盐酸拓扑替康胶囊和盐酸西莫替尼片T期临床药代动力学、安全性和耐受性研究--《北京协和医学院》2015年博士论文
盐酸拓扑替康胶囊和盐酸西莫替尼片T期临床药代动力学、安全性和耐受性研究
【摘要】：本论文以抗肿瘤新药盐酸拓扑替康胶囊和盐酸西莫替尼片为研究对象,建立了快速、灵敏的超高效液相色谱质谱联用(UPLC-MS/MS)法测定人血浆中拓扑替康和西莫替尼的浓度,为上述药物的药代动力学研究以及治疗药物浓度监测提供方法学参考。同时分别探讨了上述药物在晚期肿瘤患者中的药代动力学特征、安全性和耐受性,为指导临床安全、有效和合理用药提供科学依据。主要内容分为两个部分：第一部分：盐酸拓扑替康胶囊Ⅰ期绝对生物利用度、安全性和耐受性研究盐酸拓扑替康是一种水溶性半化学合成喜树碱类抗肿瘤药物,是特异性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。研究表明口服制剂与静脉制剂疗效相当,但血液毒性更低、使用更方便。本研究进行的盐酸拓扑替康胶囊Ⅰ期临床试验是首次在中国人体中进行的绝对生物利用度、安全性和耐受性研究,具体研究内容如下：第一章：建立人血浆中总拓扑替康(内酯型和羧酸盐型)的检测方法。采用UPLC-MS/MS法测定人血浆中总拓扑替康的浓度,并对方法学进行了全部验证。结果显示该方法在0.5～100 ng/mL范围内线性良好,日内、日间精密度范围为1.8%-11.2%,准确度范围为-0.3%-5.7%,提取回收率85%。方法学达到临床药代动力学研究所需检测要求。第二章：建立人血浆中活性药物内酯型拓扑替康的检测方法。采用UPLC-MS/MS法测定人血浆中内酯型拓扑替康的浓度,并对方法学进行了全部验证。结果显示该方法在0.1～50 ng/mL范围内线性良好,日内、日间精密度范围为3.6%-10.7%,准确度范围为-1.6%-5.4%,提取回收率90%。方法学达到临床药代动力学研究所需检测要求。第三章：盐酸拓扑替康胶囊绝对生物利用度、安全性和耐受性研究。采用单中心、非随机、开放和剂量递增设计。共入组11例晚期肿瘤患者,6例患者给予1.5mg/m2静脉和口服给药,5例给予1.5 mg/m2静脉和1.9 mg/m2口服给药。总拓扑替康两个剂量组的绝对生物利用度分别为(41.2±11.8)%和(36.0±14.8)%,内酯型拓扑替康两个剂量组的绝对生物利用度分别为(46.0±15.4)%和(38.3±14.3)%,与文献报道一致,但相同剂量下静脉和口服给药的暴露量要高于白种人。经剂量均一化后分析,ABCG2基因421CA和34GA位点的突变与拓扑替康绝对生物利用度无显著相关性。盐酸拓扑替康胶囊的剂量限制性毒性为骨髓抑制,临床推荐给药剂量为1.5mg/m2,qd,连用5 d,21 d为1个周期。最大耐受剂量(MTD)为1.9 mg/m2,对于年轻、体质好、既往化放疗程度轻的患者,可在该剂量水平进一步研究。第二部分：盐酸西莫替尼片在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中单次和连续给药的药代动力学、安全性和耐受性研究盐酸西莫替尼是一种新的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)。本研究旨在进一步探讨盐酸西莫替尼片在晚期EGFR敏感突变的NSCLC患者中单次和连续给药的药代动力学特征、安全性和耐受性,为Ⅱ期临床推荐给药剂量提供依据,具体研究内容如下：第一章：建立人血浆中西莫替尼的检测方法。采用UPLC-MS/MS法测定人血浆中西莫替尼的浓度,并对方法学进行全部验证。结果显示该方法在1～1000 ng/mL范围内线性良好,日内、日间精密度小于9.3%,准确度范围为-2.5%-2.9%,提取回收率90%,未见明显基质效应。方法学达到临床药代动力学研究所需检测要求。第二章：盐酸西莫替尼片在晚期NSCLC患者中单次和连续给药的临床药代动力学研究。采用单中心、开放、单一剂量递增设计。共获得21例晚期NSCLC患者西莫替尼片单次和连续给药的药代动力学、安全性和耐受性数据。单次口服符合二房室模型,血药浓度-时间曲线呈现双指数函数特征。在200-650 mg剂量范围内,人体暴露量随给药剂量增加而增加,药动学特征符合线性动力学过程。连续口服符合一房室模型,200-650 mg剂量范围内连续给药15天未见明显蓄积,在300-650mg剂量间,暴露量随给药剂量不成比例增加,存在吸收饱和,人体药动学特征为非线性动力学过程。西莫替尼在200-650 mg剂量范围内,2次/日,连续口服给药对EGFR敏感突变的NSCLC患者治疗有效,主要药物相关不良反应为皮疹、瘙痒、腹泻以及白细胞减少,耐受性良好,未达到MTD。
【关键词】：
【学位授予单位】：北京协和医学院【学位级别】：博士【学位授予年份】：2015【分类号】：R969【目录】：
英文缩略词索引11-14中文摘要14-16英文摘要16-19第一部分 盐酸拓扑替康胶囊Ⅰ期绝对生物利用度、安全性和耐受性研究19-98 前言19-23
参考文献21-23 第一章 建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中总拓扑替康的浓度23-44
材料与方法25-31
结果与讨论31-41
1. 质谱条件的优化31
2. 液相色谱条件的优化31-32
3. 拓扑替康羧酸盐型向内酯型转化的条件优化32-33
4. 标准物质和内标33
5. 方法学验证结果33-39
6. 方法的应用39-41
