1例房颤患者服用华法林期间INR值异常波动的药学监护_张晋萍04
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1例房颤患者服用华法林期间INR值异常波动的药学监护_张晋萍04
?临床药师园地?；1例房颤患者服用华法林期间INR值异常波动的药学；1.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，江苏南京2；[摘要]1例78岁房颤患者长期服用华法林，INR；[关键词]华法林；INR；房颤；药学监护；临床药；[中图分类号]R972[文献标识码]A[文章编号；Pharmaceuticalcareonanat；1.DepartmentofPharmac
?临床药师园地?1例房颤患者服用华法林期间INR值异常波动的药学监护21.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，江苏
.南京中医药大学第二附属医院药剂科，江苏
210017）张晋萍1，徐　虹（[摘要]　1例78岁房颤患者长期服用华法林，INR值控制在1.6 ~ 2.5。入院当日测PT 41.6 s，INR 3.53，遂停用华法林。4 d后测INR 1.25，低于正常水平，患者重新口服华法林。因关节疼痛加用塞来昔布，监测凝血四项显示PT、INR值分别由14.4 s、 1.25上升至 36.7 s、3.12。临床药师分析患者所用药物中，氯雷他定、塞来昔布均可加强华法林的抗凝作用，建议停用华法医师采纳。此后，继续监测患者的凝血指标，至INR值回落后恢复使用华法林。患者住院期间未发林、静脉注射维生素K1，生出血及栓塞事件。[关键词]　华法林；INR；房颤；药学监护；临床药师[中图分类号]　R972　　
[文献标识码]　A　
[文章编号]　1672 C
C 0271 C 03Pharmaceutical care on an atrial ? brillation patient with abnormal ? uctuations of INR when taking warfarin21. Department of Pharmacy, Nanjing Drum Tower Hospital Af? liated to Medical College of Nanjing University, ZHANG Jin-ping1, XU Hong（Nanjing
210008, C 2. Department of Clinical Pharmacy, the Second Af? liated Hospital Af? liated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing
210017, China）brillation, with INR [ABSTRACT]　A 78-year-old man had a history of long-term oral use of warfarin for the treatment of atrial ?ranging between 1.6 and 2.5. The patient stopped taking warfarin for PT 41.6 s and INR 3.53 when hospitalized. Four days later, warfarin was restarted when INR was 1.25. He took celecoxib for arthralgia, and soon the PT and INR increased from 14.4 s and 1.25 to 36.7 s and 3.12, respectively. The clinical pharmacists analyzed that loratadine and celecoxib could increase the anticoagulation of warfarin, and advised that warfarin should be stopped, while vitamin K1 should be used. The coagulation indicators such as INR and bleeding were monitored more intensely. Warfarin was given again after INR decreased to normal. The patient did not suffer from bleeding and thromboembolism during the hospitalization. P Clinical pharmacist[KEY
