有关酒精与脂肪肝的对话
核心提示：酒精是损害肝脏的第一杀手，长期酗酒是导致脂肪肝的直接原因。
　　“丁零零……”电话响了。
　　“喂，请问是家庭护士杂志社吗？”一位男士的声音，很有磁性。
　　“是的。”
　　“帮我找一下看护锦囊的主持人阿梅，谢谢！”
　　“我就是。”又一个热心读者电话，我心里好高兴，“请问您有什么事？”
　　“哦，是这样的，我叫王江，是一家广告公司的总经理，我的手下有7个业务经理，都是我的业务尖子，没有他们，就没有我们公司现在的红红火火……”这位男士好像还有什么顾虑，顿了顿，接着说：“可是，公司前几天组织员工体检时却发现他们中的5个有不同程度的肝。你要知道，他们都是我酒精（久经）考验的得力干将，应酬桌上喝酒毫不含糊，如果他们几个人都栽在了脂肪肝上，那公司以后……我真的不敢再想下去了……你说我该怎么办呀。”
　　听了这个消息，我的第一反应是震惊，但是身上肩负的重任又让我很快镇定下来。于是，我急忙翻开我的百宝箱，查找关于脂肪肝的所有信息。
　　“您先不要着急，听我仔细跟您说。各种肝毒性损伤的早期表现，与肝炎、、肝癌关系密切。据欧美学者统计，脂肪肝的患病率约占全部人口的10%，占肥胖和病患者的50%，占长期嗜酒者的57.7％。大约40%的酒精性脂肪肝合并酒精性肝炎，而酒精性肝炎的5年生存率不到50％，多数患者死于肝功能衰竭和肝硬化。为此，目前不再将脂肪肝看成是一种预后良好的疾病。就酒精性脂肪性肝炎而言，其预后并不比等恶性肿瘤好。”
　　“我也是听别人这么说的，所以很担心，唉！”王先生叹了口气。
　　“酒精是损害肝脏的第一杀手，长期酗酒是导致脂肪肝的直接原因。这是因为酒精进入人体后，主要在肝脏进行分解代谢，酒精的毒性使肝细胞对脂肪酸的分解和代谢发生障碍，引起肝内脂肪沉积而造成脂肪肝。饮酒越多，脂肪肝也就越严重，还可诱发，进而引起肝硬化。慢性嗜酒者近57.6％发生脂肪肝，20％～30％最终将发展为肝硬化。一般来说，如果每天摄入的酒精少于40克，一般不会发生酒精性脂肪肝；如果每日在80～160克，则脂肪肝发生率是不饮酒者的5～25倍；若每天摄入300克，8天后就可能出现脂肪肝。”
　　“我也知道，酒对肝不好，可是有什么办法呢？公司要办，合同要签，与客户酒桌上敲定合同乃家常便饭，身不由己，身不由己哪，有没有一种不用戒酒就能治疗脂肪肝的方法？”
　　听着他的一声声叹息，我真不想把这个令他失望的结果告诉他，“没有。尽管医学发展迅速，新的药物层出不穷，然而至今仍无解酒和防治脂肪肝的特效药物。目前治疗脂肪肝主要依靠戒酒和减肥。可不要小瞧这个小小的问题，给您讲个真实的事情吧。某集团公司的赵总刚刚40出头，烟抽得很凶，与人拼酒也从不含糊。他本人精力充沛，满面红光，看不出有一丁点儿毛病。不过在饱尝膏脂肥甘之品后，他常觉得肚子有些胀，肝区稍有不适。在一次体检做B超时，发现肝内脂肪沉着，诊断为脂肪肝。他觉得这是小问题，从未放在心上。有天晚上照例点了一大桌菜宴请客户，频频喝酒，终因肝硬化、食管静脉曲张破裂大出血而急症入院，虽经积极抢救，仍未能救回一命。”
　　“啊？”话筒的另一端传来王先生焦急的声音：“戒了烟酒，脂肪肝一定就能好吗？”
　　我轻轻地笑了一声说：“是的，而且绝对有效，戒酒是治疗和预防脂肪肝的最关键、最重要的措施，包括白酒、啤酒、果酒等。一般情况下，戒酒后脂肪肝会逐渐消失。如果长期酗酒，使肝细胞发生脂肪变性、坏死，最终可致肝硬化。所以说，远离酒精就是远离脂肪肝，就是远离肝癌。像我刚才提到的赵总，如果能及时戒酒和减少应酬，就不会英年早逝了。”
　　“对呀，还是身体重要，不过……”王先生好像又想起了什么，“啤酒呢？红葡萄酒呢？……”
　　好一个酒迷呀，我继续耐心地解释道：“脂肪肝的发生与饮酒量和持续时间有直接关系，而与酒的种类关系不大。红葡萄酒确实具有较高的保健价值。但是你知道的，它也是酒，里面也含有酒精，如果禁不住诱惑，结果，你是知道的……”
　　一阵安静后，王先生富有磁性的声音再次传来，但是听得出原先的焦虑和不安已经去除：“原来这里面有这么多学问，如果早点听你的教诲，我的那几个员工就不会受现在的罪了，真是谢谢你了！”
　　“呵呵，”我笑着说，“谢意何必多言？还是多为你和你的左右臂的身体想想吧，有了好消息千万要记得告诉我！”
　　“当然当然，你就等我的好消息吧！”
　　两天后，王江再次打电话来，说他的公司已规定：招待客户一律不设烟酒。
