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乳腺癌内乳淋巴结研究
1．概述(breast cancer)是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国列女性恶性肿瘤发病率的第1位，且近年来发病率有明显增高的趋势。影响预后的主要因素包括患者年龄、原发灶大小、局部浸润情况、有无淋巴结受累和远处转移等。早期发现是提高治愈率的关键，准确分期是制定正确治疗方案的根据，因此对进行早期诊断和正确分期具有重要的现实意义。其中乳腺原发灶和区域淋巴结转移情况是影响和评价预后的两个重要因素。乳腺的主要淋巴引流途径包括腋窝淋巴结、锁骨下淋巴结、锁骨上淋巴结、内乳淋巴结，部分淋巴液可经两侧乳腺间皮下的交通淋巴管引流至对侧乳腺，乳腺深部的淋巴液可经深部淋巴管引流向肝脏。对于而言，最重要的淋巴结是腋窝淋巴结和内乳淋巴结，它们是淋巴转移的第一站，被称为前哨淋巴结。在过去的一百多年里，的常规术式包括随着医疗水平的全面提高，保乳手术逐渐推广，化疗和放疗在治疗中的地位逐渐提高，缩小的手术范围，并在术后行放、化疗的综合治疗方式成为了一种趋势。而前哨淋巴结是否有转移对综合治疗方式的决定有着重要意义。因此，前哨淋巴结的研究，特别是内乳淋巴结的研究，近年来成为了研究的热点。1918年Stibbe通过尸检描述了内乳淋巴结的分布，从而从解剖学上开始了内乳淋巴结的研究。至20世纪40年代末，人们认识到内乳淋巴结同腋窝淋巴结一样，为转移的第一站，而锁骨上和纵隔淋巴结则为第二站。从清扫区域淋巴结这个意义上讲，经典根治术遗漏了一处重要的乳腺淋巴引流区，即内乳淋巴链。于是，Margottini（1949年）和Urban（1951年）分别提出了根治术合并胸膜外和胸膜内清扫内乳淋巴结的扩大根治术。Andreassen和Dahl-lversen（1954年），提出了根治术合并切除内乳淋巴结及锁骨上淋巴结的超根治术。Wangensteen（1956年）报道了根治术合并切除内乳淋巴结、锁骨上淋巴结及纵隔淋巴结手术64例，对内乳淋巴结（internal mammary nodes，IMN）转移状况及活检的意义研究的结果提示，单纯IMN转移的发生率为5%~25%。但由于扩大根治术及超根治术与根治术相比，术后并发症多，治疗效果差，在20世纪60年代开始减少使用，改良根治术逐渐占主导地位。20世纪70年代开始出现保乳手术，至90年代，全世界几项有代表性的前瞻性随机临床试验，对保乳手术与根治术的疗效进行了比较，两者的10年生存率和局部复发率无统计学差异。然而，的手术方式的变迁并没有降低内乳淋巴结在治疗上的地位。是否有内乳淋巴结转移对的临床及术后病理分期及术后化疗、放疗方案的决定有重要意义，对患者的预后预测也有着重要意义。因此，在的治疗中，对内乳淋巴结的关注一直没有间断。2．解剖Cruik Shank 将乳腺的淋巴引流径路分为外在和内在两系统， 外在径路起自乳头、包膜和输乳小管而至腋窝。内在系统从乳腺的背侧穿入胸肌和肋间肌; 在肋间间隙内， 淋巴管连接来自肝和横膈的淋巴丛， 随后流至内乳动静脉旁。早在18 世纪30 年代Sappey 就证实乳腺向心引流淋巴至乳晕下丛， 随后至腋窝。至20 世纪末解剖学家认为Sappey 的见解是不全面的，Camper 于1770 年已发现淋巴引流沿内乳血管至淋巴结， 向上自第5 肋间间隙至锁骨后淋巴结。注射活性染料发现内乳淋巴结收集来自深部淋巴管的淋巴。