【消化道肿瘤】晚期胰腺癌药物治疗的现状和展望---热点报道-csco2012
【消化道肿瘤】晚期胰腺癌药物治疗的现状和展望
作者：龚新雷 秦叔逵
&&&&&& 胰腺癌（pancreatic carcinoma）是临床常见的消化系统恶性肿瘤，2011 年新发表的全球癌症统计数据表明，虽然胰腺癌的发病率退出了前十位，但统计男性癌症致死的病因仍然列第8 位，女性列在第9 位，特别是在发达国家，男性高达第5位，女性为第4 位。另据美国癌症学会（ACS）统计，2011 年美国新发的胰腺癌共有44 030 例，死亡37 660 例，约占癌症死亡的6%。在我国，由于生活方式的改变以及诊断水平的提高，胰腺癌的发病率也逐年升高，估计每年新增病例约5 万~6 万，严重地威胁人民群众的生命和健康。
& & & &由于胰腺癌位置深在，起病隐匿、早期症状不明显或不典型，高度进展性和诊断较难，大多数患者在确诊时已经达到局部晚期或发生远处转移，往往丧失了手术机会；即便是能够进行手术切除，术后也极易复发、转移，因此治疗十分棘手，死亡率高，仍然是医学界面临的一个重大难题和严峻挑战。国内、外资料均显示晚期患者的中位生存期仅5~6 月，5 年生存率小于5%。药物治疗，包括化疗、分子靶向治疗、中医药以及支持对症治疗，对于晚期胰腺癌是重要的姑息手段。迄今，吉西他滨（gemcitabine，GEM）仍然是晚期胰腺癌一线化疗的金标准药物，但是疗效远不能令人满意。近年来，随着新一代细胞毒药物和分子靶向药物不断问世和广泛应用，晚期胰腺癌的药物治疗已经有了一定的进步，化疗已经成为必不可少的治疗手段，而分子靶向治疗也有进展，相关药物层见叠出，给患者带来了一线新的希望。现将有关新的进展，简要综述如下。
一、 晚期胰腺癌的姑息化疗
（一） 一线化疗
1. 吉西他滨和以吉西他滨为主的联合方案&
& & & &由于GEM的药理性质独特，毒副反应低，多项基础研究都已证实其具有中度的抗胰腺癌作用，临床试验表明可以改善晚期胰腺癌患者的生活质量和疾病相关症状，并且可以延长生存时间。早在1996 年，美国食品药品监督管理局（FDA）就已批准GEM用于治疗晚期胰腺癌的药物，取代了之前的5- 氟尿嘧啶（5-Fu）成为一线治疗的标准用药。
& & & &GEM 上市后，国外学者陆续开展和报道了以GEM 为主的多种联合方案的大型Ⅲ期研究的结果，包括联合5-Fu、顺铂（PDD）这样的传统药物或者奥沙利铂（OXA）、卡培他滨（Cap）、伊立替康（CPT-11）、多西紫杉醇（DOC）及培美曲塞等新一代的细胞毒药物。虽然多数联合化疗方案的客观有效率（RR）得到一定程度的提高，肿瘤相关症状也有不同程度的改善，部分研究在至肿瘤进展时间（TTP）和无进展生存期（PFS）方面略微有表现，但是未能显示出比GEM 单药更显著的生存获益，即总生存期（OS）没有明显延长，因此，仍然难以动摇GEM的&金标准&地位。
& & & &随后，国内、外也陆续报道了针对这些大型研究的多项荟萃分析，评价了GEM 单药以及GEM 与细胞毒药物联合用于晚期胰腺癌患者的疗效。有系统回顾和荟萃分析认为，与GEM 单药相比，GEM 为主的联合化疗可能轻度地改善生存，但也带来费用增加和毒性提高，提示联合化疗可能只适用于某些特定的人群。与GEM 单药相比，GEM 与OXA、PDD 或Cap 的联合方案具有一定的生存获益改善，对于体能状态评分（PS）较好的患者ECOG 0~1 分）可以延长生存时间，而PS较差的患者很难从中获益。
& & & &已有研究显示，携带BRCA 或PALB2 遗传突变类型的胰腺癌患者可能会对铂类药物比较敏感。一项来自Johns Hopkins 医学院的关于具有乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌家族史的转移性胰腺癌患者的回顾性研究提示，甚至对已有一位患病家属的患者而言，GEM 联合PDD 的敏感性更好，具有胰腺癌家族史患者与没有胰腺癌家族史患者相比，接受基于铂类的化疗显示出比较明显的生存获益（6.3 个月vs 22.9 个月，HR=0.34，95%CI 0.15-0.74，P&0.01）；故在2012 年版的美国国家癌症综合网（NCCN）胰腺癌治疗指南中，已经推荐GEM 联合PDD 可用于治疗晚期转移性胰腺癌，尤其具有胰腺癌家族史的患者。
2. 替吉奥&&
& & & &替吉奥（tegafur gimeracil oteracil potassium，S-1）是一种口服的氟尿嘧啶类复合药物，包括替加氟（FT-207）、吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo）三种成分。其作用机理是：FT-207 是5-Fu 的前体药物，口服生物利用度良好，能在体内转化为5-Fu；CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶（DPD）作用下的5-Fu 的分解代谢，有助于长时间保持血中和肿瘤组织中5-Fu 的有效浓度，从而取得与5-Fu 持续静脉输注相似的疗效；Oxo 能够阻断5-Fu 的磷酸化，口服给药之后，Oxo 在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-Fu 在胃肠道的分布，进而降低5-Fu 毒性。在胃癌治疗上S-1 已显示出较高的疗效，单药甚至可以与其他联合方案相媲美。
& & & &Omuro等曾经报告了GEM 联合S-1 对比GEM 单药一线治疗日本人晚期胰腺癌的多中心Ⅱ期临床研究的结果：入组标准是经组织学和细胞学病理确诊的局部进展或晚期胰腺癌，具有可测量病灶，年龄20~80 岁以及ECOG 评分0~2 分；在16 家中心总共入组了117 例患者，随机接受GEM 联合S-1（GS 组）或GEM 单药治疗。结果：GS 组的RR 是22.6%，而GEM 单药仅3.4%（P=0.0029），疾病控制率（DCR）分别是60.4% 和44.1%，mPFS 分别是8.0 个月比4.9 个月（P=0.02），GS 组的mOS 也明显延长（13.0 个月vs 7.9 个月，P=0.04）；主要的3、4 度不良反应是粒细胞减少（24.5% vs 5.1%）、血小板减少（13.2% vs 5.1%）以及皮疹（GS 组为9.4%）。
