肺癌靶向药耐药后疯狂生长怎么办？
核心提示：对于非小细胞肺癌小分子靶向药物如易瑞沙，特罗凯耐药后缓慢进展的患者，建议继续服用靶向药物治疗；而对于表现为孤立进展的EGFRTKI继发耐药，建议在继续使用EGFR TKI的基础上联合应用局部治疗，局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。
　　近十年来，靶向治疗的科研和临床似乎已经超越了所有肿瘤研究的风头，学术推广和商业营销一浪高过一浪，推出新药的速临床运用的数量史无前例的高涨。但是在靶向药物层出不穷的背后其耐药性问题继而成为了专家们更为头疼的话题。　　广州解放军421医院肿瘤中心屈立新教授表示，分子靶向药物是通过抑制肿瘤细胞的生长，最后使其死亡来达到治疗目的的。各种特定的分子靶向药物是针对某种癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用的，只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时，肿瘤细胞会不断自寻“生路”，选择其他通路合成自身生长所需要的物质，久而久之可使分子靶向药物失去作用，即产生耐药性。　　专家简介：　　，男，德国弗莱堡大学医学博士，导师：F.Beyersdorf教授，副教授，主任医师、外科专业，德国弗莱堡大学，从事胸心外科医疗、教学和科研工作21年。擅长实体肿瘤的微创手术及氩氦刀冷冻治疗；1987年大学毕业于第一军医大学，1990年硕士毕业于大连医科大学，年工作于第一军医大学胸心外科，2001初-2003年底留学德国弗莱堡大学，师从国际著名胸心外科专家德国弗莱堡大学医院大外科主任，心血管中心主&F.Beyersdorf教授并获德国医学博士学位。2004年度汕头市科技进步奖评委，2005年度广东省科技进步奖评委，广东省科技评审专家库成员。国家自然科学基金项目评议人，卫生部聘请医疗技术评审专家，中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会全国委员，中国医院协会临床应用技术管理专业委员会全国委员。　　以治疗的靶向药物为例根据临床观察，平均耐药时间大概为1年，有些早一点的6个月就产生耐药，有些耐药晚的有用药1年半、2年的还没有产生耐药性，但比例极低，甚至有用药5年的.个体差异比较悬殊。不过大多数在1年内就会产生耐药。耐药的时间更短一些，有的半年，中位时间约8个月。　　靶向药物耐药后可考虑局部治疗　　由吴一龙教授等四十多位专家组成的中国抗癌协会肺癌专业委员会对于非小分子靶向药物耐药的处理共识中，对于非小细胞肺癌小分子靶向药物如易瑞沙，特罗凯耐药后缓慢进展的患者，建议继续服用靶向药物治疗；而对于表现为孤立进展的EGFRTKI继发耐药，建议在继续使用EGFR&TKI的基础上联合应用局部治疗，局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。　　他们认为可以考虑使用各种介入消融手术（射频，微波，冷冻消融）。广东省肺癌研究所的研究提升，局部进展的原因多数源于肿瘤异质性，即局部进展病变的基因类型不同于受TKI控制的病变，此可称为混合疗效，为靶向药物耐药的一个类型，因此可以视为局部治疗的生物学基础。国外Memorial&Sloan-kettering癌症中心的经验，加上局部治疗后的中位总生存时间达到41个月2。　　氩氦刀冷冻消融复发进展的病灶　　更换靶向药物继续全身治疗或者全身化疗　　“近年来我们也治疗了不少肺癌服用小分子靶向药物耐药后复发生长的案例，我们的治疗对策是氩氦刀冷冻消融复发进展的病灶，更换靶向药物继续全身治疗或者全身化疗。