起自乳腺小叶的淋巴管， 离开乳腺的后侧面， 穿过胸肌和肋间肌而达内乳淋巴链。自动放射性核素摄影等新技术证实同侧腋窝收集来自乳腺的75% 淋巴。Hultborn 等提出同侧内乳淋巴链是来自乳腺内半和下半的淋巴引流的另一重要途径。乳腺的淋巴引流主要途径包括：1.乳腺大部分淋巴液经胸大肌外侧缘淋巴管引流至腋窝淋巴结，再引流至锁骨下淋巴结；2.乳腺上部淋巴液直接穿过胸大肌的淋巴管流入锁骨下淋巴结，继而汇入锁骨上淋巴结；3.一部分乳腺内侧淋巴液引流至内乳淋巴结，再引流至锁骨上淋巴结；4.经两侧乳腺间皮下的交通淋巴管，可以流至对侧乳腺；5.乳腺深部淋巴网可与腹直肌鞘和肝镰状韧带的淋巴管相通，从而使乳腺深部的淋巴液引流向肝脏。其他少见的淋巴引流径路有: (1) 淋巴管穿过至腋窝或内乳淋巴链的中途淋巴结， 如胸肌间淋巴结、乳腺实质内淋巴结(乳腺内淋巴结)。(2)Mo rnard 首先发现偶有乳腺实质直接引流至锁骨上淋巴结。(3) 胸骨后淋巴引流至对侧内乳淋巴链。(4) 同侧淋巴管阻塞时， 皮下淋巴引流可至对侧腋窝。(5) 正常淋巴途径梗阻时，可发生经内乳淋巴链逆流至肝脏。内乳动脉（胸廓内动脉）贴于第1~6肋软骨的后面，沿胸骨侧缘外侧约1.25cm下行，至第六肋间隙分为肌膈动脉和腹壁上动脉。内乳动脉（胸廓内动脉）上段的后面紧贴胸内筋膜，下段借胸横肌与胸内筋膜分隔。两条内乳静脉（胸廓内静脉）与同名动脉伴行。内乳淋巴结（胸骨旁淋巴结）沿胸廓内血管排列，有 6～8 个，位于第1~6肋间隙近胸骨端深处，内乳动静脉旁的脂肪组织及蜂窝组织中，其中以第1至第3肋间隙较多，正常情况下，直径为2mm～5mm。主要引流乳房内侧部及中央部的淋巴，另外还引流胸前壁包括胸膜在内的深层组织及上腹壁深层组织的淋巴，并收纳膈上淋巴结的输出淋巴管，其输出淋巴管除通往纵隔淋巴结和锁骨上淋巴结外，通常左右两侧分别合成一条淋巴干，在左右颈静脉角处汇入锁骨下静脉；也可以联合来自气管、支气管淋巴结的淋巴输出管形成支气管纵隔干。左侧的支气管纵隔干汇入胸导管，最终汇入左锁骨下静脉。右侧的支气管纵隔干汇入右淋巴导管，最终汇入右锁骨下静脉，或直接汇入右锁骨下静脉。3．检查：内乳淋巴链累及时对预后的影响明显。但临床上深部淋巴结既不可及，又难检查。但由于解剖位置较深在，体格检查及一般的常规检查如钼靶等均难以了解内乳淋巴结的转移情况，目前尚无较为理想的方法探测内乳淋巴结的前哨淋巴结。临床上对内乳淋巴结的检查进行了多方面的尝试。B超Scatarige 等于1989年对7例内乳淋巴结肿大(包括6例乳癌淋巴结转移， 1 例)的患者行胸骨旁超声探测，分别行胸骨旁纵切和肋间隙横切，在第一、二、三肋间内乳血管旁寻找肿大淋巴结影像，研究表明正常情况下内乳血管旁不会出现淋巴结影像，超声可检测出直径≥0.7cm 的乳癌转移性肿大淋巴结，并认为线阵超声检查可清晰显示胸骨旁各层解剖结构，是评估乳癌内乳淋巴结转移的有效方法。乳癌淋巴结转移的典型声像图特征可归纳为： ①淋巴结直径≥0.5cm；②形态为圆形，呈单个、多个或融合状态的均匀低回声结节；③低回声结节内出现不对称离心的增强回声。但由于内乳淋巴结一般较小，一般认为B超分辨率仍然不足以分辨较小的内乳淋巴结。CTCT是一种横断面扫描成像技术，密度分辨率高，空间定位准确，同时能改变窗宽窗位来观察病灶情况，可同时显示病灶和周围脂肪间隙、骨骼、肌肉等组织，不但能观察乳腺腺体内病灶情况，而且在造影剂增强后，可以分辨胸廓内动静脉及内乳淋巴结，能观察有无淋巴结的肿大及邻近其它组织的浸润；且有薄层技术、重建技术和高分辨力技术的应用，对内乳淋巴结肿大的诊断有明确意义。