内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段。凡是激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，术后通常都进行辅助内分泌治疗。目前循证医学证据支持乳腺癌术后内分泌治疗的时限是5～10年。内分泌治疗的长期性提示关注其不良反应的重要性。积极采取防治措施，减少或避免由于不良反应导致的提早停药，才能保证内分泌治疗的疗效。 激素受体阳性乳腺癌患者术后内分泌治疗的长期性 选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬（tamoxifen，TAM）是绝经前乳腺癌患者术后内分泌治疗的标准药物。1998年早期乳腺癌研究人员协作组（Early Breast CancerTrialists Collaborative Group，EBCTCG）对包括37000例患者的55个临床随机试验进行汇总分析，结果显示TAM治疗可以使激素受体阳性乳腺癌患者术后5年复发率减少47%、病死率减少26%，且疗效不依赖于年龄、月经状态、淋巴结是否有转移及既往是否曾接受化疗。2011年EBCTCG发表了有关TAM疗效的研究，证实TAM治疗5年能够明显改善患者的无复发生存和总生存时间。一项针对乳腺癌术后辅助内分泌治疗的研究，比较了TAM治疗10年与5年的疗效，共6846例患者入组，结果显示应用TAM治疗10年能够给患者带来在诊断后第2个10年的获益。提示对于部分乳癌患者，可以给予10年TAM治疗。 乳腺癌的内分泌治疗领域，还有一类重要的药物是芳香化酶抑制剂。目前第三代芳香化酶抑制剂的代表药物是阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。对于绝经后的乳腺癌患者，体内雌激素主要由脂肪组织、肾上腺等分泌的雄激素在芳香化酶的作用下转变而来，而芳香化酶抑制剂可阻断雄激素向雌激素的转变。国际上已进行数项入组患者近万例的大规模临床研究，如ATAC（Arimidex，Tamoxifen，Alone or in Combination trial，ATAC）、BIG1-98（Letrozole Monotherapy vs. TamoxifenMonotherapy or vs. Letrozole in Sequence with Tamoxifen for PostmenopausalWomen with Endocrine-Responsive Early Breast Cancer）、IES031（The Intergroup Exemestane Study）及MA-17（A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after fiveyears of tamoxifen therapy for early stage breast cancer）研究等，这些研究针对绝经后乳腺癌患者，比较了芳香化酶抑制剂与TAM的疗效。几项研究结果均显示，芳香化酶抑制剂疗效优于TAM，标准治疗时间是5年。MA-17研究还发现，如果乳腺癌术后经TAM治疗5年后绝经的患者再继续应用芳香化酶抑制剂来曲唑治疗5年，与仅用TAM治疗5年的患者相比，乳腺癌复发风险进一步降低。 根据美国国立综合癌症网络（NCCN）、圣加仑（St Gallen）共识和中国抗癌协会制定的乳腺癌诊治指南，激素受体阳性乳腺癌患者，术后辅助内分泌治疗方案为应用TAM治疗5或10年，应用芳香化酶抑制剂治疗5年，或应用TAM治疗后5年序贯芳香化酶抑制剂治疗5年。即治疗时限至少5年，最长10年。 长期内分泌治疗的不良反应 相关依从性研究显示，长期内分泌治疗的依从情况不容乐观。一项针对2300余例患者服用TAM依从性的研究发现，用药第1年依从性是83%，第4年下降至50%。另一项针对1200余例患者服用芳香化酶抑制剂依从性的研究也显示，患者依从性逐年下降。导致患者不依从的原因主要来自药物不良反应。选择性雌激素受体调节剂和芳香化酶抑制剂作用机制不同，不良反应表现有所不同。不良反应主要发生在骨、关节肌肉、妇科和心血管系统等方面。 骨不良反应 由于雌激素水平降低与骨折风险增高显著相关，正常绝经后女性自然骨折发生风险是男性的2倍。乳腺癌患者在治疗过程中存在许多导致骨丢失的危险因素，包括绝经后状态、芳香化酶抑制剂治疗、化疗、卵巢切除或应用药物抑制卵巢功能人工诱导至绝经后状态等。与无肿瘤女性相比，乳腺癌生存者骨折风险增加31%。TAM具有类雌激素样作用，所以对骨骼具有保护作用，而阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等第三代芳香化酶抑制剂则可导致骨丢失、骨质疏松以及骨折发生率升高。 