其中有2位是曾经经过我们氩氦刀治疗过的患者，术后持续口服易瑞沙分别在2年9个月后以及1年8个月后胸膜转移而再次进行氩氦刀治疗。”　　第一位是来自的女性76岁患者，2011年6月因为左上并进行了原发病灶的氩氦刀消融治疗，手术后一直口服易瑞沙，2014年2月发现疾病进展并前胸及后背疼痛明显，在当地医院进行放疗化疗；因为副作用大无法忍受，效果也一般再次来广州治疗。经过pet-ct的检查发现肋骨转移及后胸部胸膜较广泛转移，就共先后分3次进行了较为彻底的胸膜转移氩氦刀冷冻消融治疗并肋骨转移的氩氦刀治疗。术后四个月追踪，疼痛明显减轻，目前在老家继续服用靶向药物特罗凯维持治疗，情况良好。　　图片1：原治疗部位为2011年6月份的氩氦刀手术部位，新发部位考虑为胸膜转移　　　　图片2：该部位进行氩氦刀冷冻消融治疗，冰球完全覆盖杀灭　　　　第二位患者来自海口，女性，41岁。外科手术切除肺原发病灶后发现转移，在我们氩氦刀治疗前一直在服用肺癌小分子靶向药物易瑞沙治疗。2012年12月在肿瘤中心经过屈立新教授进行氩氦刀冷冻消融治疗了肺转移病灶，期间继续易瑞沙治疗。术后一年八个月发现同侧两个胸膜转移病灶并胸水，经过化疗后胸水减少即过来广州要求再次进行氩氦刀治疗。经过我们2次氩氦刀治疗杀灭了较大面积的胸膜转移病灶并植入化疗粒子后康复，现改用全身化疗方案治疗。　　图片1：2012年10月份的PET检查发现外科手术切除后复发的病灶，不到1公分　　图片2：日进行微创局部消融治疗，氩氦刀探针准确插入不到1公分肿瘤内部进行治疗　　图片3：日检查发现原氩氦刀冷冻消融的病灶消失，只是剩下纤维条索　　　　图片4：日CT检查发现胸膜转移　　
　　图片5：日进行了胸膜转移病灶的氩氦刀冷冻消融手术并植入化疗粒子　　　　对于肺癌采用小分子靶向药物如易瑞沙，特罗凯治疗耐药出现明显进展的病人，我们主张积极的综合治疗，局部消融控制进展的病灶，化疗或者靶向治疗控制稳定病灶或者不发生新病灶。在尽可能对身体少伤害的前提下达到延长生命，缓解症状直至长期带瘤生存的目的。
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在今年五月份之前印度易瑞沙的代购价格一直保持在1600，从五月一号开始由于印度NATCO公司的涨价，印度易瑞沙一度攀升到2000左右，一下子让很多患者无法接受，最近价格有些微的下调，最近印度易瑞沙在国内代购的话一般1800元左右，那些商家说低于2500元的是假货，其实不是的，他们只是用这个幌子来忽悠患者，其实是想赚其中的差价，各位患者请小心喔！
用易瑞沙应该注意的事项药品的服用。该药说明书对于药品的服用时间没有严格的说明，考虑到药物对于胃肠道的刺激，我们总结经验如下：
1、如果患者胃肠道良好，建议空腹或者半空腹服用，这样对于药品的吸收会有好处。半空腹一般可以选择两顿饭中间时间或者晚上睡觉以前。如果患者胃肠道不好，建议在饭后半个小时到一个小时之间服用，服药前后最好不要吃强碱性食物，也不好喝浓茶，但一般影响不会很大，您也不用过度担心。
2、对于首次服用该药的患者，我们不能保证百分之百的疗效。如果患者症状比较明显且药物对其有效果，一般在半个月左右会有明显的症状和精神上的改善，快的话三五天就能有明显感觉。最多四十天如果没有任何改善且病情有明
医患沟通一直是社会关注的热点话题。尤其是中晚期癌症患者，多种治疗手段并用，远期预后不明确，对突如其来的疾病需要一个逐渐认识和心理适应的过程，更需要医生、家属和全社会的关心、理解与安慰。有研究显示，良好的医患沟通能够帮助减轻癌症患者对疾病的恐惧、焦虑和对未来的不确定感，增强战胜疾病的信心。
