药源性运动障碍—左旋多巴诱发的异动症、盐酸苯海索引起的口舌咀嚼综合征、抗精神病药引起迟发性运动障碍与多巴胺D2受体基因多态性相关性研究--《天津医科大学》2007年硕士论文
药源性运动障碍—左旋多巴诱发的异动症、盐酸苯海索引起的口舌咀嚼综合征、抗精神病药引起迟发性运动障碍与多巴胺D2受体基因多态性相关性研究
【摘要】：背景药物在用于防病治病的同时,也可能产生一些不良反应,关于药源性运动障碍的研究国内外屡有报道。药源性运动障碍的临床分类有：1。急性运动障碍,包括急性肌张力障碍、静坐不能、帕金森综合征等,通常在用药后4-7天内发生,停药后多能缓解。2。迟发综合征(Tardive Syndromes,TS),包括迟发性运动障碍(Tardive Dyskinesia,TD)、肌张力障碍、静坐不能、震颤、抽动症和肌阵挛。迟发性运动障碍是长期药物治疗引起的最常见的持续的异常不自主运动,可表现口面刻板症或颊口舌咀嚼综合征,伴或不伴有肢体或躯干的舞蹈样运动。迟发的药源性运动障碍发病机制目前尚不明确,其中遗传因素有着至关重要的作用。多篇国内外文献提示多巴胺D2受体等位基因多态性与迟发综合征有一定相关性。但因选取多巴胺D2受体基因多态性位点有所不同而结果不一。本研究从分子生物学方面—多巴胺D2受体Taq I基因多态性人手,主要阐述了迟发的药源性运动障碍——左旋多巴治疗引起的异动症(levodopa-induced dyskinesia,LID)、盐酸苯海索(安坦,artane)引起的口舌咀嚼综合征Oral dyskinesia)、抗精神病药引起迟发性运动障碍(Tardive Dyskinesia,TD)与遗传因素的相关性研究。
目的从分子生物学方面研究帕金森病左旋多巴治疗引起的异动症、盐酸苯海索引起的口舌咀嚼综合征、抗精神病药引起迟发性运动障碍与多巴胺D2受体TaqI基因多态性的关系。
方法观察帕金森病左旋多巴治疗引起的异动症、盐酸苯海索引起的口舌咀嚼综合征、抗精神病药引起迟发性运动障碍病例的临床表现。使用聚合酶链反应限制型片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法,检测以下1。左旋多巴治疗引起的异动症患者、同样左旋多巴治疗未引起异动症病例2。盐酸苯海索引起的口舌咀嚼综合征患者、同样盐酸苯海索治疗无口舌咀嚼综合征病例3。抗精神病药引起迟发性运动障碍患者、同样抗精神病药治疗未引起迟发性运动障碍病例多巴胺D2受体基因等位基因和基因型多态频率。用χ2和方差检验进行统计学分析。
结果1。左旋多巴治疗引起的异动症患者、同样左旋多巴治疗未引起异动症病例多巴胺D2受体基因Taq I A与B位点等位基因分布无显著性差异,基因型分布有显著性差异。
2。盐酸苯海索引起的口舌咀嚼综合征患者、同样苯海索治疗无口舌咀嚼综合征病例多巴胺D2受体基因Taq I A与B位点等位基因分布无显著性差异,基因型分布有显著性差异。
3。抗精神病药引起迟发性运动障碍患者、同样抗精神病药治疗未引起迟发性运动障碍病例多巴胺D2受体基因Taq I A与B位点等位基因和基因型分布均无显著性差异。
结论1。多巴胺D2受体基因TaqI A与B位点的多态性可能与左旋多巴治疗引起的异动症遗传易患性有关。
2。多巴胺D2受体基因TaqI A与B位点的多态性可能与盐酸苯海索引起的口舌咀嚼综合征患者遗传易患性有关。
3。多巴胺D2受体基因Taq I A与B位点的多态性可能与抗精神病药引起迟发性运动障碍病例遗传易患性无关。
【关键词】：
【学位授予单位】：天津医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2007【分类号】：R741【目录】：
