生长激素片段的用途
生长激素片段的用途
【专利摘要】本发明提供了用于治疗其中施用生长激素是有利的病况的方法，所述方法用于治疗骨关节炎，用于增加软骨细胞、蛋白聚糖或胶原产生或品质或修复或促进软骨组织形成或修复，用于促进或改善肌肉、韧带或肌腱质量、修复、形成或功能，或用于治疗肌肉或结缔组织的炎性疾病、创伤病或遗传疾病，其包括向对象施用有效量的肽，所述肽包括来自生长激素的羧基末端序列并且不包括生长激素的IGF-1结构域。也提供治疗涉及不充足的功能软骨细胞或不充足的功能软骨组织的病况的方法，所述方法包括向需要其的对象施用肽，所述肽包括来自生长激素的羧基末端序列并且不包括负责IGF-1产生的生长激素的结构域。
【专利说明】生长激素片段的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及生长激素的肽片段的用途，以治疗通过生长激素可治疗的病况，而没有与使用生长激素相关的副作用。
【背景技术】
[0002]在该说明书中引用的包括任何专利或专利申请的所有参考文献通过引用并入此处以使能够完全理解本发明。然而，在澳大利亚或任何其它国家，这些参考不应理解为构成任何这些文件形成本领域一般常识的部分的认可。参考文献的讨论陈述了其作者所宣称的，并且本
申请人:保留质疑所引用文件的准确性和相关性的权利。
[0003]促生长素或生长激素(GH)是在儿童和年轻成人中由脑垂体以每天0.5mg至0.Smg的量产生的有力的合成代谢激素。其产生随着年龄快速减少。
[0004]人生长激素(hGH)具有许多代谢作用，其最显著的是其合成代谢作用。hGH增加氨基酸至细胞的流入并且减少流出。随着总蛋白质合成和新组织生长，细胞增殖加强。hGH也通过肝脏刺激胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)产生，并且由于IGF-1的作用刺激以hGH可见的合成代谢。另外，已知由于IGF-1活性，hGH加速核酸翻译和转录、增加氮潴留、增加蛋白质合成、降低皮质醇受体活性、增加脂肪至脂肪酸的水解、增加用于燃料的脂肪氧化从而减少脂肪储存、增加代谢率、引起初始液体潴留、产生通常导致高血糖的胰岛素抗性并增加膜岛素需求。
[0005]hGH的主要形式是分子量为22千道尔顿的球状蛋白，其由191个氨基酸残基的单链组成，其通过2个二硫键与在残基182和189之间的羧基末端处的小环折叠。结晶学研究显示hGH含有四个反平行α-螺旋，其排列为左旋的、紧密包装的螺旋束。通常接受的观点是在hGH分子内有负责激素的特定代谢作用的分开的功能域。氨基末端识别为负责IGF-1分泌并且因此负责hGH的胰岛素样作用的功能域(Ng(1990)NeWAntidiabetic Drugs, 197-205 页)。羧基末端识别为 hGH 的脂解域(Ng F M 等,(2000)J.Mol.Endocrin.25, 287-298)。
[0006]hGH在细胞和器官生长的调节和不同的衰老阶段的生理学功能中充当关键激素。例如，hGH的过量产生导致儿童的巨人症和成人的肢端肥大症，而产量不足导致儿童的侏儒症和慢性肾功能不全。在成人中，hGH缺乏可影响蛋白质、碳水化合物、脂质、矿物质和结缔组织的代谢处理，并且可导致肌肉、骨或皮肤萎缩。特征在于生长失败的其他hGH缺乏不适包括普拉德-威利综合征(Prader-Willi syndrome)、子宫内生长迟缓,和例如在化学疗法期间和在AIDS的治疗中的分解代谢状态。
[0007] 许多科学研究确认成人中的生长激素治疗改进人体成分(增加肌肉质量和减少脂肪)、骨密度、肌肉力量、心血管参数(即LDL胆固醇的减少)和生活质量。晚期获得性免疫缺陷综合症(AIDS)通常伴随肌肉消瘦(“AIDS萎缩”)并且hGH已显示改善该病况。hGH已经指出通过减少损伤后早期蛋白质分解量促进大面积烧伤愈合。由于hGH促进脂分解和减少蛋白水解，hGH已经用作肥胖症的热量限制的辅助物(adjunct)。数个研究已表明接受hGH替代物的缺乏hGH的患者的运动功能和心脏功能的改进。这些患者在自行车测力法(cycle ergometry)期间显示增加的氧吸收和动力输出，这与增加的骨骼肌质量和改进的心脏功能相关。
[0008]广泛接受的是hGH的合成代谢效果经IGF-1的分泌介导。提高的IGF-1可导致减少的胰岛素敏感性、增加的高血糖发作、液体潴留、糖尿病、肢端肥大症和一些癌症。所以，hGH的临床应用目前是受限的。
[0009]本发明的实施方式的目标是提供对可通过生长激素治疗的病况的治疗，而不提高IGF-1。
【发明内容】
[0010]第一方面提供了一种方法，其用于:
[0011](a)治疗其中施用生长激素是有利的病况，
[0012](b)治疗骨关节炎，
[0013](C)增加软骨细胞、蛋白聚糖或胶原产生或品质或修复，或促进软骨组织形成或修复，
[0014](d)促进或改善 肌肉、韧带或肌腱质量、修复、形成或功能,或
[0015](e)治疗肌肉或结缔组织的炎性疾病、创伤病或遗传疾病,包括向对象施用有效量的肽，所述肽包括来自生长激素的羧基末端序列并且不包括负责IGF-1产生的生长激素的结构域。
[0016]第一方面的可选形式提供了用于治疗其中施用生长激素是有利的病况的组合物，用于治疗骨关节炎，用于增加软骨细胞、蛋白聚糖或胶原产生或品质或修复，或促进软骨组织形成或修复，用于促进或改善肌肉、韧带或肌腱质量、修复、形成或功能，或用于治疗肌肉或结缔组织的炎性疾病、创伤病或遗传疾病，该组合物包括肽，所述肽包括来自生长激素的羧基末端序列，并且不包括负责IGF-1产生的生长激素的结构域。