如何减少骨丢失，是目前非常受重视的研究领域。降低骨质疏松、骨丢失，接受第三代化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者应常规摄入钙剂和维生素D，增加体育锻炼，预防跌倒，减少烟草、咖啡因摄入，以预防或减缓骨质疏松和骨的发生；并且应定期接受骨密度检测。对于出现严重骨质疏松的乳腺癌患者，由于雌激素是禁忌，目前常用的药物是双膦酸盐。多项随机、多中心、大型临床研究Z-FAST（Zometa Femara Adjuvant Synergy Trial）和ZO-FAST系列研究探讨了长期使用芳香化酶抑制剂患者同时应用双膦酸盐制剂唑来膦酸对骨密度的影响。结果显示应用唑来膦酸组患者骨密度明显高于不用唑来膦酸组，且骨折发生率低。最近几年，针对新的骨代谢通路研发出新的药物地诺单抗（denosumab），该药是核因子kB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-kB ligand，RANKL）抑制剂，能够抑制破骨细胞活性。与安慰剂比较，地诺单抗能够明显改善乳腺癌患者骨密度。 美国临床肿瘤学会乳腺癌患者骨健康评估及治疗指南中指出，乳腺癌患者骨质疏松高危因素包括：（1）大于65岁的女性；（2）60～64岁女性，有家族史，体重＜70kg，既往有非外伤性骨折史或其他危险因素；（3）接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后女性；（4）接受治疗如化疗导致过早绝经的女性。对于高危患者建议行髋和/或脊柱双能X线骨密度仪扫描，筛查骨密度。2011年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中也推荐使用芳香化酶抑制剂的患者每6个月进行1次骨密度检测，如果T评分＜-2.5分，推荐使用双磷酸盐类药物；如果T评分为-1.0～-2.5分，则可考虑使用双膦酸盐类药物；如果T评分＞-1.0分，不推荐使用双膦酸盐类药物。T评分≤-1.0分时常规予以维生素D和钙剂治疗。 关节肌肉症状 健康女性随着年龄增长，关节、肌肉和骨骼疼痛发生率逐渐增高，在更年期达到峰值，说明骨关节、肌肉症状与雌激素水平下降有关。芳香化酶抑制剂治疗组患者关节疼痛发生率明显高于TAM组。有报道在使用芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者中，骨、关节和肌肉疼痛发生率最高可达到60%，停药的比例可达到20%。也有部分患者随着用药时间延长，疼痛症状减轻。因此，在芳香化酶抑制剂治疗开始前和治疗中，应评估患者的骨和关节肌肉症状，排除骨转移、骨关节炎及风湿性关节炎等引起的疼痛。对于芳香化酶抑制剂引起的疼痛，轻者可补充维生素D和钙剂，并进行适当体育锻炼；疼痛明显者可服用非甾体类抗炎药。也可以考虑给予患者3～4周药物假期（即停用药物一段时间）。此外，由于3个常用的芳香化酶抑制剂作用机制不完全相同，也可以考虑换用其他作用机制的内分泌药物。 妇科不良反应 由于TAM具有类雌激素样作用，所以长期服用可能会导致潮热、阴道出血、子宫内膜增厚、子宫肌瘤、卵巢囊肿等不良反应。严重不良反应是可能出现子宫内膜癌，但发生率较低，约0.3%左右。因此，长期应用TAM的无月经患者，应定期超声检查子宫内膜厚度，必要时对增厚子宫内膜进行处理。芳香化酶抑制剂与TAM相反，上述妇科问题发生率较低，通常伴随的是阴道干燥、性欲减低。 一项针对35～65岁行TAM治疗乳腺癌患者的问卷调査显示，患者治疗出现不依从的主要原因是药物不良反应，如潮热、盗汗等。对此建议针灸治疗或调整生活方式。如果症状严重，可采用药物治疗，给予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如文拉法辛，减轻潮热症状。也可选择植物类药物，如黑升麻异丙醇萃取物，通过调节神经递质起到减轻绝经期症状的作用。
心血管系统不良反应 乳腺癌患者的死亡原因可能是癌症复发，也可能是心血管疾病。胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低都是发生心血管疾病的危险因素。研究显示，TAM能够降低低密度脂蛋白和总胆固醇水平，但增加中风和静脉血栓的风险。目前芳香化酶抑制剂对乳癌患者血脂水平影响的研究结果存在争议。ATAC研究结果显示，阿那曲唑组和TAM组患者心肌梗死发生率差异无统计学意义，但阿那曲唑组脑血管意外事件发生率低于TAM组。BIG 1-98研究中，来曲唑组患者高胆固醇血症发生率是TAM组的2倍，血栓发生率低于TAM组，2组患者心脏事件发生率差异无统计学意义。有关芳香化酶抑制剂对心血管系统和脂类代谢的影响还需要进一步研究。治疗主要是检测患者的血压、血脂等指标，出现异常时及时与心血管专业医生沟通，处理相关症状。 结语 由于乳腺癌患者术后需要长期进行内分泌治疗，所以对于其引起的不良反应应给予足够的重视。医生应告知患者可能的不良反应，患者也应在出院后的治疗中密切观察不良反应，及时与医生沟通，不要由于沟通不畅影响用药依从性，导致肿瘤复发。只有充分重视长期内分泌治疗的不良反应，并进行科学管理，才能使得乳癌患者获得更长更好的生活。乳腺癌微联盟(gh_aabd)　