& & & &继上述Ⅱ期研究之后，又陆续开展了两项Ⅲ期研究。第一个是GEMSAP 研究，总共入组了106 例患者，按1∶1 比例随机接受GEM 单药（GEM，1000mg/m2，静滴30 分钟，d1、d8、d15，q4w）或GS 方案治疗（GEM，1000mg/m2，静滴30 分钟，d1、d15；S-1，40mg/m2，po. Bid，d1-d14，q4w），其中GEM 单药组的患者在疾病进展后有58% 还接受了S-1 二线治疗。结果：两个组的mOS 分别为8.8 月（G）和13.5 个月（GS）（P=0.104），1 年生存率分别是30.2% 和52.8%（P=0.031）。联合组的1 年生存率显著提高，至于mOS 有延长的趋势，但差异虽未达到统计学显著意义，作者认为可能是由于病例数比较少的缘故。另外一项是在日本和我国台湾省进行的一项随机、开放、3 臂的Ⅲ期研究，即GEST 研究，所有患者随机分成3 组，分别接受GEM 单药（1000mg/m2，静滴30 分钟，d1、d8、d15；q4w）、S-1单药（根据体表面积80、100 或120mg/d，po. d1-d28；q6w）或者GS 联合方案（GEM，1000mg/m2，d1、d8；S-1，根据体表面积60、80、100mg/d，po. d1-d14，q3w）治疗，主要研究终点是OS，另外，还要比较证实S-1 不劣于GEM 以及GS 方案优于GEM 单药。从2007 年7 月至2009 年10 月，总共入组了834 例患者，基线时3 组的患者分布均衡。结果：S-1 的疗效不劣于标准治疗GEM 单药（mOS 9.7 个月vs 8.8 个月），GS 和GEM 单药在mOS上无显著差异，但GS 组的mPFS 要明显优于GEM（5.7 个月vs 4.1 个月，P &0.0001）；3 个组的RR 分别为13.3%（G）、21.0%（S-1）和29.3%（GS）；按EQ-5D 量表，进行生活质量评分比较，S-1 组和GEM 组相似，而GS 组明显优于GEM 组（P=0.003）。在2012 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，课题组报告了GEST 研究最新的生存数据，同时，也进一步确认了S-1 的疗效不劣于GEM。目前，日本药监部门已经批准S-1 用于晚期胰腺癌的治疗。
& & & &Ku 等对于上述3 项研究的结果进行了荟萃分析，并在今年ASCO 的胃肠肿瘤研讨会上报告：3 项研究中总共有770 例患者随机接受了GS 或GEM 单药治疗，其中75% 是具有远处转移的患者，65% 患者的ECOG 评分是0 分；相对于GEM 单药，GS 组获得了比较高的客观缓解率（HR 0.348，P=3.06&10-7）、更好的mPFS（HR 0.64，P=7.26&10-9）和mOS（HR 0.79，P=2.47&10-2）；其中一项研究表明GS 在改善生活质量评分方面有一定的优势。当然，GS 组的恶心、腹泻、皮疹和胃炎的发生率也明显增加。因此，作者认为GS 方案应该成为亚洲进展期胰腺癌患者一线治疗的重要选择之一。
3. FOLFIRINOX 方案
& & & & 如前所述，从1996 年开始，吉西他滨就被作为晚期胰腺癌的标准治疗。此后，有大量临床试验设计验证基于吉西他滨的化疗方案在晚期胰腺癌中的疗效。但是，多项研究的结果都是阴性的。因此，16 年来，GEM一直是晚期胰腺癌的标准治疗方法，尽管有更多临床试验，但是基本没有结果表明有更好的方案，但是如今这一&垄断&已经被打破。
& & & &2003 年，法国的一个研究组报道了一项开放性Ⅰ期研究的结果，该研究评估了FOLFIRINOX 方案，即OXA、CPT-11 联合5-Fu/ 亚叶酸钙（CF）的四药方案，联合治疗转移性实体肿瘤的可行性；该研究中纳入了2 例胰腺癌患者，初步显示出了一定的抗肿瘤活性。此后，两项Ⅱ期研究发现FOLFIRINOX方案治疗晚期胰腺癌患者均可明显提高客观缓解率，令人鼓舞。比如，法国Conroy 等进行的一项多中心Ⅱ期研究证实，晚期胰腺腺癌患者接受FOLFIRINOX 方案治疗，生活质量显著提高，且生存期延长。47 例初次接受化疗、经组织学检查证实为APA 并有可测量病灶的患者被纳入该项研究，每2 周接受FOLFIRINOX 方案化疗1 次，具体方案为：OXA 85mg/m2；CPT-11，180mg/m2；CF，400mg/m2；5-Fu，400mg/m2，iv Bolus，然后2400mg/m2 civ 46h，q2w。采用欧洲癌症治疗和研究组织的生活质量调查量表C30（EORTC QLQ-C30）对患者进行生活质量评估。结果：46 例患者接受化疗，其中35 例（76%）有转移病灶；共完成256 个疗程的化疗，中位疗程数为8 个/ 例（1~24个），中位随访时间为33 个月。52% 患者出现3~4 度中性粒细胞减少症，包括2 例粒细胞减少性发热。其他毒性反应包括3~4 度恶心（20%）、呕吐（17%）、腹泻（17%）以及3 度神经病变（15%），但是无毒性相关死亡事件发生。确证的RR 率为26%，其中CR 率为4%。mTTP 为8.2 个月，mOS 为10.2 个月。与基线相比，治疗结束时，除认知功能外，EORTC QLQ-C30 的其他各项功能指标均有改善；化疗有效者的总体生活质量改善也更为显著。
& & & &由于胰腺癌是高度恶性和进展性肿瘤，一直缺乏高效的药物和方案，5 年生存率仅为1%~4%，而且对于晚期患者更无有效、持久的治疗。当前，即使采用化疗后，晚期胰腺癌的mOS 仅为4.6~6.6 个月，但是鲜有关于化疗可改善患者生活质量的报告。因此，以上研究提示FOLFIRINOX 方案化疗后，可将患者的mOS 明显延长到10.2 个月，且患者的耐受性好，生活质量提高；之后的一项随机Ⅱ期试验也显示转移性胰腺癌患者接受FOLFIRINOX 化疗的缓解率&30%。因此，学术界认为值得进一步进行Ⅲ期研究。
& & & &至2011 年，Thirerry 等终于报告了一项大型、Ⅲ期研究，即PRODIGE 4/ACCORD 11 研究，系统评价了该方案和GEM 单药相比治疗晚期且体能状态良好的胰腺癌患者的疗效和安全性。总共342 例PS 为0 或1 分的晚期胰腺癌患者随机接受了FOLFIRINOX 方案或者GEM 单药治疗，OXA 85mg/m2；CPT-11，180mg/m2；CF，400mg/m2；5-Fu，400mg/m2，iv Bolus，然后2400mg/m2 civ 46h，q2w；或者GEM 1000mg/m2，qw，8 周中持续7 周，然后每周给药4 周中持续3 周。对于每组有应答的病人，推荐采用6 个月的化疗。主要研究终点是OS，次要终点包括PFS、RR 和安全性。结果：在中位随访26.6 个月后，FOLFIRINOX 组和GEM 组患者的中位OS 分别为11.1个月和6.8 个月（HR=0.57，P&0.001）；两组患者6 个月、12 个月和18 个月的PFS 率分别为52.8% vs. 17.2%、12.1% vs. 3.5%和3.3% vs. 0，中位PFS 分别是6.4 个月和3.3 个月（HR=0.47，P&0.001）。与GEM 组相比，FOLFIRINOX 组3、4 度中性粒细胞减少（P&0.001）、粒细胞减少性发热（P=0.03）、血小板减少（P=0.04）、腹泻（P&0.001）和感觉神经障碍（P&0.001）的发生率更高；另一方面，GEM 所致的3、4 度谷丙转氨酶升高更显著（P&0.001）。每组各有1 例治疗相关死亡的病例。虽然FOLFIRINOX 方案增加了毒性，尤其是骨髓抑制和疲劳；但是该组患者生活质量下降的情况却没有GEM 组患者那样迅速。在6 个月时，FOLFIRINOX 组31% 的患者的生活质量有明显下降，但在GEM 组却高达66%（HR=0.47；95%CI，0.30~0.70；P&0.001）。与GEM 相比，FOLFIRINOX 表现出了明显的生存优势，同时也增加了化疗毒性，但作者认为骨髓抑制毒性是可控制的和可以逆转的，特别是预防性使用G-CSF 时。因此，对于体能状况良好的晚期转移性胰腺癌患者来说，作为不含GEM 的化疗药物组合，FOLFIRINOX 是另一个可供选择的较好的新方案，当然还不能够说是标准治疗方案。