摘要4-7Abstract7-11第一部分 左旋多巴诱发的异动症与多巴胺D2受体基因多态性相关性研究11-33 摘要11-12 Abstract12-13 前言13-14 资料与方法14-19 结果19-24 讨论24-31 参考文献31-33第二部分 盐酸苯海索引起的口舌阻嚼综合征与多巴胺D2受体基因多态性相关性研究33-48 摘要33-34 Abstract34-35 前言35-36 资料与方法36-39 结果39-44 讨论44-47 参考文献47-48第三部分 抗精神病药引起迟发性运动障碍与多巴胺D2受体基因多态性相关性研究48-66 摘要48-49 Abstract49-50 前言50-51 资料与方法51-55 结果55-60 讨论60-64 参考文献64-66小结66-67发表论文67-68致谢68
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（迟发性多动症）是一种特殊而持久的主要毕业见于医生（年以上）服用大剂量的减量或停服后最易发生一般认为在长期医药阻断纹状体多巴胺能受体后后者反应超敏所致也可能与基底节GABA功能受损有关。
(tardivedyskinesiaTD)又称迟发性多动症持续性运动障碍，由，为一种持久的刻板的不自主运动健康搜索Crane(1968)首先提出，是抗精神病药物治疗引起的最严重和的相当高。最常见者为由吩噻嗪类及丁酰苯类(butyrophenones)所引起。口服普通为20%～40%，使用长效抗精神病药约50%。神经内科迟发性多动症—tardive dyskinesia
迟发性运动障碍　　通常在的物治疗后，表现舌、唇、口和躯干的异常不自主的缓慢不规则，或舞蹈性手足徐动症样。以口周障碍最常见，包括转舌及、颌部咀嚼运动及撅嘴等。
是由于服用较大剂量引起一组肌群不自主的节律性运动。因种类、剂量、服药期和个体差异而不同。停用可使更为明显，而加大抗精神病药量可使暂时减轻。的主要临床表现是某一肌群的不自主的节律性运动。常见的有：
（1）口-舌-颊三联症：
（2）不自主的运动或抽动：
（3）运动不协调：
（4）其它：可累及身体任一肌群。多为不可逆性损害，而且治疗较为困难，预防它的发生十分重要；为此，不宜大剂量服用传统。国内目前尚无相关流行病学的调查资料有文献报道为5%～57%，Casey等认为13.9%。Kane发现与服药时间的长短有关。他首先调查为5%，而在5年后，同一组病人的患病率上升到了10%。又称迟发性多动症，常见于（1年以上）系统（多巴胺受体拮抗剂）治疗的精神病，减量或停服后最易发生，发病风险似乎随年龄增加。由Crane（1968）首先报道。本病以异常的舞蹈－手足为特征，在服用致病数月或数年后起病，通常成年人面部和口周最显著，儿童以更明显。本病与Huntington病及特发性性难以鉴别，除非获知病人曾有用药史。多见于(1年以上)大剂量服用阻滞多巴胺能受体，或与之结合的尤其噻嗪类如氯丙嗪奋乃静，丁酰苯类如氟哌啶醇等可引起TD某些多巴胺如左旋多巴、美多巴、帕金宁安定剂也可引起类似TD迟发性运动障碍健康搜索不自主偶见于长期服用、抗PD药抗癫痫药和抗组胺药减量或停药易发生.相关因素包括：①年龄性别因素：年老者易发生健康搜索，不易恢复女性多于男性；②脑病变患者使用抗精神病药易发生，患者TD发病年龄早高；③因素健康搜索：药物剂量及治疗持续时间与TD发生有关多见于治疗早期发生Parkinson患者.。