但内乳淋巴结无论有无转移，通常体积都较小，直径约0.1cm～0.5cm，除非极晚期已形成明显内乳区肿块的病例，通常其直径多在0.3cm，对于如此小淋巴结，CT显示情况欠佳。MRIMRI是一种多参数、多平面、多层成像的技术，具有很高的软组织分辨率，通过动态增强扫描再加作时间-信号强度曲线、减影等图像后处理，对的原发灶诊断具有重要意义。但由于MRI的空间分辨率有限，而除非已经形成0.5cm以上的软组织肿块，均在MRI的分辨范围之外；而内乳淋巴结的大小多在0.3cm以内，因此难以对小的内乳淋巴结转移提出明确诊断。近年来有数家机构开展了MRI 淋巴结造影并同时行MRI 引导下的前哨淋巴结活检的研究。在2004 年的美国肿瘤年会上，相关研究也有报道。该方法安全、快速、准确、无辐射、损伤小，有希望取代常规的前哨淋巴结活检。特别是应用新辅助化疗病人的化疗前腋淋巴结情况评估时，更可提供准确的分级情况。不过该技术正处于刚刚起步阶段，非常不成熟，有许多技术上的困难正待解决。&PET及PET－CT目前肿瘤PET显像是国际上研究的热点，PET显像通过PET的动态与静态显像，能定量的测量肿瘤组织对18F FDG的摄取速率及摄取量，准确判断肿瘤细胞的葡萄糖代谢异常程度及变化情况。利用肿瘤细胞摄取FDG的能力增强的特点，可以发现和确定原发灶的部位、大小、恶性程度，同时还可以准确测定淋巴结转移及其它部位的转移灶，并可评价治疗疗效。PET对原发性的定性诊断的灵敏度和特异性分别可达80%~100% 和68%~100%。PET对腋窝淋巴结定性诊断的灵敏度和特异性分别可达79%~100%和75%~100%，说明PET在预测腋窝淋巴结转移上有重要价值，并提示有可能准确评价内乳淋巴结的状况。另外，PET评价的远处转移与局部复发的灵敏度和特异性达90%和80%左右。关于IMN的PET显像的相关报道较少，多为回顾性研究，Eubank WB报道了73位同期进行PET和CT检查的病人，并根据其中33例在随诊中的IMN活检(4例)或CT检查资料的病人进行分析，认为PET对内乳和纵隔淋巴结的敏感性和特异性为85%和90%，而CT只有54%和85%；Bellon JR回顾28例局部晚期患者的PET显像，发现其中7例IMN有放射性浓集，其IMN的SUV平均值为2.8(1.3~7.2)；目前尚未见评估IMN的PET显像价值的前瞻性研究，对IMN转移的PET诊断标准也无统一认识，这有待进一步研究完善。PET本质上仍然是一种低数据量、低分辨率、低信噪比的显像方法，图像较为粗糙，解剖结构显示不良，这影响到其准确性的进一步提高，而且费用高昂。GE公司1999年推出Hawkeye技术(CT＋ECT/PET技术)，融合功能和解剖成像于一体，并运用的衰减校正技术，所得断层影像最大分辨率为：2mm，能提供更敏感、特异的信息，使诊断更准确，具有广阔的应用前景，但缺乏在IMN方面的相关文献报道。另有文献认为内乳淋巴显像能够较准确地判断内乳淋巴转移状况，诊断灵敏度在70%～80%以上，特异性80%～90%左右,尽管有一定比例的假阳性及假阴性,但在没有病理切片结果对临床分期诊断进行校正的情况下，应用内乳淋巴结显像结果对分期诊断进行校正应为一较为理想的解决办法。不少作者的经验表明，内乳及腋淋巴结显像的结果可以提示预后，淋巴显像异常者复发率为51%～67%，明显高于正常者31%～34%，比腋下淋巴结活检提示的预后准确性还高，而且显像异常者多为远端转移，而显像正常者即使复发也多在局部，因此内乳淋巴显像可作为是否需作术后辅助治疗特别是放射治疗的判断参考标准之一。