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本品适用于治疗HER2过度表达的转移一、不可忽视的HER2
HER2（人类表皮生长因子受体2）是乳腺癌的特殊标志，与乳腺癌的转移性密切相关项目申请资料审核进度公告
中国癌症基金会与上海罗氏制药有限公司共同开展的赫赛汀患者援助项目自2011在化疗期问，某些化疗药物会令你严重脱发。也许只是用手指轻轻地抚一下头发，就会有大量的头发随之脱落。要彻底清除入组材料单申请表（请指定医生帮助填写）知情同意书（患者阅读清楚后签字）医学证明材料1.诊断/手术/转移病历2年少时我曾跟着母亲去捡麦穗，结果母亲却被看守人打了一耳光，多年后，我与母亲再次与看守人在集市上相遇，看守人已衰老是自然规律，无法避免。但人体器官都有个大致的衰老时刻表，并且在开始衰老时，会发出一些信号，以提醒我们及早据韩联社5月16日报道，韩国高丽大学医学院一项调查结果显示，夜间照明较强的地区可增加居民患乳腺癌的机率，且会日出版的新英格兰医学杂志 372卷 第 8 期刊登了一项人表皮生长因子受体2（HER2）阳? 芒果是止血的，但是来月经的人不要吃；否则就会产生子宫肌瘤！? 南瓜具有升压、止喘的作用，高血压的人不能吃最养生的走路法1992年，世界卫生组织指出，走路是世界最佳运动之一，既简单易行，强身效果又好，不论男女老少，目前关于曲妥珠单抗的临床研究大部分集中于II-III期HER2阳性乳腺癌，如NSABP B-31及NCCTG演讲专家简介：　　William J. Gradishar，NCCN乳腺癌指南专家组主席、执笔委员会成员（执我们生活的世界里，病菌无处不在，虽然99%的病菌不会对人体构成伤害，但其余1%的病菌却令人十分烦恼，它们能够看过还会对祖国失望吗CLEOPATRA研究日前在《新英格兰医学杂志》上正式发表，重新引起人们关于联合应用两种靶向治疗药物帕妥珠单NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Gu导读室内环境污染所引发的疾病，已成为全世界都必须面对的公共卫生问题。虽然空气污染物主要存在于室外，但人的一生专家建议公众不应盲目效仿继2013年预防性切除双侧乳腺后，美国好莱坞女星安吉丽娜?朱莉于3月24日再次通过《分期和检查分期评估包括病史和查体、CBC 和肝功检查、胸部 CT、骨扫描、腹部 CT 或 MRI，如果可能还　　奥地利维也纳当地时间日傍晚，维也纳奥地利中心第14届圣加仑国际乳腺癌大会主会场的学术议国际医生节日这一天，美国Georgia麻醉医生Crawford Long 为一位摘除颈部肿哈尔滨医科大学附属第二医院 张建国教授 发自奥地利维也纳
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乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考
中华外科杂志, ): 895-900. DOI: 10.3760/cma.j.issn.15.12.002
摘要 近年来一些乳腺癌内分泌治疗相关的临床研究重大结果相继公布，引发热烈讨论，各大指南和专家共识也就相关内容做出相应更新。但绝经前患者辅助治疗疗程的选择，月经状况的判断及内分泌治疗药物选择，卵巢功能抑制治疗的应用及联合内分泌治疗药物的选择，治疗中内膜厚度、激素水平的监测，绝经后患者辅助内分泌治疗药物选择和疗程，晚期乳腺癌的内分泌治疗策略等问题仍存争议。本文将就相关十大热点问题结合循证医学证据及临床经验予以阐述。
乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考
[J].&中华外科杂志,2015,53(
): 895-900. DOI: 10.3760/cma.j.issn.15.12.002
基金 &关键词
English Abstract