[0017]第一方面的进一步可选形式提供了肽在制造药物中的用途，所述肽包括来自生长激素的羧基末端序列，并且不包括负责IGF-1产生的生长激素的结构域，所述药物用于治疗其中施用生长激素是有利的病况，用于治疗骨关节炎，用于增加软骨细胞、蛋白聚糖或胶原产生或品质或修复，或促进软骨组织形成或修复，用于促进或改善肌肉、韧带或肌腱质量、修复、形成或功能，或用于治疗肌肉或结缔组织的炎性疾病、创伤病或遗传疾病。
[0018]在第一方面的实施方式中,病况不是肥胖症或骨病。
[0019]在第一方面的实施方式中，肽能够增强分化为成肌细胞。
[0020]第二方面提供了治疗涉及不充足的功能软骨细胞或不充足的功能软骨组织的病况的方法，该方法包括向需要其的对象施用肽，所述肽包括来自生长激素的羧基末端序列并且不包括负责IGF-1产生的生长激素的结构域。
[0021]第二方面的可选形式提供了用于治疗涉及不充足的功能软骨细胞或不充足的功能软骨组织的病况的组合物，该组合物包括有效量的肽，所述肽包括来自生长激素的羧基末端序列并且不包括负责IGF-1产生的生长激素的结构域。
[0022]第二方面的进一步可选形式提供了肽在制造药物中的用途，所述肽包括来自生长激素的羧基末端序列并且不包括负责IGF-1产生的生长激素的结构域，所述药物用于治疗涉及不充足的功能软骨细胞或不充足的功能软骨组织的病况。
[0023]在第二方面的实施方式中，病况是骨关节炎。
[0024]在第一和第二方面的的实施方式中，肽包括来自人生长激素的羧基末端序列或来自非人动物的生长激素的羧基末端序列。
[0025]在第一和第二方面的实施方式中，肽能够促进软骨细胞产生或再生。在第一和第二方面的实施方式中，肽能够促进软骨组织产生或再生。在第一和第二方面的实施方式中，肽能够增强间充质细胞分化成软骨细胞或软骨组织。方法提供了增强的软骨细胞产生或修复。它们也增强软骨产生或修复。
[0026]在第一和第二方面的实施方式中，肽能够促进蛋白聚糖产生。在第一和第二方面的实施方式中，肽能够促进胶原产生。在第一和第二方面的实施方式中，方法促进损伤的软骨中软骨、软骨细胞和或蛋白聚糖的产生。
[0027]在第一和第二方面的实施方式中，肽在试剂、种植体、医用设备、假肢或细胞支架上或其中。
[0028]在第一和第二方面的实施方式中，病况是其中蛋白质合成代谢作用是有利的病况，包括创伤恢复，用于治疗烧伤或用于促进肌肉、肌腱和韧带的生长、修复、力量、形成或功能。
[0029]在第一和第二方面的实施方式中，肽包括A0D9604 (SEQ ID N0:1)。
[0030]在第一和第二方面的实施方式中，肽基本上由A0D9604 (SEQ ID NO:1)组成。
[0031]在第一和第二方面的实施方式中，肽或药物的施用不提高血清中的IGF-1，并且因此在没有与血清中提高的IGF-1相关的副作用的情况下，该治疗提供了治疗效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0032]图1显示了将软骨细胞在用AOD (SEQ ID NO:1)处理的滤纸上培养3周的DNA含量，显示处理对细胞没有毒性作用。
[0033]图2显示了将软骨细胞在用A0D(SEQ ID NO:1)处理的滤纸上培养3周的蛋白聚
[0034]图3显示了将软骨细胞在用AOD (SEQ ID NO:1)处理的滤纸上培养3周的胶原含量。
[0035]图4显示了 AOD (SEQ ID NO:1)对天然软骨的DNA含量没有作用。
[0036]图5和7显示了 AOD (SEQ ID NO:1)不影响天然软骨的蛋白聚糖含量。
[0037]图6和8显示了 AOD (SEQ ID NO:1)不影响天然软骨的胶原含量。
[0038]图9显示了在处理24小时之后，AOD (SEQ ID NO:1)诱导C2C12细胞分化为成肌细胞。
[0039]图10显示了在处理3天之后，AOD (SEQ ID NO:1)诱导C2C12细胞分化为成肌细胞。
[0040]图11和12显示了 AOD (SEQ ID NO:1)处理不增强肌管形成或改变细胞增殖。
[0041]图13显示了用第I组处理的兔骨关节炎模型的右膝关节的外髁和内髁的组织学分析(每周注射媒介物4次)。
[0042]图14显示了用第2组处理的兔骨关节炎模型的右膝关节的外髁和内髁的组织学分析(每周注射6mg HA-hyuran-plus4次)。
[0043]图15显示了用第3组处理的兔骨关节炎模型的右膝关节的外髁和内髁的组织学分析(每周注射0.25mg A0D96044次)。
[0044]图16显示了用第4组处理的兔骨关节炎模型的右膝关节的外髁和内髁的组织学分析(每周注射HA和A0D9604 二者4次)。
【具体实施方式】
[0045]上述Ng，FM等，(1990)将人生长激素的氨基末端鉴定为负责IGF-1分泌，并且因此负责hGH的胰岛素样作用的功能域。
[0046]莫纳什大学(Monash University)的澳大利亚专利号693478中，
申请人:描述了衍生自人生长激素的羧基末端序列 ，或来自其它哺乳动物物种的生长激素的相应区域的肽用于控制肥胖症的用途。生长激素的该区域具有调节脂质代谢的能力。尤其，发现人生长激素序列的氨基酸残基177-191对应的合成肽(在下文中称为hGH177-191)减少肥胖症的模型系统C57BI/6J (0b/0b)小鼠的体重增加和脂肪组织质量。代谢药物有限公司的随后申请PCT/AU98/00724公开了具有该活性的hGH177_191肽的类似物。代谢药物有限公司的PCT/AU00/01362 (W001/33977)也公开了这种肽出人意料的口服活性。
[0047]命名为A0D9604并且具有如下SEQ ID NO:1提供的序列的具体hGH177_191类似物的临床试验显示施用的肽的有效剂量不提高IGF-1的血浆水平。因此，A0D9604和其它C-末端生长激素片段显示具有的对脂质代谢的作用不同于对IGF-1分泌的任何作用。这是特别出人意料的，因为本领域长期认为hGH的作用通过IGF-1分泌调节。
