细胞周期蛋白依赖性激酶CDK抑制剂终于挺进三期临床实验
【新闻事件】：昨天制药巨头辉瑞在第35届圣安东尼奥乳癌研讨会上公布，其细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂PD-0332991和来曲唑（letrozole）联合用药在一个二期临床实验中和来曲唑单独用药相比，延长晚期雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者中位无进展生存期达18个月。主要副作用包括疲乏和嗜中性白血球减少。如果不出意外，辉瑞将在2013年进行PD-0332991的三期临床实验，首次上市应该在2017年以后。ISI分析师Mark
Schoenebaum预测PD-0332991上市销售额峰值将高达二十到六十亿美元，辉瑞股票当天上扬百分之二。
【相关事实】：
&&雌激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌占所有乳腺癌患者总数的百分之六十。
&&CDK是很老而又具有争议的抗肿瘤靶点，自上世纪九十年代开始进行多项临床实验，因为药效不明显而且显示较高毒性而一直未能进入三期临床。制药巨头赛诺菲、施贵宝、罗氏等制药公司早些年就停止了其CDK抑制剂的开发。
&&尽管基因很少发现变异，CDK在一些肿瘤中常常高表达。因为CDK对正常细胞的调控功能，大部分专家相信尤其是广谱的CDK抑制剂作为抗肿瘤药的治疗窗口会很低。
&&今年八月，另一制药巨头默克开始其CDK抑制剂dinaciclib（MK-7965）的三期临床实验，治疗复发后慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。Dinaciclib是CDK1、CDK2和CDK9抑制剂，一期临床实验中对复发后CLL患者表现62%的应答。
【药源解析】：
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）共有13个成员，都属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，依赖与细胞周期蛋白（cyclin）的结合，促进细胞周期时相转变，启动DNA合成以及调控细胞转录等关键功能。在细胞周期不同时期中，不同cyclins的集聚与相应CDK结合并被激活，比如cyclin
D能与CDK2、CDK4、CDK5、CDK6结合，所形成的活性复合物在G0/G1期转换中起关键调控作用。Cyclin
E可与CDK2、CDK3结合，是Gl/S期DNA合成与M期有丝分裂的活化复合物。因为CDKs在所有细胞包括健康和肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用，广谱的CDK抑制剂，尤其是针对未经过基因筛选的患者很难展现较高的治疗窗口。剂量大了毒性太高，而小了又没有药效。所以选择地抑制部分CDK就变得格外重要。当然因为大部分CDK亚型具有相对近似的化学结构，如何提高CDK抑制剂的选择性又是另外一个挑战。事实上，尽管dinaciclib抑制了CDK1、CDK2和CDK9，其选择性和flavopiridol相比依然稍高，临床上体现较少的不良作用。
在蛋白激酶抑制剂类药物设计中，无限制地提高单个激酶抑制剂的选择性一直具有争议。因为肿瘤信号通路的复杂性和互换性，比如CDK2从一定程度上可以起CDK4和CDK6的功能，甚至可以被其它信号通路取代，因此大部分药物化学家相信选择性地抑制精心挑选的一组激酶可能会取得更好的疗效。PD-0332991同时抑制细胞周期蛋白依赖性激酶亚型4（CDK4）和亚型6（CDK6），CDK4、CDK6和细胞周期蛋白D结合，调节细胞周期G1期时相转变。抑制CDK4、CDK6能阻止视网膜母细胞抑癌基因蛋白（Rb）的钝化，干扰肿瘤的生长。
另外，缺乏相关的生物标记物，从而难以基于基因特征筛选患者群是CDK抑制剂很难进展的另一个原因。临床结果分析比较指出，注册有66位患者的PD-0332991二期临床实验的应答率和CCND1的基因（表达cyclin
D）表达未显示相关性，但和雌激素阳性直接相关，表明ER是较好的生物标记，也是这个早期临床实验成功的关键因素之一。
一般认为，CDK1、CDK2和细胞毒素联合能起协同作用，而CDK4、CDK6更应该和靶向化合物，比如芳香化酶共同使用显示疗效。PD-0332991的联合用药来曲唑（商品名：Femara）属芳香化酶抑制剂，适用于激素受体阳性或激素受体状态不明的、绝经后妇女的局部晚期或转移性乳腺癌的一线内分泌治疗。也可用于抗雌激素治疗失败的、绝经后妇女的晚期乳腺癌的二线内分泌治疗。
【未来影响】：毫无疑问，CDK抑制剂的开发走过一段弯路，许多制药公司，包括赛诺菲、施贵宝、罗氏等制药巨头甚至放弃这类抗肿瘤药的研发。Dinaciclib和PD-033291的初步成功进一步说明不要轻言放弃，进一步精心策划研发策略比如选择机制更清楚的单个或一组靶点，如何把握选择性和给药途径，还有成药性、单独给药还是联合用药等等都会对课题的成功起关键性作用。目前我们对CDK4和CDK6作为抗肿瘤靶点就比pan-CDK更了解，开发CDK4和CDK6抑制剂PD-033299有望比开发pan-CDK抑制剂flavopiridol具有更高的成功可能性。筛选适当的患者群也是必不可少的步骤，CDK4、CDK6抑制剂PD-033291和来曲唑联合用药对雌激素阳性乳腺癌患者显示疗效，cyclin
D下游的mTOR抑制剂也可能是不错的联合用药伙伴。
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