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激素受体阳性[hormone receptor ＋，HR(＋)]的乳腺癌约占全部乳腺癌的70%，内分泌治疗是这部分患者辅助治疗及晚期治疗的主要治疗手段。2014年，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)更新了HR(＋)乳腺癌的辅助内分泌治疗指南[]；随后国际多中心TEXT、SOFT研究结果公布，使绝经前乳腺癌患者的内分泌治疗成为近期最受人关注的话题。2015年，St. Gallen共识会议就早期乳腺癌的治疗决策进行了更为深入的探讨，越来越多的目光聚焦于"从个体化治疗到精准医学"[]，各方对乳腺癌的内分泌治疗给予了更多关注；但不同时期设计的研究其结果不一乃至互相矛盾，造成临床决策上的困难。我们试图就乳腺癌内分泌治疗热点问题，回顾相关循证医学数据，结合临床经验，阐述观点供大家思考讨论。一、绝经前HR(＋)乳腺癌辅助内分泌治疗(一)绝经前、低危HR(＋)患者标准治疗：5年他莫西芬(tamoxifen，TAM)治疗自从TAM应用于HR(＋)的乳腺癌的内分泌治疗以来，已有多个临床研究聚焦于它的疗程和疗效，研究结果奠定了5年TAM作为标准辅助治疗的地位[]。2011年EBCTCG基于20项研究的Meta分析结果显示，HR(＋)、淋巴结阴性、未化疗的患者，5年TAM治疗相较于无辅助内分泌治疗，患者的10年相对复发风险下降43%，绝对获益为15.6%[]。SOFT研究中的亚组分析结果显示，低危、未化疗的患者，单纯5年TAM治疗后，乳腺癌无复发率超过95%[]。可见，对于部分低危、无需化疗的患者，单用TAM进行辅助内分泌治疗的疗效良好。【热点问题1】哪些患者可以从延长疗程的TAM治疗中获益？HR(＋)患者辅助内分泌治疗的疗程问题一直受到学界的关注。2013年，就是否需要延长疗程至10年，ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究的相关结果相继公布。ATLAS研究纳入6 846例HR(＋)乳腺癌患者，10年TAM治疗比5年TAM治疗进一步降低了乳腺癌复发率和乳腺癌病死率，第10年后可将乳腺癌复发相对风险降低25%，不同特征的患者亚组在复发风险降低方面无明显差异。ATLAS和aTTom研究共同证实了10年TAM治疗较5年TAM治疗可降低乳腺癌复发率，获益主要出现在治疗7年后[,]。但此前NSABP B－14研究的结果却不然：对于雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者，术后接受5年TAM治疗组(570例)较10年TAM治疗组(583例)并未在生存方面显示出优势。因此，有学者对哪些患者可以从延长疗程的TAM治疗中获益进行了进一步探讨，认为患者年龄(&40岁)和淋巴结状态可作为评估是否延长疗程的依据[]。但整体而言，现有的建立在免疫组化标志物、多基因分型上的评估体系仅被证实可用于筛选可能从辅助内分泌治疗、化疗获益的患者，并评估复发风险。目前尚无可靠的评估体系，以筛选可能从延长疗程的内分泌治疗中获益的患者。我们建议，对于存在术后复发危险因素(年龄&40岁，淋巴结阳性，细胞学分级3级)而需要化疗的患者，5年TAM治疗后未绝经的患者，可以考虑将TAM治疗的疗程延长至10年。【热点问题2】5年TAM治疗后无法判断绝经的患者，内分泌药物如何选择？诊断时未绝经(绝经前或围绝经期)的患者，完成初始5年TAM治疗后，应考虑延长内分泌治疗。此时应判断患者的月经状态，患者仍为绝经前则继续延长TAM治疗至10年；而如为绝经后，综合目前研究结果，可选择进行5年芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)治疗。但目前的绝经判断标准是基于相关专家共识[]。且有研究结果显示，TAM有可能导致药物性闭经，并明显影响围绝经期乳腺癌患者的性激素水平，临床实践中难以判断患者的绝经状态[]。因此，结合临床实践经验、TAM的药代动力学特点及下丘脑－垂体－卵巢轴的生理规律，建议在TAM治疗满5年后停药3～6个月，如未绝经则继续使用TAM；对于停药后月经不恢复，尤其是年龄&45岁的患者，通过停药时、停药3个月和(或)6个月的性激素水平，结合超声影像学等进行综合判断，如确认处于绝经状态，则开始进行AI治疗。(二)年轻、绝经前HR(＋)乳腺癌患者可考虑联合卵巢功能抑制(ovarian function suppress，OFS)治疗，根据危险因素选择加用TAM或AI既往针对绝经前HR(＋)乳腺癌患者辅助内分泌治疗是否需要进行OFS治疗，已有多项临床研究，但均未纳入化疗后TAM治疗这个标准治疗组作为对照，故而一直未获得明确结论。直至2014年，SOFT研究结果公布：化疗后TAM治疗与OFS＋TAM两组相比，全体患者的5年无病生存率由84.7%提高到86.6%(P＝0.1)。