& & & &我们认为：上述研究的成功还有重要的启示作用，那就是可以考虑将不含GEM 的强化疗方案，即FOLFIRINOX 方案，作为一线治疗，其时患者的体能状态比较好，可以耐受；而GEM 可作为二线治疗，其时患者的体能状态已经变得较弱，但是可以耐受单药或者温和的化疗。如果这样去处理，有可能成为转移性胰腺癌患者的一种新的有前途的治疗策略，值得一试。
4. TH-302&
& & & &TH-302是氮芥类化合物（ dibromo isophoramide mustard）的前体药物，也是一种作用较强的DNA 烷化剂，化学名称为N，N&- 双（2- 溴乙基）二氨基膦酸（1- 甲基-2- 硝基-1H-咪唑-5- 基）甲酯，分子式C9H16Br2N5O4P，分子量449.04。分子结构见图1。
&&&&&&&TH-302 的最大特点是可以在肿瘤内缺氧条件下活化，发挥抗癌作用。与其他许多实体肿瘤一样，胰腺癌中也存在肿瘤微环境的缺氧，从而导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药。大多数化疗药物是针对肿瘤血管附近生长迅速的细胞，而TH-302 可以特异性地靶向作用于肿瘤紊乱血管系统所导致的缺氧区域内的细胞。
& & & &TH302 和GEM 联合的Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示了较GEM单药明显地提高RR。Borad 等已经开展了一项随机、开放、多中心的Ⅱb 期研究，214 例晚期胰腺癌患者按1∶1∶1 的比例随配接受GEM 单药、GEM 联合TH-302（240mg/m2）或GEM联合TH 302（340mg/m2）治疗，主要终点是PFS。初步结果令人鼓舞，接受GEM 联合TH-302 治疗者的mPFS 为5.6 个月，而GEM 组为3.6 个月（HR：0.61，95％ CI：0.43-0.87，P=0.005），提高了63%，疾病进展的风险降低了39%。同时，在接受联合治疗的患者中，每5 人中就有超过1 人对治疗产生了应答（22%），相比之下，GEM 组为12％，较高剂量的TH-302 的疗效较好，且联合治疗的耐受性良好，没有出现非预期的毒性，与TH-302 相关的皮肤和粘膜毒性具有剂量依赖性，但不具有剂量限制性。
& & & &在欧洲，TH302 已经取得了&孤儿药&（又称罕见药）的资格，正在进行该药与其他药物或者放疗联合治疗多种实体肿瘤的一系列临床研究，包括一项TH-302 联合阿霉素作为晚期软组织肉瘤一线治疗的Ⅲ期试验。
5. 白蛋白结合型紫杉醇&
& & & &白蛋白结合型紫杉醇（Nab-P）是紫杉醇的一种新型的白蛋白结合的纳米微粒形式，该药采用人血白蛋白作为载体，形成130 纳米大小的紫杉醇颗粒，携带紫杉醇分子的白蛋白，通过与细胞膜上的白蛋白受体Gp60结合，激活细胞膜上的窑蛋白（caveolin-1），将紫杉醇通过血管内皮细胞，转移到肿瘤组织间，进入肿瘤细胞内发挥抗肿瘤作用。由于无需使用助溶剂，因此输注时间更短（仅需30 分钟），并且给药前无需进行预处理，可降低与助溶剂相关过敏反应的潜在风险。
& & & &已有研究发现，大多数胰腺癌组织中间质富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）高表达，而SPARC 能够特异地与nab-P 结合，提示nab-P 或许能够成为胰腺癌治疗的新选择。临床前动物试验结果提示疗效除了来自nab-P 本身的抗肿瘤活性外，还可能与肿瘤基质消除作用有关。由于胰腺癌是一种低血管增生而成纤维基质丰富的肿瘤，致密的间质可能是阻碍化疗药物发挥细胞毒作用的关键因素。动物试验提示nab-P 可能是通过消除肿瘤基质，继而使得药物能够更多进入肿瘤细胞内而发挥作用。在一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，63 例一线治疗的晚期胰腺癌患者接受GEM 联合白蛋白紫杉醇治疗，4% 的患者获得完全缓解（CR），42% 部分缓解（PR），64%SD，mOS 为12.2 个月，1 年生存率48%，研究还发现，治疗后CA19-9 的下降与RR、PFS 和OS 的延长相关，而SAPRC 的浓度和生存相关；作者认为Nab-P 一线治疗胰腺癌的中位OS突破了1 年，疗效显著。在2012 年的ASCO 年会上，数篇小样本研究报告也显示，在胰腺癌治疗的多种领域中nab-P 都有一定的研究前景。其中一项研究显示，nab-P 联合GEM新辅助治疗可达到50% 的局部缓解，中位最大标准摄取值（SUVmax）从治疗前的7.1 下降至治疗后的4.6（P=0.004）。另一项nab-P 联合GEM 和放疗治疗局部晚期胰腺癌的研究报告，DCR 达到了91%，6 个月和12 个月的无进展生存率分别为92% 和65%；生存率分别为85% 和77%。目前，Nab-P联合GEM 一线治疗晚期胰腺癌的Ⅲ期临床研究（CA046）正在进行中，其结果令人期待。
（二） 二线化疗
&&&&&&&尽管迄今为止GEM 依然是晚期胰腺癌的一线治疗的金标准药物，但是由于其临床疗效有限，大多数患者在接受GEM 化疗后不久就会出现病情进展，其中有50% 的患者体能状态仍然比较好，可以接受和耐受二线化疗。对于这部分患者，目前还没有公认的或者标准的方案。有些指南，如ESMO胰腺癌治疗指南和NCCN 胰腺癌临床实践指南等都推荐患者积极参加新药临床研究，或者试用OXA 联合卡培他滨（Cap）或者5-Fu/CF 姑息治疗。在这方面，已有不少学者进行了一些尝试。
1. OFF 方案
& & & &Pelzer 等报告了CONKO003 临床研究，即一项观察OFF 方案治疗GEM 一线治疗失败后的胰腺癌患者的Ⅲ期研究，采用CF 200mg/m2，静滴30 分钟，随后5-Fu2000mg/m2，持续静脉滴注24 小时，d1、d8、d15、d22；OXA 85mg/m2，d8、d22，q6w。患者随机分为接受OFF 方案治疗（A组）或接受最佳支持治疗（BSC，B 组），原定入组165 例患者，后因各个中心不能采用单接受BSC 治疗，所以在B 组在入组46 例后就关闭了。中位GEM 一线治疗时间，在两组分别为19.9 周和20.7 周；接受二线治疗后，两组生存期分别为21周和10 周（P=0.0077），总的生存时间分别为40 周和34.4 周（P=0.0312）；治疗后的毒性通常为轻到中度，可以较好地耐受。作者认为OFF 方案能明显改善一线治疗失败后患者的生存期，是胰腺癌二线治疗的一个较好的方案；但是由于该研究的样本量较小，还有待于扩大病例数进一步确认。
