发型患者见于各年龄阶段，婴儿期发病者可能与由母乳喂养改为普通牛奶（含较高蛋白）喂养有关；较大儿童或成年人则可能由进食高蛋白诱发。轻症在停止摄入蛋白、或静脉输注葡萄糖后即可好转；重者在发生高氨血症时常见呕吐、嗜睡、易激惹和共济失调等神经系统症状。发作时除高氨血症外，呼吸性碱中毒常见。易被误诊为胃肠炎、周期性呕吐、脑炎、Reye综合征、癫痫、无黄疸性肝炎等疾患。病程较长、发作次数频繁者多伴有生长发育迟滞、癫痫发作等情况。【实验室检查】1.血氨测定
常用酶学方法检测，患儿常＞200μmol/L（正常婴儿＜35μmol/L）。2.血尿素测定
常为正常或偏低。3.血气分析
因氨对呼吸中枢的刺激作用，常引致患儿呼吸深快、过度换气而发生呼吸性碱中毒，据此可与其他疾病时的高氨血症相鉴别。4.血、尿氨基酸和有机酸分析
高氨血症可导致血中谷氨酰胺、丙氨酸浓度升高；AS和AL缺乏患儿血浆瓜氨酸明显增高，尤以AS最为显著；AL缺乏者的血和尿液中精氨酰琥珀酸浓度显著增高，其他各型均不能测得；ARG缺乏者血和尿液中精氨酸明显增高。5.酶学诊断
尿素循环中各种酶的活性检测可以采集肝、肠黏膜、培养的皮肤成纤维细胞或红细胞等标本进行。6.DNA分析
目前已可对CPS和OTC两种酶缺陷者进行DNA分析诊断。【鉴别诊断】 高氨血症除见于尿素循环各种酶的缺乏外，还可见于各种有机酸血症、脂肪酸β-氧化障碍、HHH综合征（高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸血症综合征，其缺陷为鸟氨酸自胞质转运至线粒体障碍）等。这些疾病通常都伴有酸中毒和低血糖，且通过检测血、尿液中的氨基酸和有机酸成分即可鉴别。【治疗】 治疗目的是纠正患儿的生化代谢异常，但同时又应保障其生长发育的营养需求。主要措施为：限制蛋白质的摄入；利用其他代谢途径增加氨的排出；供给缺乏的营养成分。1.急性高氨血症的治疗（1）立即停止摄食蛋白质，静脉输注含有电解质的10%葡萄糖溶液和脂肪液（每日1g/kg），以提供足够的热量、水分和电解质。（2）以苯甲酸钠0.25g/kg、苯乙酸钠0.25g/kg和精氨酸0.2～0.8g/kg加入10%葡萄糖（20ml/kg）内，于1～2小时内静脉输入。此后每日按上述剂量加入每日输液中缓慢输注。（3）口服广谱抗生素数日，或新霉素灌肠，以抑制肠道细菌产生氨。（4）上述治疗未能降低血氨时应进行腹膜透析或血液透析。（5）重症患儿可以在情况稳定后考虑肝移植术。2.长期治疗
急性高氨血症恢复后的轻、中、重型患儿都需维持长期治疗。（1）限制蛋白质摄入量：患儿每日饮食中的蛋白质量必须控制在1～2g/kg；必须保证热量、维生素和微量元素等的需要量。（2）促进氨的排出，补充必需的氨基酸：苯甲酸钠、苯乙酸钠（或苯丁酸钠）、精氨酸（或瓜氨酸）等必须长期服用，以维持血氨＜80μmol/L和血浆谷氨酰胺＜800μmol/L。尿素循环的各型酶缺乏症，除精氨酸酶缺乏外，都应补充精氨酸。（3）其他药物：丙戊酸钠可以促使本组疾病患儿病情恶化，故属禁用。NAGS缺乏型患儿可试用N-氨甲酰谷氨酸口服，每日剂量为100～300mg/kg。四、脂类代谢障碍戈谢病【病因】 戈谢病（Gaucher disease,GD）又称葡萄糖脑苷脂沉积症，是由于溶酶体β-葡萄糖脑苷脂酶（β-glucocerebrosidase, GBA）缺陷，使葡萄糖脑苷脂不能分解成半乳糖脑苷脂或葡萄糖和N-酰基鞘氨醇，而在单核-吞噬细胞系统内大量沉积，引起组织细胞大量增殖，造成肝脾肿大、骨骼病变。也可出现造血系统和中枢神经系统症状，并形成形态特异的戈谢细胞。本病是溶酶体贮积病（lysosomal storage disease）中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病。β-葡萄糖脑苷脂酶的编码基因定位于1q21-1q31，长约7kb，含有11个外显子。该基因突变种类繁多，目前已确定近200余种。【临床表现】 由于酶缺乏的程度不同，临床表现可有较大差异。根据起病情况、内脏受累程度及有无神经系统症状将戈谢病分为三种类型：①Ⅰ型：慢性（非神经）型或成年型；②Ⅱ型：急性（神经）型或婴儿型；③Ⅲ型：亚急性（神经）型或幼儿型。（表15-2-4）表15-2-4