这一结果引发了以下若干问题的讨论。【热点问题3】哪些患者需要联合OFS治疗？在SOFT研究中，年龄&35岁亚组OFS治疗获益非常明显：OFS＋TAM组5年无乳腺癌复发率为78.9%，TAM组为67.7%，绝对获益11.2%；而年龄为影响选择OFS治疗的重要因素。既往的INT0101研究结果显示，淋巴结阳性的HR(＋)乳腺癌患者，年龄&40岁组化疗联合OFS＋TAM( 5年)较单纯化疗可改善无瘤生存率(72%比54%)[]。2007年一项Meta分析的结果显示，年龄是影响促黄体生成素释放激素类似物(luteinizing hormone－releasing hormone a，LHRHa)效果的关键因素；在化疗和(或)TAM的基础上联用LHRHa，在年龄&40岁亚组，可减少25.2%的复发风险和28.3%的复发死亡风险，而在年龄&40岁亚组这一获益仅为3.9%和7.5%；进一步对年龄的分层分析发现，&35岁组获益最多(HR＝0.66)，其次为35～39岁组(HR＝0.77)，&40岁则无明显获益[]。另外，INT0101、SOFT等研究的结果亦显示，高危患者可以从OFS治疗中获益，似乎提示了淋巴结阳性等危险因素在OFS治疗选择中的作用。但临床中对于一些接近围绝经期、复发风险不高，辅助化疗后仍为绝经前，但预计2～3年治疗后可能进入绝经状态的患者，其辅助内分泌治疗可以先选择TAM治疗，待绝经后在进行后续5年AI治疗可能更为合理。正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密，在考虑乳腺癌患者是否需要行OFS治疗时，应以年龄作为首要考虑因素，临床上一般对40岁以下的患者考虑行药物性OFS治疗。【热点问题4】OFS治疗联合TAM还是AI?联合分析TEXT、SOFT研究的结果，相比于OFS＋TAM，OFS＋AI(依西美坦)能够明显改善无疾病生存、无乳腺癌复发与无远处复发时间；亚组分析显示，具有高危因素如淋巴结阳性、肿瘤最大径&2 cm(经化疗亚组)的患者，OFS＋AI较OFS＋TAM(5年)的无乳腺癌复发时间绝对获益在两项研究中分别为5.5%、3.9%；而临床病理特征较低危的患者(无化疗亚组)，OFS＋TAM与OFS＋AI两组的绝对获益差异较小[]。类似的临床研究ABCSG－12研究选择了较低危的乳腺癌患者(中位年龄45岁，T1期患者占75%，淋巴结阴性患者占66%，G1/2占75%)，中位随访62个月，OFS＋TAM与OFS＋ AI(阿那曲唑)无病生存率和总体生存率相似(HR分别为1.08和1.75)，后者可能更差[]。可见，高危患者更能够从OFS联合AI治疗中获益，而低危患者则获益较小。在2015年的St. Gallen共识中，大多数专家支持将≥4个淋巴结受累、年龄&35岁、分级3级、多基因检测的不良结果作为选择OFS联合AI治疗的影响因素，但多基因检测在我国并未广泛开展[]。我们主张对绝经前患者，于术后综合评估复发危险因素，进而综合考虑化疗、内分泌治疗的方案。如存在淋巴结阳性、分级3级等，辅助化疗后，采用OFS联合AI治疗。【热点问题5】药物性OFS治疗中是否需要监测激素水平？对于本文前述年轻、计划进行OFS联合AI或TAM治疗的患者，如进行药物OFS治疗，可能发生化疗诱导的月经状态改变，而造成后续内分泌治疗方案的选择障碍。在SOFT研究中，要求入组患者若计划进行化疗，要在化疗后8个月内经雌二醇水平确认达绝经前水平才可以入组进行随机化，然而在临床实践中无法照此操作。我们的建议是，应在化疗开始前判断患者是否绝经，并选择内分泌治疗方案；对于需要药物性OFS治疗的患者，无需在药物OFS治疗过程中监测激素水平。这是由于：(1)对于适合OFS治疗的这部分年轻患者，化疗对月经的影响大多数为可逆性，大部分患者在停止化疗后4～6个月可恢复月经，如果在化疗后对激素水平进行反复检测，以判定是否处于绝经前状态，进而决定是否进行OFS治疗既不可靠又延误了后续治疗，因此，在化疗开始前判断患者的月经状态更为合理。(2)对于需要OFS治疗的患者，TEXT研究采用的方法是：只需等待OFS治疗的起效时间，而不反复检测激素水平，即使用LHRHa进行药物性OFS治疗，2～3周即可将雌性激素抑制到绝经后水平[]。(3)雌性激素水平随自然生理周期波动，在OFS治疗的基础上联用其他内分泌药物也会影响雌性激素水平，激素水平的检测结果无法直接代表患者的绝经状态。因此，不建议在临床使用LHRHa期间常规监测性激素水平。【热点问题6】哪些接受TAM治疗的患者需要监测子宫内膜厚度？TAM具有部分的雌激素受体激活作用，可对子宫内膜产生影响，可能的病理变化包括子宫内膜息肉样增生、子宫内膜息肉、子宫内膜不典型增生、子宫内膜癌[]。