& & & &拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），同时作用于表皮生长因子受体1（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2，Her-2）。根据CONKO003和PA.3 研究的结果，Stieler 等正在开展CONKO008 研究，来观察OFF 方案联合拉帕替尼二线治疗晚期胰腺癌的作用。Ⅰ期研究要确定联合治疗的MTD 和Ⅱ期研究的给药剂量，Ⅱ期研究准备按2∶1 比例随机分配患者接受OFF 方案或OFF 方案联合拉帕替尼治疗，目前Ⅰ期研究已经确定了拉帕替尼的MTD为1250mg/ 天，Ⅱ期研究正在准备开展。
2. CPT-11 和含CPT-11 的方案&
& & & &PEP02 是一种CPT-11的新型纳米颗粒脂质体制剂，在临床前研究中已初步显示出对胰腺癌细胞具有显著的抗肿瘤活性。Ⅰ期研究中，PEP02单药或与CF/5-Fu 联合，在GEM 治疗失败后胰腺癌患者中疾病控制率（DCR）达到71%。在一项Ⅱ期研究中，美国与我国台湾地区3 家中心，共入组了41 例以GEM 为主的方案一线治疗失败后晚期胰腺癌患者，意向性治疗（ITT）分析有40例患者可以评价，结果：RR 为5%，DCR（定义为肿瘤有缩小或疾病稳定至少2 个周期）为50%；33 例基线时CA19-9 异常的患者中，有10 例（30.3%） CA19-9 下降超过50%；3 个月的生存率为75%（研究预定的目标是3 个月生存率&65%），mPFS和mOS 分别是9 周和21.6 周；主要的3/4 度不良反应是白细胞/ 粒细胞减少、贫血、腹泻和乏力。因此，PEP02 对GEM 治疗失败的患者表现出了一定的活性，毒性可以耐受，有可能成为二线治疗的一个选择。
& & & &一项回顾性分析还观察了采用FOLFIRI 方案二线/三线治疗GEM 和铂类药物治疗失败后胰腺癌患者的有效性和安全性，共70 例患者，中位年龄60 岁（24-81 岁），其中24例接受过一线治疗，40 例接受过二线治疗，6 例接受过超过3线的治疗，PS 评分0、1 和2 分的患者分别有30、26 和14 例；结果：DCR 为44.3%（包括PR 5 例和SD26 例），mTTP 3.2 月，mOS 达6.7 月；其中PS 2 分的患者生存状况比较差（mTTP 0.9个月，mOS 2.5 个月），18 例患者（25.7%）出现了3/4 度不良反应，有39 例患者（55.7%）需要调整剂量才能完成治疗。尽管如此，作者认为FOLFIRI 方案二线或三线治疗晚期胰腺癌仍然表现出了良好的活性，特别是对PS 0-1 分的患者，值得进一步研究。
& & & &如前所述，在Ⅱ期和Ⅲ期研究中，FOLFIRINOX 方案一线治疗晚期胰腺癌的有效性已经得到了证实，Assaf 等研究观察了该方案作为二线治疗的疗效性和可行性。共入组了27 例患者，包括男性13 例，中位年龄63 岁，所有患者总共接受167 个周期的治疗，中位治疗周期数是6 个；治疗的耐受性非常好，55.6% 的患者出现3/4 度的粒细胞减少，包括1 例粒细胞缺乏性发热，有1 例患者因败血症死亡，44.5% 的患者接受了G-CSF 的治疗；在可评价的患者中，有5 例PR，12例SD，mPFS 是5.4 个月，mOS 是8.5 个月。初步的结果提示FOLFIRINOX 方案二线治疗的有效性和安全性均比较好，可以开展Ⅲ期研究来进一步评估。
& & & &在2010 年ASCO 年会上，Hosein 等报告了应用Nab-P 作为二线治疗晚期的胰腺癌的一项Ⅱ期研究：一线接受GEM 治疗失败后，PS 0-2 分的患者，应用Nab-P（100mg/m2，d1、d8、d15，q4w）治疗；共入组了20 例患者，19 例可以评价，其中女性9 例，大多数（18 例）为Ⅳ期患者，中位年龄61 岁。结果：1 例取得PR，6 例（32%）为SD，半年生存率58%，mOS 是7.3 个月，mPFS 是1.6 个月，中位随访12.7 个月后，仍有5 例在存活；非血液学毒性主要是1 或2 度恶心、厌食、呕吐和低钙血症等，3、4 度的粒细胞减少、粒细胞减少性发热和贫血分别为32%、11% 和11%。因此，作者认为Nab-P 耐受性良好，二线治疗仍能获得37% 的DCR；研究同时还检测了SPARC 的水平，以了解其在预测疗效和转归方面的价值。
& & & &CONKO001 研究的结果，确立了GEM 在胰腺癌术后辅助治疗中的地位，可是对于曾经接受过GEM 辅助治疗的患者，后来出现复发、转移，又该采取何种治疗手段呢？日本学者Ishido 等已进行了一项研究去探讨该问题。对51例根治术后复发的胰腺癌患者（手术后均接受过GEM 辅助化疗）分成两组，一组（26 例患者）接受S-1 化疗（100mg/d，口服2 周休1 周），另一组（25 例）继续应用GEM 化疗。随访35 个月后，S-1 组较GEM 组的mOS 明显延长（20.9 月vs. 13.7 月，P=0.037），两组复发后生存时间也有明显差异（11.7 月vs. 6.02月，P=0.0026）；研究还发现局部复发的患者接受S-1 治疗相比其他部位复发的患者有更好的生存获益（26.9 月vs. 17.8 月，P=0.046）；S-1 组患者的3/4 度血液学和非血液学毒性并没有明显增加。作者认为：对于GEM 辅助治疗后复发、转移的患者，应用S-1 姑息治疗是值得考虑的一种有效策略。
5. 其他药物
& & & &Rexin-G 是由美国Epeius 生物技术公司研发的一种载基因纳米粒注射剂，通过逆转录病毒载体纳入细胞周期蛋白G1 突变的基因，靶向性特异作用于肿瘤细胞，通过调控细胞周期抑制肿瘤的生长。2010 年ASCO 年会上，Bruckner 等报告了Rexin-G 治疗对GEM 抵抗的晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究的结果。将Rexin-G 分成3 个剂量水平：1&1011cfu，每周2 至3 次、2&1011cfu 每周3 次和3&1011cfu 每周3 次，连续静脉用药4 周，如果没有出现超过1 度的不良反应，将继续给药。在第1 剂量水平，3 例患者均获得了SD 的疗效，中位PFS 和OS 分别是3.0 个月和5.0 个月；在第2 个剂量水平，6 例患者中有1 例PR、5 例SD，中位PFS 和OS 分别是7.6个月和9.2 个月；在第3 个剂量水平，6 例患者有1 例CR、1 例PR 和4 例SD（超过3 个月），mPFS 是6.8 个月，mOS 超过9 个月；Cox 回归模型分析显示OS 和用药的累积剂量呈相关性。研究中没有出现剂量限制性毒性，经过2 年的随访，未发现长期蓄积性的毒性，患者的血清中没有检测到载体的中和抗体，外周血淋巴细胞也没有发现载体DNA 的整合与逆转录病毒的复制、激活。以上研究结果显示Rexin-G 单药应用比较安全，患者耐受性良好，在足够的剂量水平下可能明显延长PFS 和OS，进一步的研究在正在深入开展中，值得关注。
& & & &拉帕替尼联合卡培他滨二线治疗的Ⅱ期研究正在开展，计划在2 年内入组51 例患者，目前已入组了17 例患者。在这些患者中，有6 例在2 周期治疗后就出现PD，2 例在4周期治疗后PD，4 例SD 并且接受了超过了6 个周期的治疗；mPFS 是9 周，mOS 是25 周。