各型戈谢病的临床及遗传学特征类型Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型别称慢性无神经型成人型急性神经型婴儿型亚急性或慢性神经型少年型基因突变1226G（N370S）纯合突变1448C（L444P）纯合基因突变1448C（J444P）和1342C（D409H）杂合突变酶活性12%～45%几乎测不出13%～20%临床表现起病时间起病可早至婴儿，也可迟至几十岁发病早婴幼儿起病疾病进展起病隐匿，进展缓慢进展迅速，病情危重进展缓慢（亚急性）肝脾肿大早期脾肿大而后肝大，脾功能亢进脾大轻到重度神经系统表现无神经系统表现神经系统症状明显后期出现神经系统症状脾切除效果好，长期存活率高脾切除无效仅可缓解脾亢表现预后较好极差常于2岁内死亡不良常于儿童或青春期死亡【实验室检查】1.血常规可正常，脾功能亢进者可见外周血三系减少，或仅血小板减少。2.血清酸性磷酸酶增高。3.戈谢细胞检查
患儿骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液均可供检测。骨髓涂片在片尾可找到戈谢细胞。但高脂血症、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤等病亦可见到类戈谢细胞，需与之鉴别。4.酶学检查
通常采用外周血白细胞或培养皮肤成纤维细胞进行。5.皮肤成纤维细胞β-葡萄糖脑苷脂（GC）与半乳糖脑苷脂的比值：正常值为0.16±0.08，Ⅰ型患者的比值降至0.04±0.02。6.基因诊断
本病基因突变种类繁多，一些少见的基因突变尚未被发现，且有患者DNA检测未见异常，故需结合酶活性评判。【诊断和鉴别诊断】根据肝、脾大或有中枢神经系统症状，骨髓细胞学检查找到戈谢细胞，血清酸性磷酸酶增高即可诊断。同时应做β-葡萄糖脑苷脂酶活性测定，有条件者可同时做基因诊断，但本病基因突变种类繁多，分析结果正常者亦不能完全排除本病。应注意与下列疾病鉴别：尼曼-匹克病、幼年型类风湿关节炎和风湿性关节炎、慢性粒细胞白血病、血小板减少性紫癜及一些结缔组织病、地中海贫血、海蓝组织细胞增生症、脾淋巴瘤／白血病等。【治疗及预后】1.脾切除
Ⅰ型和Ⅲ型患儿脾大合并脾功能亢进者，年龄在4岁以上可行脾切除以缓解症状，但有可能加重骨骼和神经系统病变。因此，对这两型患儿应予以长期随访，观察贫血和出血倾向的发展，尽可能推迟手术或仅部分脾切除。2.酶替代治疗（enzyme replacement therapy,ERT）
采用重组酸性β-葡糖苷酶（伊米苷酶），通过每隔一周静脉滴注（60IU/kg）可逆转骨骼外症状。维持酶替代疗法可以改善骨骼结构，减少骨痛，同时诱导生长发育的追赶。但酶替代疗法价格极其昂贵，且因不能通过血一脑屏障，对有神经系统受累的患者效果不理想，不适用于Ⅱ、Ⅲ型患者。3.骨髓移植
骨髓移植治疗Ⅰ、Ⅲ型患者亦已获得满意效果，但术后约有10%患儿死亡，故应慎重考虑。尼曼-匹克病尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease, NPD）又称鞘磷脂沉积病（sphingolipidosis），是一组罕见的遗传性磷脂代谢紊乱疾病，因神经鞘磷脂酶（sphingomyelinase）缺乏导致神经鞘磷脂（sphingomyelin, SM）异常沉积在肝、脾等单核一吞噬细胞系统器官和神经组织细胞中，临床以肝、脾大和神经系统受损为主。本病分为A～E5型，均为常染色体隐性遗传病。除E型发生于成人外，其余均发生于婴幼儿及少年。【临床表现】根据临床表现（发病年龄和有无神经系统症状）、神经鞘磷脂酶含量及脂质贮积量，本病分为5型，儿童期以A、B、C三型为主。遗传学及临床特征见表15-2-5。表15-2-5