TAM使用时间长、绝经后、阴道不规则出血的患者，发生内膜病变的风险增加，TAM治疗期间需参考上述3个方面制定监测原则[]。内分泌治疗开始前应进行妇科检查，包括B超检查子宫内膜厚度，除外治疗前病变。在TAM治疗期间，若子宫仍保留，应至少每12个月进行一次妇科检查。美国妇产科协会建议，对于绝经后接受TAM治疗的患者，应增加妇科监测次数，尤其是出现阴道不规则出血等相关症状时；如发现子宫内膜增厚(厚度&8 mm)建议行子宫内膜活检，宫腔镜下活检可以提高取材准确性；子宫内膜厚度为5～8 mm时，应结合其他危险因素进行综合分析以决定是否进行子宫内膜活检[]。而对绝经前患者，正常月经周期子宫内膜厚度有正常的生理变化，化疗期间闭经患者化疗后可能因即将恢复月经出现内膜增厚，测量内膜厚度无助于判断患者的月经状态。因此，对于化疗后未绝经的患者，如无其他高危因素，无需增加监测次数。部分医师在临床实践中，对化疗后月经正常或暂时闭经的年轻患者建议行内膜厚度监测，造成医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作。我们建议遵循并严格把握上述指征，避免过度检查及创伤性操作。二、绝经后HR(＋)乳腺癌辅助内分泌治疗(一)初始内分泌治疗【热点问题7】绝经后、HR(＋)乳腺癌患者的初始内分泌治疗应如何选择？第3代AI问世后，逐步应用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗。ATAC研究结果显示，随访10年后，5年AI治疗较5年TAM治疗可明显改善患者的无病生存，降低复发风险，确立了AI作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位[]。2015年EBCTCG对既往研究中的30 000例接受5年TAM或AI治疗的患者进行Meta分析，证实含AI的5年治疗方案优于单独5年TAM治疗方案[]。BIG1－98研究的结果除验证了上述结果之外，还显示辅助治疗5年内TAM与AI的换药方案较5年AI治疗在疗效上并无明显差异[]。尽管该研究对不同危险分层患者的进一步分析结果显示，高危患者来曲唑组、来曲唑换TAM组、TAM换来曲唑组和TAM组的5年无病生存率分别为80%、76%、74%、69%，来曲唑组在疗效方面具有更大的优势；但是鉴于5年AI治疗疗效优于5年TAM治疗，两套换药方案均未进一步改善5年AI治疗的整体疗效，换药方案更适宜那些无法耐受原方案的患者。因此，对于可耐受的绝经后、HR(＋)乳腺癌患者，5年AI治疗宜作为初始选择。并且理论而言，可从初始TAM治疗获益的患者，是内分泌治疗的敏感人群，更能从后续强化内分泌治疗中获益。基于BIG1－98、TEAM研究中TAM换至AI治疗的相关结果，以及MA17等研究中强化内分泌治疗可降低乳腺癌复发风险的相关结果，对于绝经后初始使用TAM治疗的患者，在治疗期内都可以换用5年AI治疗。(二)已完成5年AI治疗的绝经后、HR(＋)乳腺癌患者【热点问题8】已完成5年AI治疗的绝经后、HR(＋)患者：继用AI，换用TAM，还是停药？HR(＋)患者在诊断后15年内都存在复发风险。已有研究结果显示，10年TAM治疗与5年TAM治疗相比、5年TAM治疗后续5年AI治疗与5年TAM治疗相比更能降低延迟复发风险，因此，针对复发危险为高危的患者，在5年AI治疗的基础上延长治疗可能会带来更大的获益。在2015年St. Gallen共识中，专家团成员建议，对于已接受5年AI治疗的患者，在选择延长内分泌治疗的方案时，可以继续TAM治疗或AI治疗(时间为3～5年)，也可以停药。目前关于已接受5年AI治疗患者的后续内分泌治疗，有效性和方案方面尚无研究结果报道。尽管多项AI延长治疗的研究正在进行中，但受限于研究设计，很难提供对比5年AI治疗和5年AI治疗后续TAM治疗疗效的相关结果。因此，基于目前已有的证据：(1)患者可耐受已接受的5年内分泌治疗，为内分泌依赖患者；(2)总体而言，对于经筛选的患者，10年内分泌治疗的疗效好于5年；(3)5年TAM治疗后续5年AI治疗的方案优于单纯5年TAM治疗；我们认为，对于已完成5年AI治疗的绝经后、HR(＋)患者可以考虑换用5年TAM治疗。(三)如患者不可耐受AI或TAM治疗，应考虑更换为另一类药物大部分患者均可较好地耐受TAM及AI治疗。TAM的不良反应主要包括面部潮红、阴道出血、阴道排液，较少发生较严重的不良反应包括静脉血栓形成、子宫内膜癌、眼毒性。有肺栓塞史及深静脉血栓形成史的患者禁用TAM。延长内分泌治疗的持续时间是增加肺栓塞、子宫内膜癌发病风险的危险因素。AI的不良反应通常表现为高血压、血脂异常、关节疼痛、骨质疏松，妇科症状和面部潮红较TAM少见。Meta分析结果显示，AI治疗的子宫内膜癌发生率低(AI组0.4%，TAM组0.2%)，但骨折发生率高(AI组8.2%，TAM组5.5%)。