[0048]SEQ ID NO:1
[0049]Tyr-Leu-Arg-1le-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (A0D9604 或 Tyr-hGH177-191)
[0050]对A0D9604和其它C-末端生长激素片段的进一步工作指出对骨代谢的作用尤其增加成骨细胞形成或不增加破骨细胞的形成。这是特别出人意料的，因为在本领域长期认为全长人生长激素对骨代谢的作用是通过增加的IGF-1分泌，其在施用A0D9604时不会出现。在代谢药物有限公司的PCT/AU05/00638中描述了本发明。
[0051]通过该引用将AUG693478、PCT/AU98/00724、PCT/AU00/01362 和 PCT/AU05/00638的全部内容并入本文。
[0052]现在本发明人已确定，它们的C-末端生长激素片段，特别是A0D9604(SEQ IDNO:1)出人意料地对软骨细胞和肌肉具有合成代谢作用。之前考虑hGH对软骨细胞和肌肉的合成代谢作用是通过人生长激素的IGF-1分泌调节，并且既然在C-末端生长激素片段中没有IGF域，C末端生长激素肽将不具有合成代谢作用，因为它们缺乏hGH的功能域。本发明人已显示事实并非如此，因此允许继续进行用C末端生长激素肽的治疗而不增加IGF-1分泌和与其相关的副作用。
[0053]例如，现在本发明人已确定C-末端生长激素片段，特别是A0D9604 (SEQ ID NO:1)能够增加软骨细胞、蛋白聚糖、胶原的产生或质量、修复或再生，并且相应地可改进软骨产生或质量。尽管之前已知人生长激素刺激软骨细胞增殖，但是认为这些治疗导致增加的IGF-1分泌。另外，现在本发明人已经显示C-末端生长激素片段可诱导分化为成肌细胞，因此提示片段在需要肌肉生长的病况中的用途。之前本发明人已经显示它们的C-末端生长激素片段不提高IGF血浆水平。这些新发现提供继续进行的疗法而不增加IGF-1分泌和与其相关的副作用。
[0054]要避免的副作用包括增加的胰岛素抗性、增加的胰岛素需要、液体潴留、高钙血症和肢端肥大症的至少一种。
[0055]治疗
[0056]在一方面中，本发明涉及病况的治疗。如本文所使用的术语“治疗(treating和treatment) ”指症状的严重性和/或频率的减少，症状和/或根本原因的消除，症状和/或其根本原因出现的预防(预防法)，以及损伤的改善或修复。因此，例如，“治疗”病况的本方法包括在易感个体中病况的预防，在临床症状个体中病况的治疗和为了有益效果对健康个体的治疗二者。
[0057]如本文所使用的“治疗”涉及在脊椎动物、哺乳动物、特别是人或驯养的、纯种马、农场或动物园动物中的病况的任何治疗、修复或预防，并且包括抑制病况，即阻止其发展；或缓解或改善病况的效果，即，引起病况效果的消退和产生有利的效果。
[0058]如本文所使用“预防”或“预防性”或“预防性的”疗法包括在容易患有病况但是还未诊断患有该病况的对象中预防病况出现或改善该病况的随后进展。
[0059]如本文所使用，“病况”指任何与正常健康的偏离，并且包括疾病、紊乱、缺陷或损伤，比如由创伤引起的损伤，以及由于衰老、炎症、传染或遗传紊乱或由于环境的恶化。
[0060]在现有技术， 例如在US和W中公开了其中施用生长因子有利的病况。那些中，根据本发明可治疗的病况通常落在其中期望增加的软骨细胞、胶原、蛋白聚糖、软骨或肌肉质量形式或功能的那些类别。通过本发明可治疗的病况包括骨关节炎；风湿性关节炎、幼年风湿性关节炎；接受HAART治疗的儿童(HIV/HALS儿童)的HIV-感染；骨骼发育不良；季肋发育不全；软骨发育不全；在手、膝或肩的肌腱或韧带手术后患者的治疗；牵引成骨；由髋或关节盘置换、半月板修复、脊柱融合或假肢固定，比如在膝、髋、肩、肘、腕或颚中引起的紊乱；由骨接合术材料，比如钉子，螺丝钉和压板的固定造成的紊乱；骨折的不愈合或畸形愈合；由骨切除术(osteatomia),例如从胚骨或第一趾造成的紊乱；由移植物植入造成的紊乱；由创伤或关节炎引起的膝的关节软骨退化；慢性透析的成人患者(AP⑶)；AP⑶中与营养不良相关的心血管疾病；AP⑶中恶病质的逆转；AP⑶中的慢性阻塞性肺病；AP⑶中的HIV ;具有AP⑶的老人；AP⑶中的慢性肝病，AP⑶中的疲劳综合症；受损的肝功能；感染HIV的男性；HIV-相关的脂肪代谢障碍综合症(HALS);男性不育；在重大选择性外科手术、酒精/药物解毒或神经学创伤后患者的治疗；衰老；体弱老人；创伤性损伤的软骨；纤维肌痛；记忆紊乱；外伤性脑损伤；下腔出血；非常低的出生体重；心肌纤维化；原发性扩张型心肌病；神经学疾病或紊乱；神经变性；延缓的或受损的生长；心血管疾病或病症；病毒综合症(比如AIDS);糖尿病；糖尿病的并发症(例如，视网膜病)；厌食症；食欲过盛症；癌症恶病质；AIDS ；AIDS萎缩；恶病质；萎缩；肾脏疾病或紊乱；炎性疾病或病症；炎症；普拉德-威利综合症(PWS);慢性肾功能不全(CRI);衰老；晚期肾功能衰竭；晚期肾脏疾病(ESRD);囊性纤维化；勃起功能障碍；HIV脂肪代谢障碍；骨骼发育不良；努南综合征；糖皮质激素肌病；感染；糖尿病；高血压；多发性硬化；心力衰竭；血肿、溃疡性结肠炎和烧伤。[0061]如本文所使用“神经学疾病或病症”指除了抑郁症的神经系统和或视觉系统的任何疾病或紊乱。“神经学疾病或病症”包括涉及中枢神经系统(脑、脑干和小脑)、外周神经系统(包括脑神经)和自主神经系统(其部分位于中枢和外周神经系统中)的疾病或紊舌L。神经学紊乱的例子包括但不限于头痛、木僵和昏迷、痴呆症、癫痫发作、睡眠紊乱、创伤、感染、肿瘤、神经眼科学、运动不调、脱髓鞘疾病、脊髓失调症、和外周神经、肌肉和神经肌肉接头的失调。