发病机制：造成的发病机制不清中枢多巴胺能神经元受损是一种学说。也有报道提出GABA能系功能减退、自由基产生的神经毒性对神经系统的直接作用等学说。
一般认为服用大剂量吩噻嗪类及丁酰苯类等可长期阻滞突触后多巴胺受体(DR)健康搜索使突触前多巴胺(DA)合成及反馈性增加，突触后DR对DA反应性增强，产生DR超敏，处于去神经增敏状态(denervationhypersensitivity)生理剂量的DA可引起障碍与用左旋多巴或停用抗精神病药后往往或使加重相符也支持利舍平可减轻TD症状氟哌啶醇可暂时症状，DA增效剂可使症状恶化等。
病理改变：尸体解剖显示及尾状核细胞退行性变和萎缩。1.多发生于老年，尤其女性，伴脑器质性病变者居多，重健康搜索，恢复慢均可引起，三氟拉嗪和氟哌啶醇等含氟元素常见健康搜索，大多发生在服用抗精神病药1～2年以上最短3～6个月可出现最长者13年。临床主要表现节律性刻板的健康搜索早期表现或流涎，部运动具有特征性，年轻受累常见儿童口面部较突出健康搜索下面部肌迟发性运动障碍肉最常受累，表现口-舌-颊三联症(BLM)或颊舌咀嚼综合征表现口唇及舌的健康搜索不能控制的运动如不自主刻板咀嚼吸吮转舌舔舌、撅嘴和鼓腮，歪颌和转颈健康搜索，有时舌头不自主地突然伸出口外，称为捕蝇舌征(fly-catchertongue)，严重时出现构音不清吞咽障碍。受累表现身体摇晃，远端受累表现弹钢琴指(趾)征近端很少受累少数表现舞蹈样动作、无目的拍动、两腿健康搜索不停跳跃手足徐动、躯干性及古怪姿势等。偶表现胃肠道型，突然停药后出现胃部不适恶心及呕吐。情绪紧张、激动时加重，睡眠时消失。部分与迟发性静坐不能迟发性、药源性Parkinson同时并存，易被，减药或停药时暴露出来.
迟发性运动障碍
2.可引起特异质性肌张力障碍或静坐不能，多在用抗精神病药2天内发生，易发生在儿童及成年早期，表现戏剧性健康搜索的躯干颈部、舌和面肌等抽动或不舒适姿势。
3.按障碍部位分为以下类型①眼肌运动异常：表现眨等；②面肌运动异常：和愁眉苦脸等；③口部肌肉运动异常健康搜索：撅嘴咂嘴、咀嚼抽吸及下颌等；④运动异常：缩舌、蠕动和舔唇等；⑤咽肌运动异常：腭部异常运动影响发音及吞咽；⑥颈部运动异常：斜颈颈后仰等；⑦躯干运动异常：全身躯干运动不协调呈姿势健康搜索，如耸肩缩背、、，产生呼噜声及呼吸困难，有时全身左右摇摆、躯干反复前后扭动称身体摇晃征(body-rocking)；⑧四肢运动异常健康搜索：远端屈伸称为弹钢琴指(趾)征近端很少受累，少数表现舞蹈样指划动作、运动、手足徐动样动作、双手反复高举或两腿健康搜索不停跳跃等；⑨肌张力低下-麻痹型运动障碍：累及头颈和如颈软不能抬头，不能直起和凸腹，行走不能迈步和抬腿足拖地而行。
4.的亚型①戒断健康搜索：突然停用发生不自主的飘忽性非舞蹈动作健康迟发性运动障碍搜索与小或Hontington病相似多见于儿童，可自愈；逐渐减量可使舞蹈动作逐渐消失；②迟发性肌张力：儿童及成人皆可发生，健康搜索表现类似性肌张力障碍或扭转痉挛持续存在不表现快速重复的运动。
并发症：可有舌咬伤口腔黏膜糜烂、不能佩带义齿食物从嘴里流出、吞咽困难及呼吸困难减轻或骨折等。
诊断：根据服用或服用、抗帕金森药或抗组胺药史健康搜索，服药过程中或停药后3个月内发生障碍，表现节律性刻板持久的。
鉴别诊断：本病须注意与以下疾病鉴别：
1.药源性Parkinson因DR被占据或阻滞内源性DA不能与DR结合，虽亦有服抗精神病药史，但表现肌强直运动减少及动眼危象等。
2.Huntington病根据遗传史及痴呆等三主征，与TD难鉴别，HD亦常用健康搜索，若静坐不能或刻板提示并发TD。