　　2008年卫生部公布的全国居民死亡原因调查结果显示，已取代肝癌成为中国首位恶性肿瘤死亡原因。肺癌已经成为累计危险性最高的癌症，我国每年大约有60万人死于肺癌。
　　国内外研究表明：心理因素在癌症的发生、发展和转归等过程中具有十分重要的作用。我国肺癌患者中，非小细胞肺癌占85%以上。而新诊断的非小细胞肺癌中，约80%患者失去了外科手术治疗的机会。因此，许多患者得知自己患肺癌后，心情极度沮丧，治疗态度消极，这种恐惧心理对治疗十分不利。作为医生，我们有责任帮助患者应对这种情绪过山车，用聊天的方式向患者介绍肺癌是一种常见病和多发病，让患者认识肺癌及了解科学的治疗手段，树立信心，帮
是肺癌晚期患者的一种可选治疗方法。目前常用的靶向治疗药物有阿斯利康公司生产的易瑞沙和罗氏生产的特罗凯。两种药物都能使部分晚期肺癌患者的病情得到控制。但是目前存在的问题是：靶向药物即使使用后有效果，但也会很快发生耐药。以常用的易瑞沙而言，大部分的患者在使用后6-7个月就会发生耐药。那么在易瑞沙耐药后，又该如何治疗？易瑞沙耐药后就不能再使用易瑞沙了吗？如何判断易瑞沙耐药了？
如何判断易瑞沙耐药了？就现有的资料显示，一般易瑞沙的耐药是发生在服药后三个月以后。判断是否对易瑞沙耐药，可以从症状，客观检查结果上判断.如果症状加重，客观检查（包括胸片、胸CT、腹部彩超或CT、骨扫描等）提示病灶（包括原发灶和转移灶）出现进展，或者出现新病灶，应认为已对易瑞沙耐药，一旦判定已经对耐药，则易瑞沙就必须停用了。那么这个时候又该如何治疗呢？易瑞沙耐药之后没有标准的治疗方案可以遵循，一切都是在摸索，只能因人
在大多数国家,目前晚期NSCLC一线标准治疗是:以铂类(顺铂或者卡铂)为基础,联合其他药物[多西他赛、紫杉醇(泰素)、吉西他滨、长春瑞滨]的两药方案。但是这些方案的疗效与毒副反应无明显差异,目前化疗处于一个平台期。随着目前生物成为研究的热点后,人们也开始关注于化疗联合生物靶向治疗,目的是两者联合以求提高效果,然而初始的结果却令人失望。
&&&&多种化疗联合靶向治疗方案效果令人失望
&&&&INTACT1和INTACT2试验中,将吉非替尼(Iressa)联合吉西他滨+顺铂(GP)与泰素+卡铂(TC)治疗初治NSCLC患者,均未见与单用化疗相比有统计学差异。而同样TRIBUTE试验比较了泰素+卡铂以及泰素+卡铂联合Erlotinib(Tarceva)150
mg/天治疗初治NSCLC患者,两者缓解率、疾病进展时间(TTP)和生存率亦无明显差异,反见Erlotinib组皮疹和腹泻的发生率显著增加。在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中,吉非替尼和Erlotinib联合化疗的随机对照研究结果均为阴性,未见联合应用可以增效的结果
&&& 对肺腺癌的治疗效果大家都比较熟悉，但是肺鳞癌是否同样有效呢？
大部分的鳞癌和吸烟是相关的，因为发病机理中烟草是主要的诱因，如果是鳞癌的话选择靶向治疗成功率是非常低的，如果前面化疗无效的情况下可以做基因的检测，如果检测下来有突变了就强烈推荐可以使用靶向治疗，而如果检测下来没有突变的，大部分病人可以说95%以上是无效的，我们通常不是太推荐这类病人使用，当然使用三周左右就看出疗效了。
鳞癌病人有好几种，女性鳞癌和男性鳞癌是分开的，女性鳞癌往往很多对靶向治疗疗效是比较好的，女性鳞癌可以用靶向治疗，第二点除了女性鳞癌以外，还有不抽烟的鳞癌病人往往对靶向治疗也是很敏感的，所以这两种病人不能排除之外，即使一些男性鳞癌抽烟的如果化疗已经没有很好的措施了，特罗凯的数据也可能会有效，但是有效不是用了特罗凯以后肿瘤会缩小了，我们前面讲了这个肿瘤稳定，不长大