以下列举是按照本发明可治疗的若干神经学紊乱、症状、迹象和综合症:获得性癫痫失语症；急性散播性脑脊髓炎；肾上腺脑白质营养不良；年龄相关的黄斑变性；胼月氐体发育不全；失认症；艾卡迪综合征；亚历山大病；阿尔佩斯病(Alpersl disease);交叉性偏瘫；血管性痴呆；肌萎缩性侧索硬化症；无脑畸形；安格曼综合症；血管瘤病；缺氧症；失语症；失用症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；阿-基氏脑畸形；动静脉畸形；阿思伯格综合症；共济失调毛细血管扩张症；注意力不足过动症，孤独症；自主功能障碍；腰痛；巴腾病；贝切特病；面神经麻痹症；良性自发性睑痉挛；良性病灶；肌萎缩；良性颅内高血压；宾斯旺格氏疾病(Binswanger’s disease);眼睑疫挛；布洛赫-苏兹贝格综合症(Bloch Sulzbergersyndrome);臂丛神经拉伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括成胶质母细胞瘤)；脊柱肿瘤；布朗-塞卡尔综合症(Brown-Sequard syndrome);卡纳万病(Canavan disease);腕管综合征；灼痛；中枢性疼痛综合征；脑桥中央髓鞘溶解；头部疾病(cephalic disorder)；脑动脉瘤；脑动脉硬化；脑萎缩；脑巨人症；脑瘫；夏-马-图病(Charcot-Marie-Toothdisease);化学疗法诱导的神经疾病和神经性疼痛；舞蹈病；慢性炎性脱髓鞘多神经病变(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy);慢性痛；慢性区域性疼痛综合征；禾斗-勒综合征(Coffin Lowry syndrome);昏迷,包括持续性植物状态；先天性两侧面瘫；皮质基底节变性；颉动脉炎；颉缝早闭；克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)；累积性创伤不调；库兴综合征(Cushing’s syndrome);巨细胞包涵体病；巨细胞病毒感染；舞蹈眼-舞蹈脚综合征；丹迪-沃克综合征(DandyWalker syndrome);道森疾病(Dawson disease);德摩西埃综合征(De Morsier's syndrome);德热里纳-克隆普克麻痹(Dejerine-Klumke palsy);痴呆；皮肌炎；糖尿病性神经疾病；弥散性硬化；自足神经功能异常；书写困难；诵读困难；张力障碍；早期幼儿癫痫性脑病；空蝶鞍综合征；脑炎；脑膨出；脑三叉神经血管瘤；癫痫；欧勃麻搏(Erb’ s palsy);特发性震颤；法布莱氏病(Fabry’sdisease);法尔氏综合征(Fahrs syndrome);晕厥；家族性疫挛性麻痹；热病癫痫发作；费希尔综合征(Fisher syndrome);弗里德赖希共济失调(Friedreich’s ataxia)；额颞痴呆和其它“tau病”；戈谢病(Gaucher disease);杰茨曼综合征(Gerstmann’ssyndrome);巨细胞动脉炎；巨细胞包涵体病；球形细胞脑白质营养不良；格林-巴利综合症(Guillain-Barre syndrome) ；HTLV-1 相关脊髓病(HTLV-1-associated myelopathy)；哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease);头损伤；头痛；偏侧面肌疫挛；遗传性痉挛性截瘫；共济失调性多发神经性遗传病；耳部带状疱疹；带状孢疹；平山综合症；HIV相关痴呆和神经疾病；前脑不分叶；亨廷顿病(Huntington’s disease)和其它多聚谷氨酰胺复发病；积水性无脑；脑积水；皮质醇增多症；缺氧；免疫介导性脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素失禁症；小儿植烷酸贮积病；雷夫叙姆病；婴儿痉挛；炎性肌病；颅内囊肿；颅内高血压；朱伯特综合征(Joubert syndrome);卡恩斯-塞尔综合征(Keams-Sayre syndrome)；肯尼迪 病(Kennedy disease);金斯波姆综合症(Kinsboume syndrome);克利佩尔费尔综合症(Kinsboume syndrome);克拉伯病(Krabbe disease);库格尔贝格-韦兰德病(Kugelberg-ffelander disease);库鲁病(kuru);拉福拉病(Lafora disease);朗-爱肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome) ;Landau_Kleflher 综合征；侧髓(瓦伦伯格)综合征；学习能力缺失；利氏病；Lennox_Gustaut综合征；Lesch_Nyhan综合征；脑白质营养不良；路易体痴呆；无脑回；闭锁综合征；Lou Gehrig氏疾病(即，运动神经元疾病或肌萎缩性侧索硬化症)；腰椎间盘疾病；莱姆病(Lyme disease)—神经学中耳炎；Machado-Joseph 病；巨脑(macrencephaly);巨脑(megalencephaly);梅尔克逊-罗森塔尔综合症(Melkersson-Rosenthal syndrome);美尼尔症(Menieres disease);脑膜炎；门克斯病；异染性的脑白质营养不良；头小畸型；偏头痛；米勒费希尔综合征(MillerFisher syndrome);小中风；线粒体肌病；Mobius综合征；单肢肌萎缩；运动神经元疾病；脑底异常血管网病(Moyamoya