WORDS]　W INR; Atrial ?INR为国际标准化比值（international normalized ratio）。健康成年人中INR值大约1.0。华法林已被证实对预防房颤（atrial fibrillation，AF）所致的栓塞并发症有肯定效果，2010年《ESC心房颤动治疗指南》推荐AF患者华法林抗凝治疗适宜的INR为2.0 ~ 3.0。抗凝过量则引起出血，抗凝不足则导致血栓栓塞[1]。因此，须维持INR值在目标范围内。本文主要介绍临床药师对1例慢性阻塞性肺疾病急性发作（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）合并AF患者药物治疗中INR值异常波动的处理与药学监护，分析导致INR值变化的药物因素，提出处理建议，为临床药师实施[作者简介]　张晋萍，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：药学监护提供参考。1　病例概况患者，男性，78岁，身高172 cm，体质量60 kg，因“咳嗽、咳痰30年，气喘伴双下肢水肿1年余”于日入住我院呼吸科。患者30年前开始出现咳嗽、咳痰，多在气候变化或受凉后出现，在外院诊断为慢性阻塞性肺疾病；1年前在外院确诊心房颤动、慢性肺源性心脏病；既往有陈旧性腔隙性脑梗死病史10年，良性前列腺增生病史5年，有磺胺类药物过敏史。平时吸入沙美特罗替卡松（舒立迭）、噻托溴胺（思力华）平喘，口服华法林抗凝，非那雄胺（保列治）、坦索罗新（哈乐）治疗前列腺增生。口服华法林期间INR控制在2.0 ~ 3.0。日查凝血五项示凝血酶原时间（PT）24.1 s， INR 2.06。患者近期出现全身皮肤瘙痒，无皮疹，考虑瘙痒症，予赛庚? 271 ?啶、氯雷他定口服后有所缓解。入院查体：T 36.0 ℃，P 170次?min-1，R 25次?min-1，BP 121/85 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，精神萎，HR 140次?min-1，心律不齐，桶状胸，双肺呼吸音低，未闻及明显干湿性簦轮匏住Ｈ朐菏毖治觯pH 7.36，PCO2 54.1 mm Hg，PO2 80 mm Hg，SaO2 95%（BiPAP呼吸机辅助通气 IPAP 18 cm H2O ，EPAP 6 cm H2O）。入院诊断：1）慢性阻塞性肺疾病；2）Ⅱ型呼吸衰竭；3）慢性肺源性心脏病；4）持续性心房颤动；5）陈旧性腔隙性脑梗死；6）良性前列腺增生；7）瘙痒症。华法林抗凝治疗的中国专家共识》，合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施。若无禁忌证，所有CHADS2评分≥2分的房颤患者均应进行长期口服华法林抗凝治疗。若非瓣膜病房颤患者CHADS2评分为1分，目前也倾向于给予华法林优于阿司匹林。本患者CHADS2评分为3分，有使用抗凝治疗的适应证。2010年《ESC心房颤动治疗指南》推荐AF患者华法林抗凝治疗适宜的INR为2.0 ~ 3.0，在此范围内华法林可发挥预防脑卒中的最大疗效，也可避免出血并发症。INR 在1.6 ~ 2.5可发挥80%的最大疗效，小于1.5几乎无效，大于3.0时出血事件增加，大于5.0时出血事件急剧增加。对老年AF患者的目标INR的推荐，各指南不尽相同[2]，如2010年《ESC心房颤动治疗指南》不推荐老年患者INR & 2.0，研究结果提示INR为1.5 ~ 2.0时脑卒中风险增加2倍。《2011 ACCF/AHA/HRS心房颤动防治指南》建议年龄≥75岁人群应用华法林预防脑卒中和体循环栓塞的一级预防目标INR为1.6 ~ 2.5（Ⅱb C）。本患者年龄78岁，因此，参照上述指南，为患者设定的目标INR范围为1.6 ~ 2.5。3.2　华法林的药物相互作用华法林为香豆素类抗凝药，通过抑制维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ而发挥抗凝作用。该药易受其他药物、食物、遗传、年龄、疾病等因素影响，服用华法林的老年人，常并存多种疾病，同时使用多种药物，因此出血风险增加[3]。据报道[4-10]，华法林与43.532.5INR21.510.502　药物治疗经过患者入院后给予氨溴索祛痰，多索茶碱、沙美特罗替卡松粉吸入剂、噻托溴胺粉吸入剂平喘，比索洛尔控制心室率，曲美他嗪改善心肌代谢，氯雷他定缓解瘙痒，华法林（3 mg，qd）抗凝等治疗。入院当日（3月11日）查凝血五项示：PT 41.6 s，INR 3.53，遂停用华法林。3月12日患者诉关节疼痛，予口服塞来昔布0.2 g一次。3月15日复查凝血四项示：PT 14.4 s，INR 1.25，予口服华法林1.25 mg，qd抗凝，2 d后加量为2.5 mg，qd。3月18日起服用塞来昔布，3月28日关节疼痛好转后停药。4月1日复查凝血四项示：PT 36.7 s，INR 3.12，即停用华法林。4月4日复查凝血四项，PT、INR渐回落到正常范围。4月13日复查凝血四项示PT 13 s，INR 1.13，低于目标范围，药师建议加用华法林，并监测凝血指标。治疗期间PT、INR值波动情况详见图1。　　　PT/s20105　　　　　　　　　　0日3月15阿司匹林、螺内酯、头孢类药物、布地奈德、塞来昔布、氯雷他定等药物均可发生相互作用。其中，阿司匹林、头孢类药物、塞来昔布、氯雷他定可使华法林抗凝作用增强。布地奈德为糖皮质激素类药物，可增加血液凝固性，小剂量时可拮抗抗凝剂的作用，大剂螺内酯可诱导华法量使用会引起INR值明显升高[6]；在合用上述林代谢，降低华法林血药浓度[8]。因此，药物时，需密切监测凝血指标。3.3　患者INR值异常升高的原因患者入院前，华法林用量为2.5 mg，qd，入院时查PT 41.6 s，INR 3.53，均超过目标范围，立即停用华法林。而患者前次测INR值尚在正常范围内，因此须明确短期内INR值异常上升的原因。临床药师分析患者所用药物中，氯雷他定可能导致华法林代谢异常。