淋巴造影淋巴造影分为直接法与间接法两类。直接法淋巴造影于1952年由Kimonth首创，经足背或手背淋巴管注入油性造影剂。但操作难度大，且被注入油性造影剂后的淋巴管将永久性地失去正常功能，使用较少。80年代随着新型造影剂伊索显的问世，相继有国内外学者进行了间接淋巴造影的临床研究。其中任蓓等的动物试验中，将造影剂伊索显1.0～1.5ml注入胸旁2.5cm之内的浅肌层后10分钟行X线摄片或CT扫描，可观察到内乳引流淋巴管及引入淋巴结。造影后的CT扫描，可以明显显示增强内乳淋巴结的密度，更清晰地显示其部位、轮廓和大小，同时还能观察到内乳与腋下淋巴结的深组交通引流。淋巴造影的缺点在于操作复杂，成功率难以保证，且显影时间及准确率有待进一步改进。4．内乳淋巴结的转移规律扩大根治手术的观察和术后病理检查表明，患者内乳淋巴结链的转移率值得重视，特别是原发肿瘤位于乳腺内侧或中央区者。病变部位位于内侧区及乳晕区者转移明显高于外侧区。原因是乳晕及内侧区淋巴液绝大部分通过内乳淋巴引流,而外侧区则大部分通过腋淋巴引流。内乳淋巴转移与病变病期、肿瘤大小等亦有关。TNM 分期越晚,转移越严重。文献中，局部进展、腋窝淋巴结阳性患者的内乳淋巴结转移率是28%～52%，内象限肿瘤并有腋窝淋巴结有转移者，内乳淋巴结转移率可达44%～65%。另一些数据来自淋巴造影的研究，示踪剂包括蓝色染料和放射性胶体等。Uren等观察了16例成功进行了同位素淋巴造影的内象限或中央区病变的患者，44%的病例出现内乳淋巴结引流。现代的筛检和诊断技术的进步，使早期患者的比例明显提高。Freedman等总结了近年发表的多项早期病变的前哨淋巴结研究结果，发现内乳淋巴结的阳性率为5%～25%，而且大多数病例同时伴有其他引流区的活性淋巴结；在T1～2且腋窝淋巴结阴性者，内乳淋巴结的转移率仅有5%～18%。而T3以上的患者，内乳淋巴结的转移率达28％以上。.另外，由于乳腺深部淋巴网可与腹直肌鞘和肝镰状韧带的淋巴管相通，从而使乳腺深部的淋巴液引流向肝脏；正常淋巴途径梗阻时，癌细胞也可经内乳淋巴链逆流至肝脏。因此，晚期的肝转移途径不仅包括血行转移，还包括内乳淋巴链的淋巴转移途径。5．内乳淋巴结相关的内科治疗是一种全身性疾病，其治疗效果取决于远处微小转移灶的控制。如前所述手术范围逐渐变小，多采用改良根治术，并配合全身性药物辅助治疗。辅助化疗可以明显降低死亡率，明显降低局部复发率及对侧的发病率，腋窝淋巴结阳性比阴性者，死亡率、局部复发率差异更大，从辅助化疗中的获益更大。辅助化疗的目的: ①辅助性预防复发、远处转移。②复发转移后的解救治疗。③病情缓解后的巩固治疗。术前的辅助化疗(新辅助化疗) 可以使肿瘤缩小，改善临床分期，减少肿瘤的侵袭性;而术后的辅助化疗可以提高术后的长期生存率。辅助化疗也提高了保留乳房术式的施行率。随着新化疗药物的应用，疗效又有明显提高。大多数局限期乳癌，只要肿瘤直径 & 1 cm，无论病人有无绝经，淋巴结有无转移，以及激素受体状况，都应该接受辅助化疗。对于肿瘤 & 1cm， 淋巴结阴人，是否需要化疗应该个体化。淋巴结阴性的化疗方案包括CMF、FAC/CAF及AC方案；淋巴结阳性的化疗方案包括FAC/CAF/CEF、AC----T、A----CMF及CMF方案。其中，含蒽环类方案对her2过表达疗效优于无蒽环类方案；除了CMF方案可以与放疗同时应用，其他方案应于放疗前使用；淋巴结阳性应选用蒽环类方案；AC----T方案对ER阴性更有效，需要进一步观察。