　　最后一句话送给广大读者吧：但愿酒肉穿肠而过，不留一丝痕迹；但愿脂肪代谢强劲，让生命之树常青！
（责任编辑：王海娥）
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要想知道脂肪肝如何治疗，先要了解脂肪肝的成因。脂肪肝是肝细胞内脂肪堆积过多的一种病变。肥胖、喝酒、过速减肥、营养不良等是形成脂肪肝的主因。脂肪肝如何治疗？可从四个方面着手。一是一般疗法，改变上述脂肪肝成因的一些不良生活习惯。二食疗；三运动也能帮助缓解脂肪肝问题；四是医学疗法，重度脂肪肝的治疗需要采用药物等医学手段。最好是四管齐下，效果最好。 []
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本文导读：脂肪性肝病是一种常见病，根据有无大量饮酒史可分为酒精性脂肪性肝病（alcoholic fatty liver，AFL）与非酒精性脂肪肝（NAFLD），前者是酒精性肝病（ALD）的一个类型。ALD是世界范围内发病率和病死率最高的疾病之一，其发生肝硬化和肝癌的机会要远超过NAFLD。
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　&& 发病机制
　　NAFLD发病机制主要是与IR、肝脏脂肪代谢异常、线粒体功能障碍和氧化应激，遗传变异和代谢改变及细胞损伤的易感性等相关。NAFLD的IR主要表现在肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性降低。
　　ALD主要是乙醇及其衍生物的代谢过程中直接或间接诱导的炎症反应、氧化应激、肠源性内毒素、炎性介质和营养失衡（尤其是蛋白质-热量营养不良）等多种因素相互作用的结果。
　　1、饮酒史： 饮酒史可能是鉴别NAFLD和ALD的重要条件。2010年最新修订的中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南规定，NAFLD诊断需满足无饮酒史或饮酒折合乙醇量《 140 g/周（《 70 g/）；ALD诊断标准包括长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇量&40 g/d，女性 &20 g/d，或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量》80 g/d。
　　同时，饮酒是NAFLD诱发和加重因素，而肥胖也是ALD的重要危险因素。因此，不能单凭饮酒量的多少来区分NAFLD和ALD，主要还是发病机制不同导致了这两种。当然，有时也不能忽略酒精滥用和代谢因素并存的可能。
　　2、表现： 两者临床表现均无特异性。ALD更容易出现慢性肝炎和肝硬化的表现，包括食欲减退、恶心呕吐、饮酒后、乏力消瘦、肝区疼痛、黄疸、脾大、腹腔积液、等，特征性的体征还包括腮腺肿大，掌腱膜挛缩症以及男性女性化体征。
　　同时，ALD与高血压、高尿酸血症密切相关。NAFLD常表现为右上腹的、不伴体重减轻的腹泻、易疲乏等症状，多毛症和（女性多囊卵巢）也比较常见，70%以上的患者存在超重。此外NAFLD常伴发与IR相关的CVD、2型、高脂血症、高血压等疾病，肝脏本身的损伤表现反而退其次。
　　疾病治疗
　　NAFLD和ALD的致病因素、自然转归及预后都不相同，因此治疗的策略也有差异。
　　NAFLD的主要死亡原因为肿瘤和CVD，因而其首要的目标是改善IR，纠正代谢紊乱，然后是减少肝脏脂肪沉积，避免NASH和肝功能失常。治疗策略包括减肥、运动、饮食及药物治疗，药物主要有胰岛素增敏剂、抗氧化及抗炎保肝等。
　　严格戒酒和营养支持是ALD患者主要治疗措施，对AH的早期发现和早期干预（如糖皮质类固醇治疗）可以改善患者的生存率。抗氧化及抗炎、抗肝纤维化治疗也同样重要。重症AH及终末期AC患者肝移植可能是其重要的选择。
（责任编辑：实习廖颖萍）