内分泌治疗中眼部病变虽然罕见，但亦应引起重视，TAM眼毒性包括视网膜病变、角膜病变、黄斑裂孔，病变机制尚不完全明确，在合并糖尿病等易引起视网膜病变的疾病时更易漏诊，在患者出现视觉改变时应考虑到药物引起的可能。AI引起眼部病变的研究较少，但亦有使用AI增加视网膜出血的小样本研究，可能与雌激素水平下降引起的血管病变有关。在使用AI和TAM的过程中，应正确指导患者应对药物不良反应，监测严重不良反应的发生。如患者不能耐受，可以考虑短时(2～4周)停药，判断反应是否与药物相关，再考虑替换为另一类药物，即TAM更换为AI，或AI更换为TAM。三、晚期乳腺癌内分泌治疗HR(＋)、人类表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阴性的晚期乳腺癌，病变局限在乳腺、骨、软组织或无症状、肿瘤负荷不大的内脏转移患者，优先选择内分泌治疗。(一)绝经前、HR(＋)晚期乳腺癌内分泌治疗：经OFS治疗或卵巢去势后，按照绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗方案进行1896年，Beatson最早报告卵巢切除治疗绝经前转移性乳腺癌。其后有学者证实了单药LHRHa与卵巢切除的总生存相似，可代替绝经前晚期乳腺癌的卵巢切除。药物性OFS治疗用于绝经前、HR(＋)晚期乳腺癌，客观缓解率约为30%。针对LHRHa用于晚期乳腺癌的一项Meta分析结果显示，适合内分泌治疗的晚期乳腺癌患者，可以考虑LHRHa联合TAM的治疗方案，可明显延长总生存时间(死亡风险降低22%)和无进展生存时间[]。随着乳腺癌标准治疗的推进，绝大多数绝经前早期乳腺癌患者术后接受TAM辅助内分泌治疗，亦有相应研究结果证实了OFS＋AI作为绝经前晚期乳腺癌一线治疗的有效性，可提高疾病缓解率、疾病控制率，中位疾病进展时间为8个月。(二)绝经后、HR(＋)晚期乳腺癌内分泌治疗【热点问题9】TAM治疗后失败的复发转移乳腺癌，内分泌治疗的首选是？TAM曾经是乳腺癌患者晚期内分泌治疗的一线治疗药物。第3代AI阿那曲唑的北美试验、TARGET试验结果证实在晚期乳腺癌的一线内分泌治疗中，阿那曲唑较TAM将疾病进展时间由6个月延长至10.7个月。其后，来曲唑和依西美坦用于晚期乳腺癌一线内分泌治疗的临床试验结果亦证实了两者在疾病进展时间、客观缓解率方面较TAM的优越性。第3代AI在绝经后、HR(＋)晚期乳腺癌患者一线内分泌治疗中的地位由此确立。因此，对于TAM治疗后复发的患者，AI是晚期一线内分泌治疗的首选。另外，有研究结果证实，氟维司群250 mg用于抗雌激素治疗失败的患者，疗效与AI相似：CONFIRM研究结果证实，在已接受内分泌治疗(TAM或AI治疗)的绝经后、HR(＋)乳腺癌患者中，氟维司群500 mg的疗效优于250 mg,而二期临床试验(FIRST研究)的结果显示，氟维司群500 mg疗效优于AI，今后有可能成为TAM治疗失败后的另一选择。【热点问题10】"后AI时代"内分泌治疗的治疗选择？如前述，目前AI已成为绝经后辅助内分泌的标准治疗药物，乳腺癌内分泌治疗显然已经进入"后AI时代"。根据现有的研究结果，AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，可以选择以下的内分泌治疗方案：1．方案一：氟维司群500 mg。从药物作用机制来讲，氟维司群可以成为AI治疗失败的选择，而且全球临床CONFIRM研究和中国研究者完成的China CONFIRM研究均纳入了辅助治疗中使用AI的患者，特别是China CONFIRM研究除了再次证实氟维司群500 mg疗效优于250 mg外，更有意义的是，在经AI治疗亚组，氟维司群500 mg组较250 mg组无进展生存时间延长1倍(5.8个月比2.9个月，HR＝0.65)，证实了氟维司群500 mg用于AI治疗失败患者的临床优势。2．方案二：依西美坦联合依维莫司。三期临床研究BOLERO－2的结果证实，在非甾体类AI治疗失败后使用依西美坦联合依维莫司可明显改善患者的无进展生存时间[]。3．方案三：内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂。对于接受内分泌治疗(AI或TAM)后进展，包括正在辅助治疗或辅助治疗后12个月内进展，或晚期乳腺癌内分泌治疗过程中进展的患者，内分泌药物联合靶向药物可能成为新的治疗选择。PALOMA1研究中入组的两个队列中分别有10%和14%的患者在辅助治疗过程中接受过来曲唑的治疗，而无针对晚期疾病的系统治疗；结果表明来曲唑联合CDK4/6抑制剂palbociclib的效果明显优于单用来曲唑，明显延长了无进展生存时间，从而使palbociclib作为关键性研究获批上市[]。