&&& 随着一些新药的出现以及人们对肿瘤“综合治疗”认识的提高，中成药在治疗中应用越来越广泛了，同时也暴露出了许多问题。比如临床应用缺乏规范，用药比较盲目，这些都直接影响了中成药在肿瘤治疗中的疗效。要用好中成药，以下几点是值得注意的。
&&& 在辨病基础上辨证用药
&&& 每一种都有其相对固定的生物学特性及大致相同的发生、发展规律，所以，临床上许多中成药主要是直接针对某种肿瘤特点而研制的；而且目前医保目录也以现代医学的病名来指导用药范围，这样不论中医、西医，一看即明，极大增强了用药的方便性。然而辨病用药虽然简单易行，但每种中成药均有其适用的不同中医证型和功效特点，所以如果单辨病而不辨证的话，恐怕难以准确用药。中医学认为，同一种病由于患者体质不同，症状不同，可表现为不同的证型。如肺癌患者既可出现气阴两虚型，也可以出现痰湿阻肺型或其他辨证分型。即使是同
&&&&&所谓的，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹
以早期在中国上市的吉非替尼（易瑞沙）为例，目前为止已有近5万名中国患者接受了治疗并从中获益。吉非替尼应用于各种晚期非小细胞肺癌患者，同时与传统化疗相比，靶向治疗的耐受性更好，安全性更高，生活质量更高。也有研究表明，靶向治疗用于化疗后维持治疗有望延缓肿瘤进展。化疗失败的肺癌患者使用靶向治疗一样有明显的效果。年龄偏大或者身体虚弱不能承受传统化疗的患者，也可以从靶向治疗中获益。特别需要提出的是，最新的国际性临床研究证明，对于亚洲国家的肺
并不常见，在白血病成年病人中，只有约15-20%属于CML。可以发生在任何年龄的人身上，但是CML（慢粒）的发病率随着年龄的增长而升高，因此CML（慢粒）主要累及成人，在儿童中罕见。常见发病年龄是55-65岁，50%以上的患者年龄超过60岁。男性患者略多于女性患者，男女比例约为1-1.7
:1。据统计，在世界范围内，CML（慢粒）的发病率约为每10
　　迄今胰腺癌这一难治性肿瘤依然困扰着肿瘤学家和外科学家，围绕这一疾病，有关医学的各个学科均在寻找新的治疗手段，但目前根本的治疗原则仍然是以外科手术治疗为主结合放化疗等综合治疗。
　　（一）化疗
　　手术后可以辅助化疗，主要以吉西他滨为主，联合其他的药物，可以延长生存期。化疗前须向患者解释治疗目的，接受化疗的患者须密切随访，包括体检、腹部、胸部影像学和血CA19-9检查。
　　适应症：根治性手术切除后辅助化疗；伴转移；局部进展无法切除胰腺癌、手术或其他治疗后复发转移。
　　（二）外科治疗
　　胰腺癌早期缺乏明显症状，大多数病例确诊时已是晚期，手术切除的机会少。外科治疗需要针对不同病期和肿瘤病灶局部侵犯的范围，采取不同的手术方式。
　　1．胰十二指肠切除术
　　近年来恶性肿瘤对大众健康的威胁越来越严重。今年4月23日卫生部公布的第三次全国居民死因调查显示，在我国城乡居民死亡原因中，脑血管病和恶性肿瘤排在前两位。其中，恶性肿瘤还是城市居民的“头号杀手”。卫生部疾病预防控制局局长齐小秋指出：“我国城乡居民恶性肿瘤死亡率属于世界较高水平，而且呈持续的增长趋势。与前两次调查结果相比，死亡率比上世纪70年代中期增加了83.1%，比90年代初期增加了22.5%.”值得庆幸的是，与70年代中期相比，许多高发地区的肿瘤死亡率出现大幅度下降。毋庸置疑，这一进展在一定程度上要归功于近年来国内以及国际肿瘤学界在癌症治疗领域所取得的突破。