参考文献42-44 第二章 建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中内酯型拓扑替康的浓度44-60
材料与方法45-49
结果与讨论49-57
1. 液相色谱质谱条件的优化49
2. 样本前处理的优化49-50
3. 方法学验证结果50-55
4. 方法的应用55-57
参考文献58-60 第三章 盐酸拓扑替康胶囊Ⅰ期绝对生物利用度、安全性和耐受性研究60-98
材料与方法62-73
结果与讨论73-96
1. 受试者一般资料73-74
2. 总拓扑替康临床药代动力学特征74-82
3. 内酯型拓扑替康药代动力学特征82-90
4. 总拓扑替康和内酯型拓扑替康药代参数比较90-92
5. 绝对生物利用度结果和分析92
6. 拓扑替康生物利用度与ABCG2基因SNP相关性分析92-93
7. 安全性分析93-94
8. 最大耐受剂量94-95
9. 疗效分析95-96
参考文献97-98第二部分 盐酸西莫替尼片在晚期NSCLC患者中单次和连续给药的Ⅰ期临床药代动力学、安全性和耐受性研究98-160 前言98-101
参考文献99-101 第一章 建立UPLC-MS/MS法测定人血浆中西莫替尼的浓度101-119
前言101-102
材科与方法102-107
结果与讨论107-116
1. 液相色谱条件的优化107
2. 质谱条件的优化107-108
3. 样本前处理的优化108
4. 标准物质和内标108
5. 方法学验证结果108-114
6. 方法的应用114-116
小结116-117
参考文献117-119 第二章 盐酸西莫替尼片在晚期NSCLC患者中单次和连续给药Ⅰ期临床药代动力学、安全性和耐受性研究119-160
前言119-120
材料与方法120-127
结果与讨论127-157
1. 受试者一般资料127
2. 单次和连续给药的血浆药物浓度分析127-134
3. 单次和连续口服给药的血浆西莫替尼浓度-时间曲线134-137
4. 单次口服给药的药代动力学分析137-145
5. 连续口服给药的药代动力学分析145-153
6. 单次和连续口服给药的药代动力学比较153-154
7. 安全性分析154-155
8. 最大耐受剂量155
9. 疗效分析155-157
小结157-158
参考文献158-160基金资助160-161文献综述161-172 参考文献167-172个人简历172-173在读期间发表文章173-174致谢174-17
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尼洛替尼胶囊说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下购买和使用
通用名称 ：
尼洛替尼胶囊
200mg*120粒/盒
功能主治 ：
对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。
用法用量 ：
本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。 对伊马替尼耐药的定义是 ：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。 对伊马替尼不耐受的定义是 ：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗 ;或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。 推荐剂量为每日2次，每次400 mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。 只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。 胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末(比如胶囊损坏)，也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。 剂量调整 ：如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况;如果QTcF恢复到480毫秒，则应停止使用本品。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。 如果出现血液学毒性(加速期 ：ANC<0.5×109 /升或血小板<10×109 /升 ;慢性期 ：ANC<1.0×109 /升或血小板1.0×109 /升或血小板>20×109 /升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109 /升或血小板>50×109 /升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低本品剂量，每日服用1次，每次400 mg。 如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药 ;一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400 mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400 mg。 血清脂肪酶升高 ：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400 mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。 