；A----CMF方案应限于淋巴结阳性&/=4内分泌治疗是针对ER和/或PR阳性患者的特异性治疗方法，疗效与化疗相近，且毒性较化疗小，包括去势治疗及药物治疗。去势治疗主要包括绝经前病人行双侧卵巢切除术、外照射或服用GnRh 类似物如戈舍瑞林(goserellin) 均可达到去势的效果。ER和/或PR阳性患者去势后长期生存率较未去势者要提高，且差异有统计学意义。药物治疗包括抗雌激素类药、LH－RH类似药物、芳香化酶抑制剂、芳香化酶失活剂等。三苯氧胺（Tamoxifen）为是抗雌激素药物，是治疗的一线药物，三苯氧胺在绝经后ER和/或PR阳性的患者中的疗效是肯定的，且三苯氧胺还可减少双侧的发生，一般20mg/天，连续用药5 年；若连续用药& 5 年，则患者患子宫内膜癌的发生率将大大提高。芳香化酶抑制剂如阿那曲唑（Anastrozole）、来曲唑（Letrozole）及芳香化酶失活剂如伊西美坦（Exemestane），也已经经过多中心试验验证，具有较三苯氧胺更高的5年生存率及十年生存率以及更少的副作用。其他内分泌治疗包括纯化的抗雌激素、黄体激素释放激素(LHRH) 类同物等，均可作为二线药物。NCCN推荐，所有ER和/或PR阳性患者均应在术后或者化疗后常规行内分泌治疗。基因治疗约1/ 3～1/ 2 的患者HER2/ neu 基因过度表达，P185HER2糖蛋白增多。这些病例多为分化不良、激素受体阴性、淋巴结转移、预后不良，往往对三苯氧胺及CMF化疗方案疗效不佳。曲妥珠单抗(trastuzumab ，赫塞汀，herceptin) 是一种抗人HER2 单克隆抗体，已经应用于临床，并取得很好的疗效。6．内乳淋巴结相关的放疗治疗内乳淋巴结链属于乳腺淋巴引流的第一站淋巴结，因此针对它的治疗，包括扩大根治术和放射治疗，曾被认为是治疗中的重要步骤之一。随着治疗技术的进步和早期患者比例的增加，人们逐渐认识到，对于总体患者来讲，扩大根治术较之于Halst-ed标准根治术，在增加损伤的同时并不能明显提高生存率。同样，人们对内乳淋巴结链放射治疗的必要性和疗效也做了新的分析，产生了不同的意见。由于缺少有影响的随机分组临床研究结果，不同的国家、甚至同一国家的不同地区对内乳区放射治疗的取舍也有较大差别。近年来，一些研究发现乳腺切除术后的局部或区域放射治疗可以增加有高危因素患者的生存率，有些研究者在同意早期的患者不需常规照射内乳淋巴结的同时，试图明确对内乳照射有益的部分患者，从放射技术方面寻求内乳放射疗效的改进，现已经进行了较多的研究，对这一问题又有了更深的认识。近年发表的多项研究表明，术后内乳淋巴结照射并不增加生存率。Freedman等也对过去和近年发表文献中的数据进行了分析，表明乳腺切除或保守手术后包括内乳区在内的淋巴引流区照射并不增加患者术后的生存率，还增加心脏损伤的危险，从而降低胸壁放射的价值，认为只有在病理证实为内乳淋巴结转移的患者，为改善局部控制才做内乳照射。需做选择性内乳淋巴结照射的观点在临床实践中，人们观察到患者出现内乳淋巴结转移后，治疗效果较差，因此同侧内乳淋巴结转移被新的TNM分期认为属N3( B期)。支持做选择性内乳区照射的观点认为，内乳淋巴结受侵时可能成为锁骨上淋巴结和远处转移的一个发源地。Lohrisch等分析了811例内象限和2285例外象限肿瘤患者，接受保守手术加或不加放疗，或者做乳房切除术和全身治疗，发现内象限肿瘤患者的5年无病生存率明显降低。Zucali等也分析了2396例接受保留乳房治疗的早期患者，均未做内乳淋巴结的治疗，发现内侧或中央区病变的远处转移率较外侧病变高30%，死亡率增加近20%，认为可能与内乳淋巴结转移有关。