　　以往提到癌症的治疗，人们最常提到的就是手术、化疗和放疗。这三种手段曾被老百姓形象地比喻为癌症治疗的“三板斧”。但是“三板斧”中，无论哪一把，都让患者感到“胆寒”。就拿化疗来说，一提到它，患者首先想到的往往是：脱发、消瘦、呕吐、白细胞减少以及其他一系列副作用。另一方面，化疗药物的疗效虽然有了不小的改进，但总的来说依然差强人意，仍有很多病人在接受治疗后撒手人寰。
　　近年来在癌症治疗领域，生物技术得到罗佳荣：恒瑞医药 全球首个胃癌小分子靶向药阿帕替尼片获批，迈入创新药时代
申银万国上海中山北路
事件：公司发布公告，自主研发的1.1类新药阿帕替尼片获得药监局批准。阿帕替尼是全球首个胃癌小分子靶向抗癌药，我们预计上市后将迅速放量。阿帕替尼片是恒瑞历史上第一个原创的小分子靶向药物，也是全球首个针对晚期胃癌的小分子靶向抗癌药，此次获得批准的是胃癌适应症，肝癌适应症目前正在三期临床阶段，我们认为，阿帕替尼片未来是销售体量超过20亿的大品种。根据我们对国内类似产品的销售上量进度研究，我们认为，阿帕替尼片上市后将迅速放量，医保、招标都不是限制阿帕替尼片快速上量的因素，我们预计阿帕替尼片2015年有望实现约3亿收入。关于阿帕替尼片类似产品销售上量进度研究，详见我们2012年4月16日<<恒瑞医药调研报告：创新药上市步伐临近，12~15年上市仿制药有望超过60个>>。?恒瑞上报SFDA创新药超过20个，新药创制能力国内领先。恒瑞目前上报到SFDA创新药总数将近20个，未来将以每年分别不少于2~3个小分子创新药和大分子创新药的速度申报临床，恒瑞创新能力近年获得大大提升，进入新的层次。2013年申华琼博士加盟恒瑞，大大增强了公司在临床研究方面的实力。长效GCSF已经完成资料补充，目前处于技术审评阶段，进度类似于5月份的阿帕替尼片，凭借独特的分子结构，理应获得单独的市场优势，我们预计长效GCSF有望在2015年上半年获批。?环磷酰胺预计将于近期获批，期待2015年迅速放量。制剂出口业务将在2015年获得较大突破，我们预计环磷酰胺有望于近期获批，根据我们对美国市场的研究，我们认为，环磷酰胺明年有望实现超亿美金收入，七氟烷也是明年制剂出口的重要品种。?创新药、制剂出口和仿制药共同推动业绩增速提升。创新药、制剂出口和仿制药三大业务板块同时获得较大突破，我们认为恒瑞业绩逐季上升是大概率事件，我们暂维持年每股收益预测0.98元、1.21元、1.54元，同比增长19%、24%、27%，12个月目标价（见报告），有上涨空间（见报告），我们认为，恒瑞2015年业绩大概率将上调，维持买入评级。详见《恒瑞医药(600276) 点评报告——全球首个胃癌小分子靶向药阿帕替尼片获批，迈入创新药时代》______________________公告免责声明：《申银万国上海中山北路》转载上述内容，对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。---------------------------------------趣味测试：哪个女人是凶手？据说只有1%的人能看出来事件：旅馆来了两对夫妇。其中一对是恩爱夫妇，另一对是杀夫外逃的通缉犯和其情夫。由于旅馆已收到通缉令，所以早有警惕。不巧，通缉照片不清楚，无法辩别哪一对是罪犯。但出门迎接的店老板一眼就看出了破绽，便知道哪一对是罪犯了。那么你看出破绽了吗？选A还是选B呢？★是不是迫不及待想知道全部答案？★加关注后回复数字“1”即可查看答案！评论该主题
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