PALOMA3研究结果表明，palbociclib联合氟维司群较单用氟维司群可改善无进展生存时间(9.2个月比3.8个月，HR＝0.422)，耐受性良好，证实palbociclib联合氟维司群是乳腺癌内分泌治疗后进展有效的治疗选择[]。4．方案四：其他内分泌药物。当AI成为绝经后乳腺癌术后辅助内分泌的标准治疗药物后，复发转移后内分泌治疗还可以选择TAM或孕激素(甲羟孕酮或甲地孕酮)。尽管目前没有相关的临床随机对照研究，但在临床实践中，我们在接受越来越多新的循证医学数据的同时，还要以大数据的思维，回顾不同时期完成的研究结果，结合患者病情和医疗保险情况，合理选择治疗方案。总之，晚期乳腺癌患者的内分泌治疗应考虑患者既往内分泌治疗中所使用药物的种类、治疗持续时间、至复发的间隔，综合评估患者对内分泌治疗的敏感性，权衡疗效与药物的不良反应，合理进行药物的选择，以期控制肿瘤进展、缓解症状、延长生存。近年来我们在乳腺癌内分泌早期、晚期治疗方面积累了越来越多的循证医学研究数据，各方讨论和解读甚嚣尘上，我们或许更需要回到临床研究的初衷和起点，真正从患者的临床获益出发，把既往研究所获得的有效数据综合到患者的全程管理之中，在大数据时代的精准医学指导下，开拓出适宜中国患者的乳腺癌内分泌治疗之路。延伸阅读点击链接阅读：点击链接阅读：参考文献[1]BursteinHJ, TeminS, AndersonH, et al. 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100071　北京，军事医学科学院肿瘤中心
北京清华长庚医院肿瘤中心
乳腺肿瘤；内分泌治疗
出版日期：
收稿日期：
Consideration and discussion on ten hot issues of endocrine therapy for breast cancer
Jiang&Zefei,Wang&Xiaodi
Corresponding author: Jiang&Zefei,
DOI: 10.3760/cma.j.issn.15.12.002
Cite as Chin J Surg, ): 895-900.
Endocrine therapy is one of the main treatment for hormone receptor positive breast cancer. In recent years, some of the critical results of clinical studies have been published, triggering a heat discussion. Guidelines and expert consensus have made appropriate updates based on some results. However, the selection and duration of the endocrine therapy for premenopausal women, the judgment of the menstrual conditions, the application of ovarian function suppression and the choice of endocrine drug combining with ovarian function suppress, and monitoring the endometrial thickness and hormone levels during therapy, as well as the endocrine therapy for postmenopausal patients and metastatic cancer are still controversial. Based on the evidence from study and clinical experience, this article will focus and discuss the ten hot issues.
Key words&&B Endocrine therapy
Contributor Information
Jiang&Zefei
Center of Cancer, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China
Wang&Xiaodi
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内分泌治疗