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非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)被认为是代谢综合征在肝脏中的表现, 后者包括内脏性肥胖、胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)、血脂异常及高血压病. 有一部分NAFLD患者可进一步发展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH). 虽然这一具体过程尚不清楚, 但目前认为NASH以脂肪浸润、肝细胞损害、炎症和纤维化为其特征. 本文将对NASH的病理生理学和分子生物学发病机制进行综述, 旨在为临床诊断和治疗提供依据. 1 导致肝脏中脂肪沉积的因素以甘油三酯(triglycerides, TG)为主的脂肪在肝内沉积是发展为NAFLD和NASH的绝对必要条件, 远距离产生的内分泌激素(如胰岛素)以及局部产生的激素和细胞因子共同调控着肝脏的脂肪代谢.1.1 IR IR是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低, 如肌肉、脂肪组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用不敏感. 为克服IR, 机体分泌更多的胰岛素并减少胰岛素的清除[1], 从而导致其他组织脏器(如肝脏)的代谢变化. NAFLD患者常表现为高IR: 一方面是肌肉组织对葡萄糖的摄取减少及脂肪组织分解加速导致游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)增多; 另一方面则是胰岛素对肝葡萄糖生成(hepatic glucose production, HGP)抑制减弱[2-4]. 糖尿病患者IR较NAFLD更为严重, 但NAFLD患者的IR是独立于糖尿病和/或肥胖的代谢缺陷[2,5]. 1.2 肝脏的脂肪代谢障碍 肝脏的脂肪代谢障碍可能与FFAs的浓度, 脂肪酸的氧化合成以及极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)有关. NAFLD患者脂肪分解加速, 大量FFAs向肝中转运, 示踪研究显示肝中脂肪的氧化不仅没有减少而是增加, 同时VLDL也相应增加[6], 提示FFAs可能是脂肪代谢障碍最为重要的因素. 增加的FFAs即可来自于脂肪细胞和高脂饮食, 也可通过肝内从头合成(de novo lipogenesis, DNL)产生[7]. 人类和动物研究均发现内脏性脂肪的分解及FFAs动员至门静脉导致肝内IR[3,5]. 在动物中给予高脂饮食出现肝细胞脂肪变性和HGP增加, 而在人类中低热低脂饮食则减少肝中40%-80%的脂肪[8]. 向肝内转运的FFAs不仅出现在脂肪餐后, 即使是禁食的受试者也可通过动员腹部脂肪转运FFAs至肝[9], 提示血液中FFAs可能优先通过门静脉转运, 导致肝内脂肪沉积. DNL是肝内FFAs增加的另一来源. 在正常人禁食情况下, DNL对肝内FFAs的贡献约5%左右, 而在NAFLD患者中, DNL对肝内FFAs的贡献增加至25%左右[10]. 胰岛素通过固醇调节元件结合蛋白-1(sterol regulatory element binding protein-1, SREBP-1)以及葡萄糖通过碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydrate response element binding protein, ChREBP)转录调控DNL[11]. 1.3 脂肪因子 脂肪组织(尤其是内脏性脂肪)的增加伴随着胰岛素增敏因子和抗炎因子的减少以及致炎因子的增加. 炎症因子反过来通过调节脂肪细胞分泌代谢而增强IR. Kanda et al[12]研究表明单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)通过募集巨噬细胞在脂肪组织中产生炎症, 加重脂肪肝和IR. NAFLD患者脂联素(adiponectin)水平降低, 且与肝脏TG的含量成负相关[13], 这可能与他抑制包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)在内的多种炎症因子有关[14]. 瘦素(leptin)一方面参与肝内TG沉积和促炎效应, 另一方面调节氧化应激反应[15-17]. 抵抗素(resistin)在啮齿类是由脂肪细胞和单核细胞产生, 而在人类主要是由脂肪组织中的间质细胞产生[18]. 