3.Meige是常见的口部障碍完全型除口下颌肌张力健康搜索，尚有；非完全型只有口面、舌咽和下颌肌张力障碍健康搜索或仅有原发性眼睑痉挛；无服史。
4.表现快速、刻板的无服用史。1.本病重点在于预防，服用应有明确适应证。用药应进行监测健康搜索采用周期性(drugholidays)可暴露最初的逐渐停药后数月或1～2年运动障碍缓解消退需继续治疗可换用外系副作用小的药物如氯氮平、利培酮(risperidone)(olanzepine)奎硫平(喹迪平)等。
2.治疗目前尚无治疗TD的有效药物有人报道73%的用普萘洛尔(心得安)可以见效；治疗中有41%患者有效可以使40%的迟发性运动障碍有所减轻。
①严重运动障碍可DA耗竭剂如利舍平(利血平)有短期效果，从小剂量0.25mg开始1～3次/d逐渐增量健康搜索，亦可试用(泰必利)、、(Deanol)等，须注意这些本身亦有副作用；
②抗胆迟发性运动障碍碱能如()东莨菪碱等可加重TD有胆碱能药地(二甲基氨基乙醇或典那)100～500mg/d分3次服，连用2减轻症状。
③抗组胺药如异丙嗪25～50mg2～3次/d或每天肌注1次健康搜索连续2周可使超敏的DR逐渐减敏。
④可短期使用DR如小剂量氯氮平(clozapine)100～200mg/d。
⑤小剂量碳酸锂0.25g健康搜索1～3次/d，可降低儿茶酚胺系统功能，降低DR性。
⑥作用于γ-氨酪酸()：认为TD与γ-氨酪酸(GABA)低下有关，γ-氨酪酸(GABA)增效剂如丙戊酸钠、等可能有效。
⑦地西泮(安定)2.5～5mg2～3次/d；普萘洛尔(心得安)10～20mg，2～3次/d，可稳定情绪减轻症状。
⑧可试用脑代谢药及健康搜索促进大脑功能恢复。
3.神经即急性特异质性肌张力障碍或急性静坐不能，用抗组胺药如苯海拉明50mg；抗胆碱能药如苯甲托品甲磺酸盐2mg肌内注射；或地西泮(安定)5～7.5mg肌内，可迅速控制。
4.本病发生与服用关系密切，应在医生指导下合理、慎重使用。小量或短程用药假日对预防TD有一定意义合用2种或2种以上，尽量少用或不用抗PD药物停用或更换抗精神病药时应逐渐减量健康搜索不要骤然停药；或伴脑器质性病变者应给予最小非必要时不用或少用抗胆碱能药。
人体生理功能的实现由和锥体外系两个系统共同完成，它们不断发出有规律的电信号，一个管，一个管协调，锥体系电信号过强出现慢波，临床上就会出现癫痫发作，，电信号过强出现慢波，临床就会发生、、等表现。通过控制椎体系和锥体外系的异常电流，从而治疗。的，一般说来相当困难，都不太理想。首要的是避免危险因素健康搜索。临床医生应该以下原则：只有确实需要应用的(例如精神分裂症)才可服用绝对不应该用抗精神病药来治疗神经症或更不应该把抗精神病药当作安眠药来治疗失眠。因为健康搜索的发生与剂量的大小没有关系健康搜索即使小量也会产生。如果健康搜索是发生了，则应权衡轻重，不可贸然停药。此病多发生于老年，特别是女性，尤其以老年伴有脑器质性病变者较多，且往往较重，恢复也较慢，情感障碍者也易发生。均可引起，而以、三氟拉嗪和氟哌叮醇等含氟元素的抗精神病药更为常见，大多服用抗精神病药1~2年以上，出现时间最短者3个月，最长者13年。
1、尽可能缓慢加药，尽量避免或大剂量应用；
2、避免两种或两种以上的联合应用；
3、尽量少用或不用抗帕金森症的；停用或更换时，应逐渐减量，而不要骤然停药；
4、年老体弱或伴有脑器质性病变者，应给予最低剂量；非必要时不用或少用抗胆碱能药；
5、早期发现早期治疗，一旦出现应将抗精神病药减量或换用其它药，必要时停药。
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