儿童常见尼曼-匹克病的遗传学及临床特征类别TypeATypoBTypeC致病基因SMPD1SMPD1NPC1或NPC2缺陷酶或蛋白质酸性鞘磷脂酶酸性鞘磷脂酶NPC1蛋白或NPC2蛋白酶活性正常的5%～10%正常的5%～20%正常的50%神经鞘磷脂累积量正常的20～60倍正常的3～20倍正常的8倍临床表现起病时间婴儿型较A型稍晚，多1～2岁1/3病例在出生后第2年发病。生后1年内起病2/3病例在儿童期或青春期起病疾病进展病情进展迅速病情进展缓慢病情进展缓慢肝脾肿大3～6个月时出现肝、脾增大和淋巴结肿大常见脾先增大，然后出现肝增大肝、脾大，程度较A、B两型轻神经系统表现症状出现较早不侵犯神经系统弥漫性脑病变，共济失调和癫痫发作等其他约半数患儿可见眼底黄斑部樱红斑部分患者有樱桃色斑疹和色晕反复肺部感染多数患者有眼球上下活动障碍吸入性肺炎预后大多在3岁左右死亡起病越早预后越差【诊断及鉴别诊断】 对原因不明的肝脾肿大患儿，不论是否伴有神经系统症状，都应考虑本病的可能性，尤需注意同时伴有反复肺部感染者。肝脾肿大、早期出现神经系统症状和骨髓涂片找到典型的泡沫细胞即可对A型患儿作出初步诊断，但确诊仍需依据酶活性检测。由于正常白细胞中的鞘磷脂酶活性亦比较低，因此通常采用培养皮肤成纤维细胞作为检测材料。目前已可通过DNA分析确诊A、B型患者。对C型患者则必须用特殊方法检测其细胞内胆固醇脂化能力始可确诊。基因突变分析也可帮助确诊。本病应与戈谢病、GM1神经节苷脂病、肝豆状核变性、遗传性共济失调等相鉴别。【治疗】 本病目前尚无特殊治疗，主要是对症治疗。除低脂饮食、加强营养外，应用维生素C、E或丁羟基二苯乙烯，可阻止神经鞘磷脂M所含不饱和脂肪酸的过氧化和聚合作用，减少脂褐素和自由基形成。非神经型、有脾功能亢进者可以行脾切除术。基因重组酶替代治疗A、B型患儿正在研究中。神经节苷脂沉积病神经节苷脂广泛存在于人体各种细胞内，以脑和神经组织中含量最高。GM1是最主要的一种神经节苷脂，GM1的降解必须在溶酶体中经一系列水解酶的作用逐步进行，其中任一酶的缺陷都将造成节苷脂在溶酶体中沉积，进而破坏细胞和脏器，即为神经节苷脂沉积病（gangliosido-sis），其临床表现以中枢神经系统症状为主。溶酶体酶缺陷导致的各种脂质沉积症见表15-2-6。表15-2-6
溶酶体酶缺陷导致的各种脂质沉积症缺陷酶基因定位造成的疾病β-半乳糖背酶3p21.33GM1节苷脂累积病（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）β-己糖胺酶A（α-亚单位）15q23-q24B型GM2节苷脂累积病，婴儿型（Tay-Sachs病）β-己糖胺酶A及B（β-亚单位）5q13O型GM2节苷脂累积病，婴儿型（Sandhoff病）O型GM2节苷脂累积病，少年及成人型α-半乳糖脑苷酯酶AXq22Fabry病半乳糖脑苷酯酶14g31GM1节苷脂病、Krabbe病β-半乳糖脑苷酯酶1q21-q31戈谢病（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）芳基硫酸酯酶14q31异染性脑的质营养不良（MLD）β-半乳糖苷置换22q13-13qterKrabbe病（婴儿型、晚发型）鞘磷脂酶11p15.1-p15.4Niemann-Pick病（A、B型）神经酰胺酶8p22Faber病【病因和发病机制】 GM1节苷脂沉积病是因为患儿缺乏酸性β-半乳糖苷酶（acid β-galac-tosidase），阻断了GM1降解过程所造成。该酶编码基因位于3p21.33。本病通常分为婴儿型（Ⅰ型）、幼年型（Ⅱ型）和慢性晚发型（Ⅲ型）。【临床表现】1.Ⅰ型（婴儿型）