disease);粘多糖病；多发梗塞性痴呆；多病灶性运动神经疾病；多发性硬化和其它脱髓鞘紊乱；带有体位性低血压的多系统萎缩；肌营养不良；重症肌无力；髓鞘破坏弥散性硬化症；乳儿肌阵挛性脑病；肌阵挛；肌病；先天性肌强直；嗜睡症；神经纤维瘤病；神经阻滞剂恶性综合征；AIDS的神经并发症；狼疮的神经后遗症；神经肌强直；神经元蜡样脂褐质症；神经元迁移障碍；Niemann-Pick病；奥沙利文-麦克劳德综合征(O’Sullivan-McLeod syndrome);枕神经痛；隐性脊髓神经管闭合不全序列征；大田原综合症；橄榄体脑桥小脑萎缩症；眼阵挛肌阵挛；视神经炎；直立性低血压；过度使用综合征；感觉异常；神经变性疾病或紊乱(帕金森综合症、亨廷顿病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、痴呆、多发性硬化和与神经元细胞死亡相关的其它疾病和紊乱)；先天性肌强直；肿瘤疾病；阵发性发作；帕罗综合征(Parry Romberg syndrome);佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease);周期性瘫痪；外周神经病；疼痛性神经疾病和神经性疼痛；持续性植物状态；全身性发育迟缓；感光喷嚏反射；植烷酸贮积病；Pick氏病；神经挟捏；垂体瘤；多肌炎；脑穿通畸形；小儿麻痹后综合征；带状疱疹后神经痛；传染后脑脊髓炎；体位性低血压；普拉德-威利综合征；原发性侧索硬化；朊病毒病；进行性半面萎缩；进行性多病灶性 合症(型 I 和 11);拉斯姆森脑炎(Rasmussen’s encephalitis);反射性交感神经营养不良综合征；雷夫叙姆病；重复性运动失调；反复性应激损伤；腿多动综合征；逆转录病毒相关的脊髓病；瑞特氏综合症(Rett syndrome);瑞氏综合征(Reye’ssyndrome);圣韦斯特舞蹈(Saint Vitus dance);山德霍夫病(Sandhoff disease);谢尔德病(Schilder's disease);脑裂性孔洞脑(schizencephaly);视隔发育不良；惊吓婴儿综合征；带状疱疫；希-特综合征(Shy-Drager syndrome);干燥综合征(Sjogren’ssyndrome);睡眠窒息；索托斯综合症(Soto’s syndrome);疫挛状态；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌萎缩；僵人综合征；中风jturgc-Wcbcr综合征；亚急性硬化性全脑炎；皮层下动脉硬化性脑病；西登哈姆舞蹈病(Sydenham chorea);昏厥；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；泰-萨克斯病(Tay-Sachs disease);颞动脉炎；脊髓栓系综合征；汤姆森病(Thomsen disease);胸廓出口综合征；三叉神经痛(Tic Douloureux);托德瘫痪(Todd’s paralysis);图雷特综合征(Tourette syndrome);短暂性脑缺血发作；传染性海绵状脑病；横贯性脊髓炎；外伤性脑损伤；震颤；三叉神经痛；热带痉挛性轻截擁；结节性硬化；血管性痴呆(多发梗塞性痴呆)；包括颞动脉炎的脉管炎；希佩尔-林道病(Von Hippel-Lindau disease);瓦伦伯格氏综合症(Wallenberg’s syndrome)；Wera^nig-Hoffman病；韦斯特综合征(West syndrome);急性颈部扭伤；威廉斯综合征(Williams syndrome);威尔逊氏病(ffildon's disease);和泽尔韦格综合征(Zellwegersyndrome)。
[0062] 如本文使用的“炎症”指全身性炎症病况和局部性与单核细胞、白细胞和/或嗜中性粒细胞的迁移和吸引相关的病况。炎症的例子包括但不限于由感染病原微生物(包括革兰阳性菌、革兰阴性菌、病毒、真菌以及寄生虫比如原生动物和蠕虫)、移植排斥(包括实体器官比如肾、肝、心脏、肺或角膜的排异反应，以及包括移植物抗宿主病(GVHD)的骨髓移植的排异反应)，或由局部慢性或急性自身免疫病或过敏性反应造成的炎症。
[0063]自身免疫疾病包括急性肾小球性肾炎；风湿性或反应性关节炎；慢性肾小球性肾炎；炎症肠疾病比如克罗恩病、溃疡性结肠炎和坏死性肠炎；肝炎；脓毒；酒精性肝病；非酒精性肝病；粒细胞输注相关的综合征；炎性皮肤病比如接触性皮炎、遗传过敏性皮炎、牛皮癣；系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫甲状腺炎、多发性硬化以及一些形式的糖尿病，或其中由对象自身免疫系统发作导致病理组织破坏的任何其它自身免疫状态。
[0064]过敏性反应包括过敏性哮喘、慢性支气管炎、急性和延缓的过敏反应。
[0065]全身性炎性疾病状态包括与创伤、烧伤、缺血性事件(例如在心脏、脑、肠或周围脉管系统的血栓事件，包括心肌梗死和中风)后的再灌注、脓毒、ARDS或多器官功能障碍综合征相关的炎症。炎症细胞补充也发生在动脉粥样硬化斑块中。