& & & &初步的结果显示联合治疗的耐受性良好，也表现出了一定的抗肿瘤活性。
二、 晚期胰腺癌的分子靶向治疗
&&&&&&&随着分子生物学和基因组学的飞速发展，业已知道胰腺癌的分子发病机制非常复杂，其的发生、发展和转移与多种基因突变及细胞信号传导通路的异常密切有关，包括：K-RAS 突变，细胞信号传导通路如表皮细胞生长因子受体（EGFR）通路、Hedgehog 信号通路和胰岛素样生长因子-1 受体（IGF-1R）等通路的异常以及新生血管异常增生，特别是血管内皮生长因子途径等。这些分子机制为胰腺癌的治疗提供了多个潜在的关键靶点。因此，有关分子靶向药物单独或联合化疗药物已是胰腺癌治疗的研究热点。
（一） EGFR 抑制剂
&&&&&&&EGFR 是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族，在多种恶性肿瘤包括胰腺癌中都存在过表达，而且往往与肿瘤的侵袭性高、进展快和预后不良密切相关。胰腺癌组织中经常可以观察到EGFR 与其配体的共表达，形成自分泌环，刺激肿瘤细胞不断增殖。目前，用于EGFR 靶向药物主要有两大类：一类是大分子的单克隆抗体（如西妥昔单抗等），主要作用在EGFR 的胞外区，通过竞争性抑制配体与EGFR 的结合，使受体失去活性；另一类则是小分子的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI，如吉非替尼和厄洛替尼等），能够进入细胞内，直接作用于EGFR 的胞内区，进而抑制酪氨酸激酶的活性。
1. EGFR-TKI
& & & &目前，EGFR-TKI 中的厄洛替尼（erlotinib，特罗凯），是唯一被FDA 批准用于治疗晚期胰腺癌的分子靶向药物。
& & & &PA.3 研究是由加拿大国立临床试验组（NCIC-CTG）发起的一个大型的Ⅲ期临床研究,18 个国家176 家中心参与，共入组了569 例患者，按1∶1 的比例随机随机进入GEM+ 厄洛替尼（GE 组，285 例）和GEM+ 安慰剂组（GP 组，284 例），并且依据体能状态、性别、年龄和疾病的严重程度进行了分层。结果：两组的mPFS 有显著差异，GE 组为3.75 个月，GP 组是3.55 月（HR 0.76,P=0.003）；两组的mOS 分别是6.37 个月和5.91 个月，按Log-rank 分析也达到了统计学的差异（HR 0.81，P=0.025）；在6 个月的时候两组的生存率非常接近，没有区别，之后差别才逐渐显现，1 年生存率分别为24% 和17%；RR 两组相近，分别是9% 和8%，两组中SD 的患者分别占 50.4% 和41.5%（P=0.036），DCR 率（CR+PR+SD）分别为58% 和49%。两组3/4 度的毒性发生率相似，GE 组的1/2 度皮疹、腹泻和血液学毒性更为常见；研究还发现发生重度皮疹（超过2 级）患者的生存情况明显要好于没有皮疹或轻度皮疹（1 级）的患者，mOS 分别是10.51 个月、5.29 个月和5.79 个月，1 年生存率分别是43% 和16% 11%，提示皮疹可能与疗效相关。
& & & &Memorial Sloan-Kettering 癌症中心的一项回顾性分析也观察到了类似的结果，提示对于临床上出现皮疹的患者要积极给予对症治疗，提高患者的耐受性，避免治疗的中断和停止。Vickers 等对PA.3 研究的进一步的分层分析显示：569例患者中，在随机分组时有47% 的患者年龄超过65 岁，34%的患者有伴随疾病，70% 患者的PS 评分&1 分，对于年龄&65 岁的患者，GE 组明显改善了OS（HR，0.73；95% CI，0.56-0940;P=0.01）。
& & & &根据PA.3 研究的结果，2005 年11 月FDA 和2007 年1月份欧盟EMA 先后批准了厄洛替尼联合GEM 作为局部晚期、不能切除或转移性胰腺癌的一线治疗方案，厄洛替尼的推荐剂量为100mg/d。尽管如此，还是应该指出：虽然取得了统计学上显著差异，但加用厄洛替尼后的生存获益十分有限（mOS 仅延长0.4 月）。已经知道胰腺癌患者的K-RAS 突变率比较高（&80%），而K-RAS 突变既是不良预后因素，还会影响EGFR-TKI 发挥抗癌作用；因此，有学者认为，如果事先去检测胰腺癌组织/ 胰液细胞或者血清的K-RAS 的突变状态，选出那些没有K-RAS 突变，即K-RAS 野生型的患者，再去应用EGFR-TKI 治疗有可能会获得比较好的效果，对此，需要进一步研究。
& & & &AIO 研究组（Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie）曾经开展了一项Ⅲ期研究，将患者随机分成两组，A 组先用卡培他滨（2000mg/m2/d，第1-14 天，3 周重复）联合厄洛替尼（150mg/d），进展后再予GEM 单药治疗（1000mg/m2/w，静滴30 分钟，连用7 周后休1 周，以后每4 周用药3 周），B 组是先用GEM 联合厄洛替尼，进展后再予Cap 单药治疗，剂量用法和A 组相同；主要终点是二线治疗的至治疗失败时间（TTF2），次要终点包括一线治疗的至治疗失败时间（TTF1）、RR、OS 和不良反应。总共筛选了281 例病理确诊的局部进展或晚期胰腺癌患者，279 例符合标准，60% 为男性，中位年龄64 岁，其中232 例是晚期患者，141 例（51%）接受了二线治疗。一线治疗的RR 两组分别为5%（A 组）和13%（B 组），TTF2 分别是4.4个月和4.2 个月（HR 0.98，P=0.43），OS 分别是6.9 个月和6.6月（HR 0.96，P=0.78），B 组的TTF1 较A 组明显延长（3.4 个月vs 2.4 个月，HR0.69，P=0.0036）。研究中有204 例患者可提供肿瘤标本，176 例检测了K-RAS，123 例（70%）有K-RAS 突变；K-RAS 野生型的患者（53 例）生存期明显要优于K-RAS 突变型的患者（8.0 个月vs. 6.6 个月，HR1.62，P=0.011）。作者认为：晚期胰腺癌患者接受Cap 联合厄洛替尼序贯GEM 单药治疗GEM 联合厄洛替尼序贯Cap 单药治疗的总生存期是相似的，但是GEM 联合厄洛替尼的TTF1 更为优越，而K-RAS 的突变状态与患者OS 相关。
& & & &2011 年ASCO 年会上，协作组又进一步报告了对该研究中有关分子标记物包括K-RAS、EGFR 的表达水平（IHC 和FISH 检测）、PTEN 的表达水平、EGFR 内含子1 的多态性和EGFR 外显子13 的多态性检测的情况，除了确认了K-RAS突变状态与OS 的相关性，还发现EGFR 的表达水平（IHC 和FISH 检测）、PTEN 的表达水平、EGFR 内含子1 的多态性和EGFR 外显子13 的多态性对OS 都没有预测作用，所有6 项分子标记和患者皮疹的发生也没有关联。可是，另一项亚组分析显示：治疗后出现手足综合征的患者，其TTF2 和OS要明显优于无手足综合征的患者（mTTF2：7.4 个月vs 4.0 个月，P&0.001；mOS：9.7 个月vs 5.5 个月，P=0.002），提示手足综合征可能也是一个疗效的预测因子。