患儿多在3～6个月发病，少数新生儿期起病。初起表现为全身肌张力低下，喂养困难，对外界反应差。生后数月即可见肝、脾肿大，常伴丑陋面容，如前额凸出、耳大、鼻梁低平、齿龈增生和巨舌。患儿精神、动作发育迟缓；对声音敏感，稍加刺激即可使其惊跳；动作失定向并逐渐出现眼震颤、阵发性痉挛、惊厥、腱反射亢进、腰部脊柱后突、关节强直等症状。患儿的骨髓、肝脾、淋巴结中可找到特殊的泡沫细胞。骨骼X线片常显示多发性骨发育不良、骨质疏松、椎体前缘尖突和畸形等现象。约50%患儿眼底检查可发现樱红色斑，部分患者有角膜云翳。2.Ⅱ型（晚发婴儿型，或称幼年／少年型）
多数在12～18个月发病。首发症状常是步态异常、易摔跌及行走不稳，继而上肢运动不稳，不能独坐、独站和失语，逐渐发展至痉挛性四肢瘫痪，常见癫痫发作。患儿通常无外周神经受累和肝、脾肿大，视网膜和角膜无病变，视力正常，面容正常。骨骼X线片可见轻度髋臼和胸、腰椎椎体发育不良，近端掌骨畸形。3.Ⅲ型（慢性晚发型，成年型）
多在儿童期和青春期发病，亦有迟至三四十岁者。以构音障碍和肌张力改变为初始症状，病情进展缓慢，可长达数10年，智能可能轻度受损，通常无共济失调、肌阵挛、癫痫等症状，无面容异常及肝、脾肿大，无视网膜、角膜病变。骨骼X线片可能见到脊椎椎体轻度扁平。【诊断】 本病患儿尿中可检出硫酸角质素，外周血淋巴细胞常有空泡形成，骨骼X线片有特征性改变等均有助于诊断。确诊需依据外周血白细胞、培养成纤维细胞或肝活体组织的酸性β-半乳糖苷酶活性测定。【治疗及预后】 本症尚无有效治疗方法。酶活性越低，发病越早，进展越快。预后不良。五、铜代谢障碍肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration, WD）是一种常染色体隐性遗传病，因P型ATP7B基因异常，导致铜在体内贮积。临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系症状三大表现为特征。发病率约为1∶30000。【发病机制】 因ATP7B基因突变，铜蓝蛋白和铜氧化酶活性降低，铜自胆汁中排出减少，但由于患者肠道吸收铜功能正常，因此大量铜贮积在体内重要脏器组织，影响细胞的正常功能。ATP7B基因定位于13q14.3-21.1，含21个外显子，cDNA全长约7.5kb,编码1411个氨基酸。目前已经发现各种类型的ATP7B基因突变达150种以上。ATP7B基因突变类型在不同种族、地区存在明显差异，中国人的突变以外显子8较高，其中R778L突变最常见。【临床表现】 发病年龄以7～12岁发病最多见。最小起病年龄为3岁以下，最大可至成年期起病。临床表现变异较大，整个病程可分为无症状期和发病期。1.无症状期
从出生至发病前，患儿除有轻度尿铜增高外，其余一切正常，甚少被发现。2.肝损害期
随着肝细胞中铜沉积量的增加，逐渐出现肝脏受损症状。发病隐袭，初时因症状轻微，易被忽视。或可反复出现疲乏、食欲缺乏、呕吐、黄疸、水肿或腹水等。轻者仅见肝脾肿大，而无临床症状。部分病例可能并发病毒性肝炎，多数与慢性活动性肝炎不易鉴别，亦有少数病情迅速发展至急性肝功能衰退者。有时初诊就发现有肝硬化，出现肝、脾质地坚硬，腹水、食管静脉曲张、脾功能亢进、出血倾向和肝功能不全的表现。3.神经系统症状
多在10岁以后出现。患者可出现程度不等的锥体外系症状，如腱反射亢进，病理反射等，有肌张力改变、精细动作困难、动作笨拙或不自主运动，肢体震颤、面无表情、书写困难、构语困难、吞咽困难。晚期时精神症状更为明显，罕见癫痫发作或偏瘫，无感觉障碍，一般没有严重的智力低下。4.溶血性贫血
约15%患儿在出现肝病症状前或同时可发生溶血性贫血，一般呈一过性。5.肾脏
主要表现肾小管重吸收功能障碍症状，如蛋白尿、糖尿、氨基酸尿和肾小管酸中毒表现，少数患者可有Fanconi综合征表现。6.角膜色素环（K-F环，Kayser-Fleisher ring）