[0066]炎症包括，但不限于非霍奇金氏淋巴瘤、Wegener’s肉芽肿病、桥本氏甲状腺肿、肝细胞癌癌、胸腺萎缩、慢性胰腺炎、风湿性关节炎、反应性淋巴增生、骨关节炎、溃疡性结肠炎、乳头状癌、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性胆囊炎、慢性胆囊炎、肝硬化、慢性唾液腺炎、腹膜炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、慢性胃炎、子宫内膜异位症、子宫内膜异位、急性宫颈炎、慢性宫颈炎、淋巴增生、多发性硬化、继发于原发性血小板减少性紫癜的肥大、原发性IgA肾病、系统性红斑狼疮、牛皮癣、肺气肿、慢性肾盂肾炎和慢性膀胱炎。心血管疾病或病症包括可引起局部缺血或由心脏的再灌注引起的那些紊乱。例子包括，但不限于动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、肉芽肿心肌炎、慢性心肌炎(非肉芽肿)、原发性肥大性心肌病、周围动脉疾病(PAD)、周围血管疾病、静脉血栓栓塞、肺栓塞、中风、心绞痛、心肌梗死、由心脏停搏引起的心血管组织损伤、由心脏旁路引起的心血管组织损伤、心源性休克、以及本领域技术人员已知的或牵涉心脏或脉管系统的功能障碍或组织损伤的，尤其但不限于与GH活化相关的组织损伤的相关病况。
[0067]心血管疾病包括，但不限于动脉粥样硬化、肉芽肿心肌炎、心肌梗死、继发于瓣膜性心脏疾病的心肌纤维化、无梗塞的心肌纤维化、原发性肥大性心肌病和慢性心肌炎(非肉芽肿)。
[0068]对生长激素提出的并且因此本发明提出的其它治疗包括神经修复、消痛、神经修复和神经生长。现有技术也提出了生长激素诱导角蛋白生长并且因此本发明可用于增强指甲和头发的生长，并且因此用于治疗秃顶和脱发症。
[0069]本领域技术人员将认识感染上面概述的一种或多种病况的人可根据现有技术教导的hGH治疗，但是这种治疗将具有由提高的IGF-1引起的不期望的副作用。所以，本发明人提出了可用如本文所限定的C-末端生长激素片段治疗这些病况，而没有提高的IGF-1和这引起的副作用。
[0070]另外，本发明人已经显示了对全长生长激素可能已经提出或没有提出的C末端生长激素片段的具体用途。
[0071]软骨细胞是出现在软骨中的唯一细胞。它们产生和保持软骨基质，其主要由类型II胶原、蛋白聚糖和弹性蛋白组成。
[0072]软骨是在人和动物身体的许多区域，包括在骨之间的关节、肋架、耳、鼻、肘、膝、踝、支气管和椎间盘出现的柔性结缔组织。不像其它结缔组织，软骨不含有血管并且因此具有有限的修复能力。因为软骨细胞在腔隙中结合，所以它们不能迁移至损伤的区域。所以，如果软骨损伤，愈合困难并且是缓慢的。
[0073]为了本公开的目的，可治疗的病况包括将从软骨组织或软骨细胞的修复或新生长受益的软骨细胞相关的病况。然而，这不是排他性的并且叙述性地用于强调本公开方法的益处。
[0074]软骨细胞相关的病况包括涉及软骨损伤并且包括由胫骨平台减压引起的软骨损伤的关节紊乱。
[0075]骨关节炎的原因是多因素的，并且包括体质、遗传和激素状态。
[0076]在骨关节炎中，覆盖骨的软骨(关节软骨-透明质软骨的亚型)变薄，最终完全穿破，导致“骨对骨”关 节、减少运动并且疼痛。目前的治疗模式的目标是减轻疼痛和增加关节功能。无创介入比如锻炼和体重减轻是第一线的治疗，随后是消炎药物。这些后者治疗减轻症状但是不抑制导致疾病的变化特征的过程，并且事实上可能加速关节破坏。这些治疗的失败通常以外科手术介入(关节成形术)告终。关节置换术对于恢复患者运动性和减轻疼痛而言是极其成功的。然而，由于骨质溶解的失效和因为磨屑或生物力学相关的骨丢失的作用的无菌性松动限制了这些种植体的寿命，使得以增加患者发病率和失败率为代价的更高风险修正外科手术是必要的。本发明提供了对于骨关节炎的治疗。
[0077]在外伤性破裂或脱离中，膝的软骨经常受伤，并且通过膝软骨置换疗法可局部地修复。
[0078]在软骨发育不全中，在婴儿期和儿童期期间，长骨的骺板中软骨细胞减少的增殖
导致侏儒症。
[0079]肋软骨炎是肋骨中软骨的炎症，引起胸痛。
[0080]在腰椎间盘突出中，椎间盘的不对称压迫使囊样盘破裂，引起其柔软内含物的疝出。疝通常压迫邻近神经并且引起腰痛。
[0081]在多发性多软骨炎中，软骨，特别是鼻和耳的可能自身免疫的破坏造成变形。由于喉损失了其刚性并塌陷，通过窒息出现死亡。
[0082]可出现由软骨组织组成的良性或恶性肿瘤。
[0083]本发明提供对每个以上病况的治疗。按照本文公开的方法利用包括GH的C-末端的肽或其组合物，通过修复或生长新软骨或软骨细胞可治疗这些病况的任何一种。
[0084]根据本发明可治疗的其它病况包括:髌骨软化症；软骨软化；头颈部软骨瘤；软骨瘤；肋软骨炎；内生软骨瘤；拇强直；髋关节唇撕裂；肱骨内髁软骨炎(OCD);骨软骨发育不全；软骨膜炎；多软骨炎；或半月板撕裂。
[0085]本发明提供了改进存在的软骨细胞和软骨在维持软骨基质的功能的手段。它也提供了促进软骨细胞和软骨的生长的手段，并且提供具有或不具有种植体或假肢的软骨基质。在本发明的一个实施方式中，提供了在细胞支架或组织工程技术中促进软骨形成或修复的手段，例如为了产生或修复软骨，以在包括鼻、隔膜、耳、肘、膝、踝和椎间盘的组织中的生长新软骨组织。
[0086]在一个方面中，种植体或类似物与肽一起施用，以产生或修复软骨细胞或软骨组织，其与种植体相互作用，以治疗如本文公开的病况。如本文所使用，“相互作用”指结合组分，以实现期望的生物结果的作用。
[0087]尽管不希望被理论束缚，当种植体与软骨细胞“相互作用”时，种植体治疗病况的效果大于种植体单独的效果，并且是协同的。
[0088]在一个方面中，结合间充质干细胞疗法施用肽以增强修复。用肽和干细胞治疗的效果大于单独治疗的累加效应，并且是协同的。
[0089]在该实施方式中，通过本发明提供的“期望的生物结果”优选地是软骨修复和软骨生长，更优选地是骨关节炎症状的去除和最优选地是骨关节炎的治疗和预防。
[0090]在另一实施例中，本发明人显示C-末端生长激素片段，特别是A0D9604(SEQ IDNO:1)可用于促进肌肉生长，改进肌肉从损伤、创伤的恢复或使用，改进肌肉力量，改进运动耐力，增加肌肉的比例，增加肌肉质量，减少肌肉消瘦，改进肌肉修复，或可用于在需要其的对象中治疗包括萎缩症，比如恶病质和荷尔蒙缺乏、厌食症、AIDS消耗综合症、少肌症、肌营养不良症、神经肌肉 疾病、运动神经元疾病、神经肌肉接头的疾病和肌病炎症的肌肉紊乱。