2. 抗EGFR 的单克隆抗体
& & & &在基础研究中，西妥昔单抗（cetuximab erbitux，C-225）均显示出具有良好的抗多种肿瘤的活性，但是临床研究显示其与化疗联合治疗晚期胰腺癌的疗效令人失望。美国西南肿瘤协作组（SWOG）的大型、Ⅲ期研究S0205结果表明GEM 联合C-225 相对于GEM 单药并不能延长患者的PFS 和OS，在RR、毒性反应和生活质量方面，两组也没有显著差异。有学者认为这可能与大多数胰腺癌伴有K-RAS 突变有关，EGFR/MAPK 和PI3K/mTOR 两条信号传导通路有交叉对话，也是可能的耐药机制之一，同时使用抑制这两条通路的靶向药物，有可能提高疗效。然而，西妥昔单抗联合依维莫司（everolimus，RAD 001）与Cap 治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究结果表明，尽管联合治疗的毒性可以耐受，但是与单独化疗相比，并未能够进一步提高疗效。
& & & &帕尼单抗（panitumumab，vectibix） 是针对EGFR 的一个全人源化的单克隆抗体，目前已被FDA 批准用于K-RAS 野生型的晚期结直肠癌患者的治疗。Kim 等报告了一项随机、Ⅱ期研究的结果：92 例PS 评分0-1 分、初治的晚期胰腺癌患者随机进入帕尼单抗、GEM 和厄洛替尼（PGE 组）或者GEM联合厄洛替尼（GE 组）接受治疗，中位随访6 个月后，PGE 组的生存期有延长（8.4 个月vs 4.0 个月），但两组PFS 无明显差异；在不良反应方面，PGE 组的3 度非血液学毒性的发生率更高，主要是3 度皮疹，而两组4 度毒性的发生率相似；研究还对患者K-RAS 突变状态进行检测，并分析其与OS 的关系。因此，目前，抗EGFR 的单克隆抗体用于治疗晚期胰腺癌，还缺乏有力的支持证据。
（二） 抗血管生成制剂&&贝伐珠单抗（bevacizumab）
&&&&&&&新生血管的形成在肿瘤的生长、转移中发挥了重要的作用，虽然胰腺癌血管不太丰富，但是癌细胞也常分泌血管内皮生长因子（VEGF）和有VEGF 受体的过表达。既往的研究业已发现VEGF 的表达是胰腺癌患者术后早期复发的独立预测因素，且血管内皮生长因子的高表达是预后不良的重要表现。抑制血管内皮生长因子及其信号传导通路有可能是治疗胰腺癌的有效方法。贝伐珠单抗（bevacizumab，avastin）是一种针对VEGF 的重组人单克隆抗体，能选择性地抑制VEGF，从而阻止VEGF 与受体结合而激活下游信号，抑制新生血管形成。临床前动物模型证实贝伐珠单抗能直接抑制VEGF，抑制鼠移植人类肿瘤生长，减少肿瘤的大小和数目；而且，联合应用化疗要比单用化疗或单用抗体效果更好。
& & & &研究表明GEM 联合厄洛替尼较单用GEM 可以改善晚期胰腺癌的OS，虽然改善很小，但是却达到统计学上显著性。在Ⅱ期临床研究中，贝伐珠单抗联合GEM 显示出一定的抗胰腺癌作用，可是Ⅲ期研究（CALGB80303）却未能得出阳性结果，却为GEM+ 厄洛替尼联合贝伐珠单抗的Ⅲ期临床研究提供了理论基础。2008 年的ASCO 年会上，vervenne 等报告了AviTA 研究，即贝伐珠单抗联合GEM 和厄洛替尼比较GEM 联合厄洛替尼治疗胰腺癌的Ⅲ期临床研究的有关情况，并在2009 年的JCO 上发表了最终结果。607 例晚期胰腺癌患者，随机分为两组，分别接受GEM、厄洛替尼和贝伐珠单抗（GE-B 组，306 例）或者GEM+ 厄洛替尼+ 安慰剂（GE组，301 例）治疗。结果显示，加入贝伐珠单抗后，GE-B 组的mPFS（4.6 个月vs 3.6 个月）明显延长（HR 0.73，P=0.0002）；mOS 也有所提高（7.1 个月vs 6.0 个月；HR 0.89，P=0.2087；联合贝伐珠单抗治疗的耐受性较好，安全性数据与已知的单药安全性无异。研究者认为，GEM+ 厄洛替尼联合贝伐珠单抗没有产生显著的OS 获益，但可明显改善PFS，且无额外的不良反应。后来，Van Cutsem 等对AviTA 研究做了进一步的分析，发现皮疹的严重程度与厄洛替尼的疗效相关，这一点与PA.3 研究中所观察的临床现象基本一致。
& & & &TARGET 研究是一项观察在GEM 联合卡培他滨的基础上加用贝伐珠单抗和厄洛替尼的研究，入组的是局部进展或转移性胰腺癌患者，PS 评分0-2 分；Ⅰ期研究纳入20 例患者，得出该方案的推荐剂量是：GEM 1000mg/m2，d1、d8、d15；Cap 1400mg/m2，d1-d21；厄洛替尼是100mg/d，持续口服；贝伐珠单抗，5mg/kg，d1、d15；q4w。在此基础上，Ⅱ期又入组了24 例患者。全部的44 例患者中，经确认的RR 是23%，中位PFS 和OS 分别为8.5 个月和12.8 个月，其中转移性患者的OS 和1 年生存率是11.1 个月和49%，而局部进展期则分别是14.8 个月和89%，表现出了良好的疗效。
（三） IGF-1R 抑制剂
&&&&&&&胰岛素样生长因子1 受体（IGF-1R）酪氨酸激酶以及其下游调控的Raf-MEK-ERK 和AKT-mTOR-S6K 信号通路对于肿瘤细胞的增殖、分化、抗凋亡和转移过程起着重要的作用，并参与了细胞毒药物和靶向药物耐药性的产生。大量流行病学和实验研究表明，由于胰岛素样生长因子1（IGF-1）的上调，IGF-1R 在多种肿瘤细胞均存在过量的表达，其表达量和肿瘤发生的几率之间高度相关，因此，IGF-1R 是具有良好开发前景的肿瘤治疗靶点，寻找新的IGF-1R 高选择性抑制剂具有重要的临床意义和应用前景。在胰腺癌组织中，胰岛素样生长因子1 受体（IGF-1R）存在过表达，因此，靶向IGF-IR 的单克隆抗体可能具有抗肿瘤的作用。
& & & &AMG479（ganitumab），是一个抗IGF-1R 的人源化单克隆抗体，能够抑制PI3K/Akt 信号通路，增强GEM 抗肿瘤效果和EGFR 抑制剂在胰腺移植物模型中的作用。2010 年ASCO 年会上，Kindler 等报告了一项GEM 联合AMG655（conatumumab，是与TRAIL 受体2 相结合抗原的抗体，在敏感肿瘤细胞中能够激活caspase 系统和诱导凋亡）或AMG479 治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期研究，125 例患者按1∶1∶1 的比例随机分成3 组：第1 组，AMG655（10mg/kg）联合GEM，第2 组AMG479（12mg/kg）联合GEM，第3 组是安慰剂联合GEM；三组患者的基线特征均衡。主要的3/4 度不良反应是粒细胞减少（3 组分别为22%、18% 和13%）、血小板减少（15%、15% 和8%）、乏力（12%、10% 和5%）和血糖升高（2%、15% 和3%）；治疗后，所有患者血清中均未检测出抗AMG655 或AMG479 的抗体。