肝内抵抗素在NASH患者中显著增加, 并被炎症细胞所调节[19]. 最近发现内脏性脂肪还能分泌一种致炎细胞因子, 即内脏脂肪素(visfatin)[20], 也可能参与到NASH的发生中. 1.4 过氧化物酶体增殖物激活受体 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPARs)属于配体激活的转录因子中的核受体超家族, 根据其结构及功能可分为3种亚型: PPARα、PPARβ/δ及PPARγ. 人工合成的PPARγ配体(噻唑烷二酮类)已经用于治疗糖尿病, 而PPARα配体(贝特类)则用于治疗高脂血症. PPARγ激动剂通过活化AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)促进胰岛素敏感的脂肪组织摄取和存储FFAs, 同时抑制肝脏脂肪酸的合成[21]. PPARα和PPARγ均有抗炎效应, 并能改善脂肪沉积引起的IR[22]. 近年来在NASH患者中发现给予PPARγ激动剂治疗后, 脂联素水平显著增加, 而抵抗素、TNF-α、IL-6和C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)水平则显著减低, 并且肝脏脂肪变性明显改善[23].2 肝细胞脂肪超负载的损害机制细胞中的脂肪超负载(fat-laden)可引起各种直接或间接的脂毒性作用. 代谢调节异常、线粒体损害和氧化应激损伤肝细胞, 并引发基因表达异常, 最终导致炎症反应和细胞死亡[24]. 2.1 线粒体功能障碍和氧化应激 FFAs的β氧化、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和活性氮(reactive nitrogen species, RNS)的产生均在线粒体中进行. 而研究发现NASH患者无论线粒体结构还是功能都发生异常. 越来越多的证据表明IR和脂肪超负载导致线粒体功能障碍, ROS和RNS生成增加[25]. 其中ROS又可抑制细胞色素c氧化酶, 破坏含铁硫蛋白氧化还原酶的呼吸链以及损害线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)[26], 形成恶性循环. TNF-α诱导一氧化氮合酶-2(nitric oxide synthase-2, NOS-2)增加RNS产物[27], 然后RNS通过硝基化酪氨酸残基破坏呼吸链或者直接损害DNA[28]. 研究表明给ob/ob小鼠喂养尿酸饮食后, 尿酸与过氧亚硝酸盐反应形成无活性的含氮尿酸盐, 从而减少细胞色素c的破坏以及脂质过氧化物的生成[29]. FFAs增加还可活化细胞色素P450亚族CYP2E1和CYP4A10/4A14, 导致ROS增加和线粒体呼吸链解偶联[25,30]. 线粒体中的胆固醇也被证实与NASH患者的炎症浸润有关[31]. 现在研究还发现非线粒体来源的ROS, 例如来源于过氧化物酶体和微粒体的ROS, 枯否细胞(kupffer cells, KCs)和肝星状细胞(hepatic stellate cells, HSCs)产生的ROS, 也都参与到NASH的氧化应激中[32-33]. NASH患者中反映脂质氧化损害的指标(硫巴比妥酸反应物、丙二醛、羟基壬烯醛、硝基酪氨酸蛋白、8-羟基-2'脱氧鸟嘌呤核苷和硫氧还蛋白)增加, 而反映抗氧化的因子(辅酶Q10、铜锌超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽转移酶)减少[34-36], 提示氧化应激在促进和维持细胞损害的过程中起重要作用. 2.2 NASH中肝细胞的坏死和凋亡 尽管机体存在抗氧化应激系统, 但持续过度的细胞毒性仍可导致细胞坏死和/或凋亡[37-38]. 与对照组相比, NASH患者中抗凋亡因子Bcl-2继发性增加[39], 提示测定血浆中凋亡产物以及抑制死亡受体介导的凋亡有可能为NASH的诊断和治疗提供线索. 2.3 NASH与基因表达调控 转录因子Sp1和Sp3已被证实参与到NASH的发生发展过程, 他们通过激活Ⅰ型胶原的表达促进纤维化的形成[40], 而转录因子CCAAT增强子结合蛋白-β(CCAAT enhancer binding protein-β, C/EBP-β)则参与脂肪代谢、炎症反应和内质网应激等过程[41]. 