[0091]本发明延伸至治疗肌肉紊乱和与肌肉退化特征相关的疾病。这些紊乱的非限制性例子是各种神经肌肉疾病、心脏不足、单肌肉比如例如括约肌或膀胱肌肉的无力、由血管平滑肌细胞的括约肌的功能问题引起的低血压或高血压、性无能/勃起功能障碍、失禁、AIDS-相关肌肉无力以及全身性肌萎缩和与年龄相关的肌萎缩。
[0092]本文称为的肌肉紊乱具体地包括其中肌肉消瘦是一种原发性症状的肌肉消瘦病况或紊乱。
[0093]“肌肉消瘦”指包括控制运动的骨骼肌或随意肌，控制心脏的心肌和平滑肌的肌肉的肌肉质量的进行性损失和/或肌肉的进行性无力和退化。在一种实施方式中，肌肉消瘦病况或病症是慢性肌肉消瘦病况或病症。“慢性肌肉消瘦”本文定义为肌肉质量的慢性(即持续长时间)进行性损失和/或肌肉的慢性进行性无力和退化。慢性肌肉消瘦可作为衰老过程的一部分发生。
[0094]在肌肉消瘦期间发生的肌肉质量的损失的特征可在于通过肌肉蛋白分解代谢的肌肉蛋白分解或降解。蛋白质分解代谢发生是由于异常高速率的蛋白质降解，异常低速率的蛋白质合成，或二者的结合。无论由高水平的蛋白质降解或低水平的蛋白质合成引起的蛋白质分解代谢或损耗，都导致肌肉质量减少和肌肉消瘦。术语“分解代谢”具有本领域通常已知的含义，特别是能量燃烧形式的代谢。
[0095]肌肉消瘦可由于年龄、病理、疾病、病况或病症发生。在一种实施方式中，病理、病、疾病或病况是慢性的。在另一种实施方式中，病理、病、疾病或病况是遗传的。在另一种实施方式中，病理、病、疾病或病况是神经性的。在另一种实施方式中，病理、病、疾病或病况是传染性的。如本文所描述，病理、疾病、病况或紊乱直接或间接产生肌肉质量的消瘦(即损失)，即肌肉消瘦病。[0096]也考虑治疗与关节或骨骼畸形相关的神经肌肉疾病。在一种实施方式中，对象中肌肉消瘦是具有肌营养不良；肌肉萎缩；或X染色体延髓肌肉萎缩症(SBMA)的对象的结果O
[0097]肌营养不良是遗传疾病，其特征在于控制运动的骨骼肌或随意肌的进行性无力和退化。心脏的肌肉和一些其它不随意肌也受一些形式肌营养不良的影响。肌营养不良(MD)的主要形式是:杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy)、肌强直性营养不良、贝克型肌营养不良(Becker muscular dystrophy)、肢带型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、先天性肌营养不良、眼咽型肌营养不良、远端型肌营养不良和埃-德二氏肌营养不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)。
[0098]肌营养不良可影响所有年龄的人。虽然一些形式首先出现在婴儿期或儿童期，但是其它的可能直到中年或更晚才出现。杜兴氏MD是最常见的形式，其通常影响儿童。成人中，肌强直性营养不良是这些疾病中最常见的一种。
[0099]肌肉萎缩(MA)的特征在于肌肉的日渐萎缩或缩小和肌肉质量的减少。例如，脊髓灰质炎后MA是作为脊髓灰质炎后综合症(PPS) —部分发生的肌肉消瘦。该萎缩包括无力、肌疲劳和疼痛。
[0100]MA的另一类型是X染色体延髓肌肉萎缩(SBMA-也称为肯尼迪疾病)。该疾病产生于X染色体上雄激素受体基因中的缺陷，仅影响男性，并且其发作是在成年期。
[0101]少肌症是困扰老人和慢性病患者的衰竭性疾病，并且特征在于肌肉质量和功能的损失。进一步，对于某些肌肉-萎缩症，瘦体重的增加与减少的发病率和死亡率相关。另外，其它情况和病况与肌肉消瘦紊乱相关，并且可引起肌肉消瘦紊乱。例如，研究已显示在严重的慢性腰腿痛病例中存在脊柱旁肌肉消瘦。
[0102]肌肉消瘦和其它组织消瘦也与高龄相关。认为老年人的全身虚弱是由于肌肉消瘦。随着身体衰老，越来越大比例的骨骼肌被纤维组织替代。结果是肌肉力量、性能和耐力显著降低。
[0103]由于病或损伤的长期住院治疗，或例如当肢体不能移动时出现的废用性失调(disuse deconditioning)也可导致肌肉消瘦或其它组织的消瘦。研究已显示在遭受损伤、慢性病、烧伤、创伤或癌症的长时期住院的患者中有持久的单侧肌肉消瘦和体重减轻。
[0104]中枢神经系统(CNS)的损伤或损坏也与肌肉消瘦和其它消瘦症相关。CNS的损伤或损坏可以是，例如由疾病、创伤或化学药品引起的。例子是中枢神经损伤或损坏、外周神经损伤或损坏和脊髓损伤或损坏。在一种实施方式中，CNS损伤或损坏包括阿尔茨海默病(AD);中风、愤怒(情绪)；厌食症、神经性厌食症、与衰老和/或自信(情绪)相关的厌食症。
[0105]在另一种实施方式中，肌肉消瘦或其它组织消瘦(例如肌腱或韧带)可能是酒精中毒的结果。
[0106]在一种实施方式中，被治疗的萎缩病、病症或病况与慢性病相关。 [0107]在一些实施方式中，该实施方式涉及治疗可表现为肌肉消瘦、体重减轻、营养不良、饥饿的任何消瘦症，其或由于组织质量损失引起的任何萎缩或功能的损失。
[0108]在一些实施方式中，可通过本发明的方法治疗消瘦病或紊乱，比如恶病质，包括由营养不良、结核、麻风病、糖尿病、肾脏疾病、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、癌症、晚期肾功能衰竭、气肿、软骨病或心肌病引起的恶病质。
[0109]在一些实施方式中，消瘦是由于感染肠道病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barrvirus)、带状孢疹、HIV、锥虫病、流感、柯萨奇病毒、立克次体病、旋毛虫、血吸虫或分枝杆菌。