胆红素和肝转氨酶升高 ：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400 mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。 特殊剂量推荐 儿童和青少年 ：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。 老年患者 ：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。 肾功能不全的患者 ：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。 本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。 肝功能不全的患者 ：没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐本品治疗。
不良反应 ：
在一项开放的、多中心研究中，暴露于本品的438位患者的安全性研究结果显示，平均治疗时间为5-8个月，13%的患者因为不良反应而终止治疗。
本品的主要毒性是骨髓抑制，包括血小板减少症(27%)、中性粒细胞减少症(15%)和贫血(13%)。最常见的药物相关的非血液学不良反应是皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。这些不良反应多数是轻度到中度。
观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛和外周水肿的频率较低。
也观察到胸膜和心包积液、水潴留和心衰(各<1%)、胃肠道出血(1%)、中枢神经系统出血(500毫秒(1/100到<1/10)、不常见(≥1/1000到<1/100)、罕见(≥1/10000到<1/1000)和非常罕见(<1/10000以及单发病例)。
感染和传染病 不常见 ：肺炎、尿路感染、胃肠炎、咽炎 ;非常罕见 ：脓血症、支气管炎、单纯疱疹、念珠菌病。
血液和淋巴系统异常 很常见 ：血小板减少(慢性期28%，加速期37%)、中性粒细胞减少(28%，37%)、贫血(8%，23%) ;常见 ：发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少。
内分泌异常 不常见 ：甲状腺机能亢进 ;非常罕见 ：甲状腺机能减退、甲状腺炎。
代谢和营养失衡 常见 ：低镁血症、高钾血症、高血糖、食欲不振、体重增加 ;不常见 ：低钾血症、低钠血症、低钙血症、低磷血症、脱水、食欲减低、食欲增加 ;非常罕见 ：糖尿病、高钙血症、高磷血症。
精神异常 常见 ：失眠 ;不常见 ：抑郁、焦虑 ;非常罕见 ：方向感丧失、混乱。
神经系统异常 很常见 ：头痛(15%) ;常见 ：头昏、感觉异常 ;不常见 ：颅内出血、偏头痛、震颤、感觉减退、感觉过敏 ;非常罕见 ：脑水肿、意识丧失、视觉神经炎、外周神经炎。
眼异常 常见 ：眼睛出血、视觉敏锐度受损、眼窝外周水肿、结膜炎、眼刺激症状、眼干 ;非常罕见 ：视神经乳头水肿、复视、视力模糊、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛。
耳和迷路异常 常见 ：眩晕 ;非常罕见 ：听觉损伤、耳痛。
心血管异常 常见 ：心悸、QT间期延长 ;不常见 ：心衰、心绞痛、房颤、心包积液、冠状动脉疾病、心脏扩大症、心杂音、心动过缓 ;非常罕见 ：心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、心脏扑动、期外收缩。
血管异常 常见 ：高血压、潮红 ;不常见 ：高血压危象、血肿 ;非常罕见 ：出血性休克、低血压、静脉栓塞。
呼吸道异常 常见 ：呼吸困难、运动性呼吸困难、咳嗽、发声困难 ;不常见 ：肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、鼻衄、咽喉疼痛、咽喉炎 ;非常罕见 ：肺动脉高压。
消化系统异常 很常见 ：恶心(19%)、便秘(11%)、腹泻(10%) ;常见 ：呕吐、腹痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气 ;不常见 ：胰腺炎、胃肠道出血、黑便、腹胀、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、口干 ;非常罕见 ：溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻。
肝胆系统异常 常见 ：转氨酶水平升高、胆红素水平升高 ;不常见 ：肝炎 ;非常罕见 ：肝毒性、肝肿大、黄疸。
皮肤和皮下组织异常 很常见 ：皮疹(26%)、瘙痒(22%) ;常见 ：脱发、盗汗、湿疹、红斑、多汗、皮肤干燥 ;不常见 ：剥脱性皮疹、瘀癍、面部水肿 ;非常罕见 ：结节性红斑、皮肤溃疡、瘀点、光过敏。
肌肉骨骼系统 常见 ：肌痛、关节痛、肌肉痉挛、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛 ;不常见 ：肌无力 ;非常罕见 ：关节炎、关节肿胀。
肾和泌尿系统异常 不常见 ：排尿困难、尿急、遗尿、尿频、肌酐水平升高 ;非常罕见 ：肾衰、血尿、尿失禁。