调控抗氧化基因表达的转录因子Nrf-1和调控氧化应激适应性反应的转录因子APE/Ref-1在NASH患者中均显著升高[42]. 新近研究发现PI3K-Akt-PTEN信号转导通路缺陷的小鼠在40 wk后发展为NASH, 在80 wk后则发展为肝癌[43], 提示炎症反应和血管生成可能是两者的共同之处.3 NASH中的炎症和纤维化除了肝细胞损害外, 炎症和纤维化也是从脂肪变性过渡到脂肪性肝炎的重要特征. 在慢性肝病患者中, 肝脏炎症是肝纤维化发生发展的独立危险因素. 因此细胞损害, 炎症和纤维化三者之间关系密切. 3.1 肝脏中的炎症信号通路 在动物模型和NASH患者中, 肝脏NF-κB的表达显著增加, 活化的NF-κB通过信号转导通路介导肝脏炎症、脂肪变性和IR[44-45]. 在基因敲除IκB激酶β(IκB kinase β, IKKβ)小鼠中, 给予高脂饮食后仍然保留对胰岛素的敏感性, 而另一项研究认为基因敲除IKKγ /NEMO(NF-κB essential modulator, NEMO)的肝细胞引起脂肪性肝炎和肝细胞癌[46-47]. 这一方面说明NF-κB调控的复杂性, 另外一方面说明完全抑制NF-κB活性可能导致肿瘤发生.
   TNF诱导的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信号转导通路也参与到NASH中的炎症和IR. 同时敲除JNK-1和JNK-2的小鼠肝脏炎症和IR均显著降低[48], 而仅敲除JNK-2的小鼠则与野生型小鼠相近[49], 提示抑制JNK-1对减轻脂肪沉积引起的肝细胞损害更为有效.
   TNF-α和IL-6在NASH患者中显著增加, 他们受NF-κB、JNK或p38 MAPK等信号转导通路调控[50]. 在ob/ob小鼠和高脂饮食模型中, 抑制TNF-α能够显著减轻脂肪变性、炎症和肝细胞损害[51]. 另外的研究则发现敲除TNF-α或TNFR1基因的小鼠在脂肪性肝炎、脂质过氧化和肝细胞损害方面与野生型小鼠差异不大[45]. IL-6也是一个存在争议的细胞因子, 他可通过JAK-STAT信号转导通路促进肝细胞再生而减轻小鼠脂肪肝[52]. 尽管如此, IL-6缺陷的小鼠却能改善IR[53], 这可能与JAK-STAT通路的负性调控分子家族细胞因子信号转导抑制因子(suppressors of cytokine signaling, SOCS)有关. 其中SOCS-1和SOCS-3可以阻断胰岛素受体信号导致IR[54]. SOCS还可干扰瘦素受体信号, 可能与瘦素抵抗有关. 3.2 其他致炎机制 近来研究认为模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)也参与到NASH的炎症过程中, 这与肠道细菌代谢产物入血后作用于KCs有关. PRRs包括Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)和其他识别内毒素等细胞代谢产物的受体[55-56]. TLRs活化后通过NF-κB促进炎症因子和致纤维化因子的分泌[57]. 在NASH患者和动物模型中发现IL-8和MCP-1也通过NF-κB途径而表达增加, 他们分别促进中性粒细胞和单核细胞的浸润[50,58]. 3.3 肝纤维化机制 虽然肝纤维化和肝硬化是所有慢性肝病的最终结果, 但NASH所致肝纤维化与其他肝损害所致肝纤维化有所不同. NASH所致纤维化主要发生在小叶中央区, Disse腔周围纤维组织较厚, 而包绕肝细胞团的纤维组织较薄. NASH的致纤维化因素除了HSCs外, 还与脂肪因子、氧化应激和IR密切相关. 4 结论FFAs向肝内转运和肝脏脂肪酸的从头合成导致肝细胞内脂肪超负载. 脂毒性和细胞死亡激活炎症反应信号转导通路, 促进炎症细胞浸润, 加重细胞损害及纤维化. 尽管关于NASH的发病机制有了大量新的研究资料, 但IR、炎症和纤维化三者间相互作用的具体过程, 脂肪肝、NASH和心血管危险因素之间的联系, 各种FFAs的不良反应, 符合NASH发病机制的动物模型建立等问题都有待进一步解决. 只有研究更加深入, 才能最终找到NASH的有效诊断和治疗方法.
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