[0110]恶病质是通过疾病引起的无力和重量损失，或作为病的副作用。心脏恶病质，即心脏和骨骼肌二者的肌肉蛋白消瘦，是充血性心衰竭的特征。癌症恶病质是在具有实体瘤和恶性血液病的患者中出现的综合症，并且表现为块状脂肪组织和瘦肉质量二者的大量耗尽的体重减轻。
[0111]恶病质也见于C0PD、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，人免疫缺陷病毒(HlV)-相关的肌病中，和/或肌无力/消瘦是AIDS的相对常见的临床表现。HIV-相关的肌病或肌无力或消瘦的个体通常经历显著的体重减轻、全身肌无力或近端肌无力、触痛和肌肉萎缩。
[0112]未治疗的肌肉消瘦症可具有严重的健康后果。在肌肉消瘦期间出现的变化可导致虚弱的身体状态，产生身体的性能低下和有害的健康效果。
[0113]因此，肌肉萎缩可严重地限制患者固定后的机能恢复。由于慢性疾病的肌肉消瘦可导致运动性的过早丧失并且增加疾病相关的发病率的风险。由于废用的肌肉消瘦是在已遭受年龄相关的肌肉功能和质量的亏损的老人中特别严重的问题，导致终身残废和过早死亡以及增加的骨折率。尽管该病况的临床重要性，但是存在很少的疗法预防或逆转该病况。本发明人提出肽可用于预防、修复和治疗与任何上述病况相关的肌肉消瘦或萎缩。
[0114]在优选的实施方式中，肽用于治疗烧伤和脓毒。人GH已显示在治疗大手术、创伤、脓毒和烧伤后的患者中具有有利的合成代谢效果。
[0115]Ramirez (1998) Ann S228，N0.4:439-448 报告了 hGH 在治疗严重烧伤的儿童中的安全性和有效性的研究。hGH的效果表现为升高的IGF-1，并且这引起减少的葡萄糖吸收、葡萄糖氧化的抑制和葡萄糖转运的缺乏，导致升高的血清葡萄糖。尽管这可用胰岛素治疗，但这不是期望的结果。本发明人提出本发明的方法允许治疗烧伤而没有与升高的IGF-1相关的副作用，因为C-末端生长激素片段具有人GH的肌肉合成代谢作用而不包含IGF-1结构域，并且因此对IGF-1没有可测量的作用。
[0116]在其它方面中，本发明也考虑了治疗健康个体以引起肌肉质量、力量、功能或总体格的增加。已经提出全长生长激素以通过锻炼促进肌肉从损伤或创伤或损坏或过度使用中恢复，并且因此增加运动耐力。本发明人提出C-末端生长激素片段可具有相同的作用但没有升高的IGF-1的副作用。
[0117]术语“肌肉质量的增加”指相对于治疗前存在的肌肉质量的量，治疗后存在更大量的肌肉。
[0118]术语“肌肉力量的增加”指相对于治疗前存在的肌肉，治疗后存在的肌肉具有更大力量产生能力。
[0119]术语“肌肉功能的增加”指相对于治疗前存在的肌肉，治疗后存在的肌肉具有更多功能。
[0120]术语“运动耐力的增加”指相对于在治疗前需要的，治疗后在运动之间需要更少休息以运动的能力。
[0121] 肌肉是主要用作动力源的身体组织。身体中有三种类型的肌肉:a)骨骼肌一负责产生传递至骨骼以使能够运动、保持姿势和呼吸的力的横纹肌；b)心肌一心脏肌肉；和C)
平滑肌一在动脉壁和肠壁中的肌肉。本发明的方法特别适用于骨骼肌，但是对于心肌和或
平滑肌可具有一些作用。如本文所使用的，提及骨骼肌也包括骨、肌肉和肌腱之间的相互作
用，并且包括肌纤维和关节。
[0123]本发明利用包括羧基末端生长激素片段的肽。
[0124]术语羧基末端和C-末端可互换使用。
[0125]在一种实施方式中，本发明利用包括人生长激素的羧基末端片段的肽。在一种实
施方式中，本发明利用包括非人生长激素的羧基末端片段的肽。
[0126]所选哺乳动物的公开生长激素的C-末端区域的相应序列列表如下，应用标准单
字母符号。对本领域技术人员显而易见，其它动物生长激素的氨基酸序列是可用的，并且它
们也可用于设计根据本发明使用的肽。
【权利要求】
1.一种方法，其用于:
(a)治疗其中施用生长激素是有利的病况，
(b)治疗骨关节炎，
(C)增加软骨细胞、蛋白聚糖或胶原产生或品质或修复，或促进软骨组织形成或修复，
(d)促进或改善肌肉、韧带或肌腱质量、修复、形成或功能，或
(e)治疗肌肉或结缔组织的炎性疾病、创伤病或遗传疾病，所述方法包括向对象施用有效的量肽，所述肽包括来自生长激素的羧基末端序列并且不包括负责IGF-1产生的生长激素的结构域。
2.权利要求1所述的方法，其中所述病况不是肥胖症或骨病。
3.权利要求1所述的方法，其中所述病况是肌肉紊乱、萎缩症、恶病质、厌食症、AIDS消耗综合症、肌营养不良症、神经肌肉疾病、运动神经元疾病、神经肌肉接头的疾病、炎性肌病、烧伤、损伤或创伤。
4.权利要求1所 述的方法，其中所述病况是虚弱或少肌症。
5.权利要求1所述的方法，其中所述肽促进分化为成肌细胞。
6.一种治疗涉及不充足的功能软骨细胞或不充足的功能软骨组织的病况的方法，所述方法包括向需要其的对象施用包括来自生长激素的羧基末端序列并且不包括生长激素的IGF-1结构域的肽。
7.任何上述权利要求所述的方法，其中所述肽包括来自人生长激素的羧基末端序列或来自非人动物的生长激素的羧基末端序列。
8.任何上述权利要求所述的方法，其中所述肽包括人生长激素的氨基酸182-189或来自另一动物的生长激素的相应氨基酸。
9.权利要求7所述的方法，其中所述肽包括人生长激素的氨基酸177-191或来自另一动物的生长激素的相应氨基酸。
10.权利要求7所述的方法，其中所述肽包括选自SEQID NO:1至41的序列。
11.权利要求8所述的方法，其中所述肽基本上由选自SEQID ΝΟ:1至41的序列组成。
【文档编号】A61P19/04GKSQ
【公开日】日
申请日期:日
优先权日:日
【发明者】D·肯利
申请人:麦特保利药业有限公司