是本病特有的体征，初期需用裂隙灯检查。7.约20%患儿发生背部或关节疼痛症状，最易受损的关节是膝、踝关节，双下肢弯曲变形。【实验室检查】1.血清铜蓝蛋白测定
小儿正常含量为200～400mg/L，患者通常低于200mg/L，甚至在50mg/L以下。血清铜蓝蛋白值与病情、病程和驱铜疗效无关。有5%～10%的WD患儿血清铜蓝蛋白不低或在正常低限，多为不典型肝豆状核变性患者。2.血清铜氧化酶活性
该酶活性的正常光密度（OD）值为0.17～0.57，肝豆状核变性者该酶活性明显降低。可用于早期诊断肝豆状核变性。3.24小时尿铜排量
尿铜是本病的显著生化异常之一，检测尿铜排量可辅助临床确诊、评估疗效和指导药物剂量以及观察患者对治疗的依从性。正常小儿尿铜低于40μg/24h；未经治疗的患儿明显增高，常达100～1000μg/24h。4.血清铜测定
大多数患者血清铜含量显著降低。但由于血清铜易受血浆蛋白及饮食影响，可有假阳性，且与病情严重程度、病程、疗效无关。故其对肝豆状核变性的诊断价值有限。5.K-F环检查
早期需在眼科裂隙灯下检查，以后肉眼亦可见到。6.头颅CT、MRI检查
患者CT总异常率可达85%，多见征象是脑室扩大、脑干和小脑萎缩、大脑皮层和白质萎缩及基底节低密度改变等，但以双侧豆状核区低密度灶最具特征性；头颅MRI比之CT更具价值，表现为豆状核（尤其壳核）、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号。T2加权像低信号是本病与铜沉积相关的较具特征性改变。7.X线检查
常见骨质疏松、关节间隙变窄或骨赘生等病变。8.基因突变检测
ATP7B基因突变。基因诊断也可应用于患者家系中的致病基因携带者、症状前患者的检测以及产前诊断。【诊断】 有典型临床表现、角膜K-F环、血清铜蓝蛋白降低和24小时尿铜明显增高即可做出诊断。但由于本病早期症状常较隐袭，多系统症状并非同时出现，极易漏诊或误诊。对有阳性家族史、原因不明的肝病、锥体外系症状、溶血性贫血、肾小管功能障碍、代谢性骨病的患儿，要考虑本病的可能。【治疗】 本病是目前少数可以对症治疗的单基因遗传病，其疗效与开始治疗的时间密切相关，治疗开始愈早，预后愈好。治疗原则是减少铜的摄入和增加铜的排出，避免铜在体内沉积，以恢复和维持机体正常功能。患者应终生治疗。1.低铜饮食
每日食物中含铜量不应＞1mg，避免食用含铜量高的食物，如肝、贝壳类、蘑菇、蚕豆、豌豆、玉米和巧克力等。2.促进铜排出
主要使用赘合剂。右旋青霉胺（D-penicillamine）是目前最常用强效金属赘合药物，并促进尿铜排出。剂量为每日20mg/kg，分2～3次餐前半小时空腹口服。首次服用应作青霉素皮内试验。治疗期间应定期检查血、尿常规和24小时尿铜变化。一般在服药数周后可改善神经系统症状，而肝功能好转则常需经3～4个月治疗。因青霉胺可能有拮抗维生素B6的作用，故应补充维生素B6 10～20mg，每日3次。二巯丙醇（BAL）适用于不能使用青霉胺者，儿童用量每次30～50mg/kg，连续肌注10～14天，停药1～2周后可重复使用。维持期间每周肌注一次。3.减少铜吸收
口服锌制剂能促进肝、肠黏膜细胞合成分泌金属硫蛋白，并与铜离子结合而减少肠铜吸收，服后粪便排铜增加。常用制剂为硫酸锌，儿童用量每次0.1～0.2g，每日2～3次口服。年长儿可增至0.3g/次，每日3次。服药后1小时内禁食以避免影响锌吸收。重症患者不宜首选。青霉胺与锌盐联合治疗可减少青霉胺用量，青霉胺每日用7～10mg/kg，4～6个月后仅用锌作维持治疗。轻症者单用锌盐也可改善症状。二药合用时最好间隔2～3小时，以免影响疗效。4.其他治疗
锥体外系症状可对症处理，如用左旋多巴、苯海索等。肝、肾、溶血、骨关节等病症可根据病情适当处理。对本病所致的急性肝功能衰竭或失代偿性肝硬化患儿，经上述各种治疗无效者可考虑进行肝移植。