因氯雷他定与其代谢物地氯雷他定的蛋白结合率分别高达97%和73% ~ 77%，而华法林与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率也高达98% ~ 99%。因此，　　153月3月3月3月　　日期图1　PT、INR值波动图Fig 1　Schematic diagram of PT, INR value3　分析与讨论3.1　COPD合并AF老年患者的抗凝目标AF是一种最为常见的心律失常，COPD患者中AF的发生率增加。根据《慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略（2011年修订版）》，COPD患者合并AF的治疗应该按照常规AF的指南。根据《20123月　　日3月29日4月1日4月4日4月13日11日日12日日221926与血浆蛋白结合率高的氯雷他定合用，可竞争性地抑制华法林与血浆蛋白结合，从而使游离华法林增加，抗凝作用增强。停药4 d后，复查凝血四项示：INR 1.25，低于目标范围。为预防血栓形成， 3月17日予华法林1.25 mg，qd，2 d后增量至2.5 mg，qd。期间监测INR值呈逐渐上升趋势，至4月1日，PT 36.7 s，INR 3.12，均高于目标范围，遂停药，并静脉注射维生素K1 5 mg拮抗华法林的作用。患者再次出现PT、INR值大幅上升，考虑与服用塞来昔布有关。首先，塞来昔布与血浆蛋白结合率高达97%，两药合用，导致华法林游离型增多，抗凝作用增强；其次，与华法林代谢类似，塞来昔布的代谢主要通过CYP2C9，两者竞争代谢酶，导致华法林代谢受阻，血药浓度升高[9]；此外，塞来昔布可抑制CYP2C9酶, 抑制华法林代谢，导致使其血浓度升高[10]。虽然患者于3月29日停用塞来昔布，但该药半衰期长，在体内尚有一定血药浓度。因此该患者PT、INR值异常升高的原因可能与华法林、氯雷他定及塞来昔布同时合用有关。3.4　华法林过量的处理与药学监护华法林抗凝治疗的安全性和有效性主要依赖于INR值是否保持在治疗范围内。因此，入院当天测得患者的INR值超出目标范围，即采取了停药措施；此后，多次监测患者凝血指标，根据INR值，及时采取了加量、停药等措施，患者未发生出血及栓塞事件。此外，临床药师对患者进行了华法林用药教育。告知患者按医嘱每天定时服用华法林，若需掰成半片须借助刀片切割，勿随意掰开，以防出现剂量不准而影响疗效。告知可增强或减弱华法林抗凝作用的食物及营养品种类，用药期间注意观察有无皮下出血、牙龈出血、便血、血尿等。对于长期服用华法林的患者，即使剂量已调整至INR值稳定，住院治疗期间，应严格审查用药医嘱、定期监测凝血指标。特别在合用一些可能影响华法林抗凝作用的药物时，应及时根据INR值调整华法林剂量，并密切观察与监测。[参考文献][1]　全香花，王文华，汪川.长期服用华法林致脑出血1例[J].青岛.大学医学院学报，（5）：[2]　李小鹰，丁文惠，华琦，等.老年人心房颤动诊治中国专家建[J].中国实用内科杂志，-270.议（2011）（4）：[3]　Zhang K, Young C, Berger J. Administrative claims analysis ofthe relationship between warfarin use and risk of hemorrhage including drug-drug and drug-disease interactions[J]. J Manag Care Pharm, ): 640-648.[4]　Clark TR, Burns S. Elevated international normalized ratio valuesassociated with concomitant use of warfarin and ceftriaxone[J]. Am J Health Syst Pharm, ): .[5]　Bohm NM, Crosby B. Hemarthrosis in a patient on warfarinreceiving ceftaroline: a case report and brief review of cephalosporin interactions with warfarin[J]. Ann Pharmacother, -8): e19.[6]　孟菲.华法林的药物相互作用案例分析[J].中国现代药物应用，.（23）：[7]　孙云川，王昕，秦明照，等.药物相互作用致心房颤动患者INR异常升高的病例分析及文献复习[J].临床药物治疗杂志，-50.（3）：[8]　赵玉琴，高杰，谢诚.1例房颤患者服用华法林抗凝治疗的药学-633.监护[J].中国药物警戒，（10）：[9]　Chung L, Chakravarty EF, Kearns P, et al. Bleeding complicationsin patients on celecoxib and warfarin[J]. J Clin Pharm Ther, ): 471-477.[10] 李中东，王大献.塞来昔布和华法林的相互作用[J].药物不良.反应杂志，（1）：　修回日期：）（收稿日期：《中国药物应用与监测》杂志――《化学文摘》（CA）收录期刊欢迎投稿、订阅? 273 ?包含各类专业文献、高等教育、文学作品欣赏、幼儿教育、小学教育、各类资格考试、1例房颤患者服用华法林期间INR值异常波动的药学监护_张晋萍04等内容。
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