联合AMG655 或AMG479 后，已有延长PFS 和改善6个月生存率的趋势，疾病稳定的患者比例非常高，并且耐受性良好。研究中还检测了相关的分子标记物与疗效和不良反应的关系，结果发现：在AMG479 联合GEM 基线时高水平的胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）、总IGF-1、IGF-2以及基线时低水平的IGFBP-2 和OS 的延长有一定的相关性；AMG479 稳态血浆药物浓度&时间曲线下面积（AUCss）水平和OS 及PFS 相关，在AMG479 联合GEM 组中，中位AUCss水平是19.2（mg&h）/&l，高于此水平患者的OS 和PFS 分别是16.0 个月和7.6 个月，低于此水平患者则分别是4.7 个月和1.9个月，提示增加药物剂量有可能进一步改善OS 和PFS，因此，在AMG479 联合GEM 治疗的Ⅲ期研究正在进行中，将进一步确认AMG479 在高剂量水平（20mg/kg）的确切疗效。由此，AMG479 也被美国咨询公司fiercebiotech 列为可能最有前途的5 种胰腺癌治疗药物之一。
& & & &Cixutumumab 是美国礼来公司研发的另一种抗IGF-IR 人单克隆抗体，SWOG-0727 研究观察了cixutumumab 联合GEM 和厄洛替尼治疗晚期胰腺癌患者作用，通过I 期研究（10例患者）确定了联合方案的剂量，Ⅱ期研究入组了124 例患者，随机接受cixutumumab 联合GEM 和厄洛替尼或者GEM 联合厄洛替尼治疗，遗憾的是，三药联合的方案并没有能够明显改善PFS 和OS。
& & & &MK-0646 是另一种抗IGF-1R 人单克隆抗体，通过与IGF-1R 结合进而阻断其与IGF-Ⅰ/Ⅱ配体的作用。这种机制可增强GEM 诱导的细胞凋亡并抑制MEK/ERK 和PI3/Akt 信号传导途径，而这些途径与胰腺癌的耐药及患者生存密切相关。临床前研究显示，IGR-1R阻断剂联合EGFR 拮抗剂治疗胰腺癌有协同作用。Ⅰ期研究中已经确定MK-0646 的MTD，联合GEM 是10mg/kg，联合GEM 与厄洛替尼是5mg/kg。Ⅱ期研究时分成3 组：GEM 联合MK-0646（A 组）、GEM 联合MK-0646 及厄洛替尼（B 组）、GEM 联合厄洛替尼（C 组）；疾病进展后C 组的患者可以交叉进入B 组。研究的主要终点是PFS，次要终点包括不良反应、RR 和OS。结果：3 个组的RR分别是20%、25% 和10%，mPFS 是17 周、8 周和8 周，A 组的mPFS 明显延长（P=0.0425），mOS 分别是48 周、30 周和26 周，3 组之间的差异明显；A 组有更多比例的患者存活时间超过40 周（P=0.04）。通过分子标记的检测还发现，在接受MK-0646 治疗的患者中，有15% 合并有胰岛素受体底物1（IRS-1）基因变异，这部分患者中有66.7% 的疗效判定为PD；70% 的患者有IGF-1R 的表达，在这部分患者中80% 都获得了DCR；而发生PD 的患者中，仅有50%IGF-1R 表达阳性，提示IRS-1基因变异和IGF-1R 的表达可能是预测抗IGF-1R 治疗的分子靶标，需要更大样本的人群来进一步研究证实。
（四） Hedgehog 信号抑制剂
&&&&&&&Hedgehog（Hh）是1980 年从果蝇体内分离的一种分节极性基因，其突变可使果蝇胚胎发育成毛团状，酷似刺猬，故而得名。Hh 广泛存在于哺乳动物和其他生物，是一种高度保守的基因。哺乳动物的Hh 具有SHh、IHh 和DHh 三个同源基因，其编码蛋白质都含有Hh-N 和Hh-C 两个结构域。前者是一种分泌型糖蛋白，具有信号传递活性，后者具有蛋白质水解酶和胆固醇转移酶功能。Hh 可以通过ptc 和Smo 两种受体发挥信号传递作用，在细胞分化、胚胎发育、器官形成、损伤修复和肿瘤发生中都有重要生理和病理意义，是近年来颇受关注的一个细胞传递分子。目前认为，Hedgehog 信号通路在正常胚胎发育过程中参与控制细胞的增殖和生长，并且与许多疾病相关。在胰腺癌中，Hedgehog 信号通路及其靶向基因往往存在过度表达的。Hedgehog 通路的激活引起上皮到间质的转变，这种转变是通过Gli-1 依赖的转录下调细胞黏附分子钙粘蛋白E 来实现的，而上皮到间质的转变反过来会增强癌细胞的侵袭能力，在肿瘤的转移中发挥一定的作用。Hedgehog的靶基因Gli-1 的水平在转移性胰腺癌标本中是上调的，阻断hedgehog 信号后能抑制模型中转移的扩展；而Smo 蛋白是Hedgehog 信号通路中的信息转换器。
& & & &IPI926 是一种口服、小分子的靶向药物，通过抑制Smo蛋白而抑制Hedgehog 信号通路，从而减轻粘连和结缔组织增生，有利于化疗药物进入肿瘤组织。Stephenson 等报告IPI926 联合GEM 的Ib 期研究，共入组了16 例患者，初步看来，IPI926 在110-160mg/d 的剂量水平耐受性良好，没有药物相关的4 或5 度不良反应发生，没有一例IPI926 相关严重不良反应，在130mg/d 剂量水平出现1 例剂量限制性毒性（无症状的3 度谷草转氨酶升高），经过暂停治疗后恢复，降低剂量服用后未再出现。主要的不良反应是乏力、血小板减少、贫血、恶心、腹泻、呕吐、外周水肿、发热和AST 升高。有5 例患者获得了PR，mPFS 超过7 个月，自研究入组开始74% 的患者存活超过6 个月。作者认为IPI926 联合GEM 耐受性良好，抗肿瘤活性高，没有出现非预期的毒性。目前，设有安慰剂对照的Ⅱ期研究正在紧张地进行之中。
（五） Ras/Raf/MEK/ERK 抑制剂
&&&&&&&索拉非尼一种多靶点、多激酶抑制剂，已在全球多个国和地区被批准用于治疗晚期肾癌和肝细胞癌。Ⅰ期研究曾经提示GEM 联合索拉非尼，用于治疗进展期胰腺癌患者耐受性良好，具有一定的活性。但是，BAYPAN 研究，一项旨在比较GEM 单药与GEM 联合索拉非尼（GS）在局部进展和晚期胰腺癌患者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究，其主要研究终点是PFS。自2006 年12月至2009 年9 月期间，104 例患者被随机接受GEM 或GS 治疗，每组52 例，两组患者的基线状态均衡可比。结果：两组的mPFS 并无显著差异（5.6 个月vs 3.8 个月，P=0.601），mOS 也是相似的（9.2 个月vs. 8.5 个月，P=0.146），因此，GEM 基础上联用索拉非尼并未能进一步提高疗效，有关研究处于停滞状态。
（六） 其他药物
&&&&&&&GV1001 是由英国癌症研究中心资助韩国公司KAELGemVax开发的一个胰腺癌治疗疫苗，目前正在英国和其他国家进行Ⅲ期临床研究（TeloVac 研究）。
& & & &ABT-888 是一种口服的PARP 抑制剂，在体外已经证实与OXA 联用时其抗肿瘤活性有协同增效的作用。ABT-888和m-FOLFOX6 方案联合治疗不能手术或转移性胰腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行之中，主要终点是RR，次要终点包括DCR、PFS 和OS，同时每个入组的患者还将检测上述提到的DNA 修复蛋白的水平。