生殖系统和乳腺异常 不常见 ：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍。
全身性异常 很常见 ：疲劳(16%) ;常见 ：虚弱、外周水肿、发热 ;不常见 ：胸痛、面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、不适。
检查 (3/4级实验室检查异常) 很常见 ：脂肪酶升高 ;常见 ：血淀粉酶升高、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血糖升高、体重降低、体重增加 ;不常见 ：乳酸脱氢酶升高、血糖降低、血肌酐增加、血尿素增加 ;发生频率未知 ：肌钙蛋白增加、血钾降低、血未结合胆红素增加。
对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者 ;伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。
注意事项 ：
本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。
QT间期延长
已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。
本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP 3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。
在一项正在进行的临床研究中，接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道(0.6%)。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。
血清脂肪酶升高
使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。
肝功能异常
使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。
电解质异常
使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗乳糖
本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。
实验室检查
在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。
对驾驶能力和操作机器能力的影响
尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器过程中应定期监测电解质。
药物相互作用
避免使用CYP 3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用;如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。
食物的作用
进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP 3A4作用的食物。
在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5(或> 5，如果与疾病相关的话)倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。
时应该谨慎。
药物相互作用
1.可能增加本品血清浓度的药物 ：本品是经肝脏中的CYP 3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白(Pgp)的底物。在健康受试者中，当与CYP 3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP 3A4强抑制剂(如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂)同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP 3A4抑制作用的替代的合并用药。
2.可能减少本品血清浓度的药物 ：同时服用CYP 3A4诱导剂(如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘)可能减少本品的暴露。在需要使用CYP 3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。
3.可能被本品改变血清浓度的药物 ：在体外，本品是CYP 3A4、 CYP 2C8 、CYP 2C9 和CYP 2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素(CYP 2C9 和CYP 3A4的底物)治疗的患者中，应该增加对INR的监测。
4.抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物 ：本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮(见【注意事项】)。
批准文号 ：
企业名称 ：
NovartisPharmaSteinAG
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