& & & &此外，还有一些新的分子靶向药物，如AGS-1C4D4（一种针对前列腺干细胞抗原的人源化单克隆抗体）、tremelimumab（CP675206，针对T 淋巴细胞表面的细胞毒性T 细胞相关抗原的一种全人源化单克隆抗体）等，还正在进行Ⅰ期或Ⅱ期研究，它们的疗效都需要大规模的临床研究来验证。
& & & &我国学者已多次报告试用新型重组人血管内皮抑素（恩度）治疗晚期胰腺癌具有一定的疗效，包括用于治疗晚期胰腺癌合并难治性腹腔积液。比如邢士超等采用恩度联合GEM 二线治疗了15 例晚期胰腺癌的结果，在可评价的14例患者中，PR 者1 例，SD 4 例，PD 9 例，即DCR 35.7%，临床收益率（CBR） 40.0％，且耐受性良好。恩度在作用机制完全不同于贝伐株单抗，比较泛化而不容易耐药，安全性好，与放、化疗联合治疗多种恶性肿瘤都有协同增效作用。恩度联合GEM 治疗例晚期胰腺癌，很值得进一步研究。
三、 现代中药制剂
&&&&&&&祖国医学历史悠久，博大精深，对治疗肿瘤在一定条件下也能起到独特的作用。近年来，在传统中药当中寻找、提取抗肿瘤药物和研制成现代化中药制剂正在成为新的研究热点，已有许多学者发现一些中药及其活性成分对于胰腺癌具有一定的抑制作用。
& & & &其中，康莱特注射液（KLT）就是一种代表性的药物。KLT是从中药薏苡仁中提取有效抗癌活性物质，以先进工艺研制一种现代化中药制剂。国内学者已报告多项实验研究结果，发现KLT 可以诱导胰腺癌细胞凋亡，KLT 联合GEM 后对裸鼠移植性人类胰腺癌的抑制作用具有协同效应等。如山长平等初步观察了KLT 联合低剂量化疗治疗晚期胰腺癌的作用。65 例晚期胰腺癌，随机分成2 组，治疗组用KLT 联合小剂量FP 方案，KLT 200ml，静滴，d1-d10，PDD 20mg，静滴，d1-d5；5-Fu 3.0g，civ 72h；对照组仅用单纯小剂量FP 方案化疗。结果：治疗组CR3 例；PR7 例；而对照组获得CR2 例，PR 5 例。治疗组毒副作用较对照组明显减轻。作者认为KLT 配合小剂量化疗治疗晚期胰腺癌有增效减毒作用，能改善病人一般状况，提高生活质量。吴继萍等也同样观察到了KLT 可以改善晚期癌、胰腺癌患者的恶病质状况。孙燕院士曾牵头组织了一项KLT 联合GEM 治疗晚期胰腺癌国内多中心Ⅱ期临床研究，并在2011 年的ASCO 年会上报告了结果：GEM联合KLT 组的mTTP 是5.69 个月，mOS 是8.59 个月，较单药GEM 有延长趋势，但没有统计学差异；进一步亚组分析结果提示，晚期胰腺癌患者联合治疗后出现疼痛缓解患者的mOS为9.24 个月，CA19-9 下降超过50% 的患者mOS 为15.49 个月，而体重增加的患者mOS 甚至达到了27.99 个月。另外，美国和俄罗斯也正在开展GEM 联合KLT 的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，其中期结果十分令人鼓舞，联合治疗具有一定的生存获益优势（PFS 改善），正在继续进行研究来确认。
四、 结语和展望
&&&&&&&有人说：&如果讲肝细胞癌是&癌中之王&，胰腺癌就是&王中之王&&，可见其高度恶性、侵袭性和致死性，晚期患者治疗高为困难棘手，预后非常恶劣。1996 年，美国FDA 率先批准GEM 取代5-Fu，用于治疗晚期胰腺癌，到如今已经整整17年了。其间，虽然许多学者在实验室和临床上积极探索、试用了多种细胞毒药物，生物治疗和分子靶向治疗也方兴未艾，晚期胰腺癌的药物治疗已有所进步，但是总体疗效和安全性远远不令人满意，主要是生存时间并没有得到根本的改善，GEM单药一线治疗的&金标准&地位仍难以撼动，实为人类社会和医学界的一大悲哀。
& & & &已有荟萃分析提示GEM 联合铂类药物和Cap 可以提高疗效，具有较好的生存益处；而不含GEM 的FOLFIRINOX 方案也表现出了明显的生存优势；但是，&事物总是一分为二的&，联合治疗也带来费用和毒性的增加，需要慎重选择特定的人群，即适用于体能状况较好、PS 评分高的患者，特别是FOLFIRINOX 方案。未来，应该着重探讨如何优化和简化联合治疗，以减轻其毒性，提高耐受性。至于进展后的二线治疗，目前还没有公认的或者标准方案，可以试用L-OHP 联合xeloda 或5-Fu 进行姑息治疗。某些新一代的药物如TH-302、Nab-P 和Rexin-G 的初步研究已经显示出良好的苗头，有待于进一步深入研究。分子靶向治疗曾经被寄予厚望，厄洛替尼已获得FDA 和EMA 批准用于治疗晚期胰腺癌，虽然如此，其生存获益还是非常有限，需要仔细分析，调整治疗思路。针对其他多种靶点的靶向药物可谓层出不穷，不少已在基础研究和动物模型中均取得了可喜的成绩，可以临床研究的效果多不理想。进入& 瓶颈&或者走在&平台&，如何实现在治疗的有效性和安全性上，特别是生存获益方面的显著进展，依然是目前肿瘤学界所面临的严峻而巨大的挑战。
& & & &在《西风颂》中，著名的英国浪漫主义诗人雪莱曾经动情地讲道：&如果冬天来了，春天还会远吗？&旨在鼓励在黑暗、痛苦中的人，不要放弃希望，不要忘记黑暗之后就是黎明，要勇于与黑暗斗争，迎取胜利的光芒。哲学的原理应为放之四海而皆准，在医学科学界也是如此，挑战总是与机遇并存。我们应该积极响应2012 年ASCO 年会的主题号召：&团结协作，攻克癌症（Collaborating to Conquer Cancer）&，特别强调和提倡基础与临床、医疗单位与制药企业，临床各相关专业、不同国家地区和学术机构之间的紧密合作，进一步深入研究，充分认识胰腺癌在组织细胞、分子水平上发病机制和特征，就像近年来在非小细胞肺癌、乳腺癌和大肠癌领域所取得的迅速进步一样，积极寻找其驱动基因，据此研发出新的特异性药物；同时，通过开展多中心协作研究，明确现有的多种治疗手段联合的最佳方法、时机和药物剂量，特别是要选择合适的患者，形成规范化的多学科综合治疗，进一步从分子病理学特点、药物遗传学和基因组学改变等方面来筛选对治疗可能获益的人群，预测疗效和毒性，以真正达到&量体裁衣&式的个体化治疗，从而大幅度地提高晚期胰腺癌的有效性、安全性，明显改善生存和预后。唯有如此，方可能突破桎梏，迎来胰腺癌治疗史上的大好春天。
发表于： 22:17
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哈哈哈哈哈哈哈
胃癌的靶向治疗
感谢吴小华教授精彩的演讲。目前靶向...
会议已经到第三天了，今天要在抗肿瘤...
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大家有任何问题都可以在这里提问呢。
卫生部副部长马晓伟致词，现场气氛很热烈
大会开幕式现场，座无虚席
大会主席和嘉宾
第一次参加CSCO，很是兴奋
大会即将开始，各位专家纷纷入场。
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