目前并没有直接的证据表明针对内乳淋巴结的照射可以提高生存率。Le等的研究被认为是对内乳淋巴结照射的最有力的支持。他们对20年间治疗的1195例患者进行了多变量分析，表明原发病变在内侧和中央区的患者，内乳淋巴结照射作为独立的因素与远处转移的降低有关(P=0.02)，而607例患乳晕区外侧的肿瘤者接受内乳照射则无明显受益。Buchholz等认为，对于原发病变为T1～2、腋窝淋巴结1～3个阳性时，当病灶位于中央区或内象限时，病变内乳淋巴结受侵的危险性还是较高的，对这些患者进行内乳淋巴结照射的益处可能要大于危害;对于T3～T4、淋巴结4个或以上转移者，则应考虑做内乳淋巴结照射。内乳区的照射技术和质量控制研究认为，比较用或不用内乳淋巴结照射的临床试验需要仔细的放疗计划和严格的质量保证。有些胸壁治疗野有时会包括同侧的内乳区，而如果不做CT的话，要做内乳野照射有时反而会遗漏靶区。在使用CT作治疗计划的一组患者中，26%的内乳淋巴结离皮肤表面的距离在2cm以内，这就使一部分使用浅的切线野照射胸壁或乳腺的患者无意之中照射了内乳淋巴结。内乳淋巴结的定位涉及深度和距锁骨中线的宽度两个方面，深切线野照射可能使深部的淋巴结受量偏低，而单独前野照射有时会因为宽度不够而使距锁骨中线宽度较大的淋巴结位于射野边缘甚至位于野外。因此必要时可应用CT或放射性核素淋巴结造影，来确保内乳淋巴结被置于放射野内。Kuske比较了左侧术后常用的照射技术，认为标准的左乳切线野加上单独的内乳野优于扩大的左乳切线野。前者的内乳野根据CT图像选择适当能量的电子线与6MV光子线混合照射，在完全包括内乳区的同时，对心脏和肺的照射体积很小。他采用的内乳野机架角度比乳腺切线野小5度，并使内乳野的边界与切线野的内侧界重叠1cm，使内乳野与切线野之间常见的冷点三角区消失。另一方面，内乳淋巴链解剖的观察表明，内乳淋巴结转移最多发生于第1、2肋间，其次才是第3和4、5肋间。Marks等建议将内乳放射野适当缩小，只照射同侧第1～3肋间，以减少可能的心血管损害。作为照射与不照射之间的“折衷”，他还设计了一种保守手术后的“部分增宽的切线照射野”，只包括上部分的内乳区淋巴结，同时保护了心脏。美国肿瘤和治疗放射学学会(ASTRO)举办的关于乳房切除术后放疗的专题讨论会的意见认为，目前内乳淋巴结放射治疗的价值尚不肯定，但腋窝淋巴结阳性患者的内乳淋巴结转移率高达30%，因此如果内乳照射的并发症可以接受，值得认真考虑。目前欧洲(EORTC Phase Randomised Trial )和加拿大正在进行乳腺切除或保守手术后进行局部淋巴结照射的随机分组研究，包括研究内乳淋巴结放疗的价值。EORTC的 期随机临床试验拟研究 ～ 期(腋窝淋巴结阳性，内象限或中央区肿瘤)的患者，做乳腺切除或保守手术后行内乳区和内侧锁骨上区(IM-MS)放疗的作用。而加拿大国家癌症研究所的研究也对 ～ 期患者行保守手术后放射乳腺加或不加区域淋巴结(包括内乳区)照射进行随机观察，入组标准为腋窝淋巴结阳性、肿瘤&5cm，或肿瘤&2cm同时伴有其他不良预后指标。这两个试验预设的区域淋巴结照射对总生存率的改进均为5%(前者为5年生存率，后者为10年生存率)。在不远的将来，这一具有争议的问题有可能会有较明确的结论。但就目前的资料而言，尚无确切的证据证明内乳区放疗能提高疗效，因此一般情况下不予照射。&7．外科治疗： 19世纪末Halsted通过大量的临床观察和病理解剖学研究认为，的发展规律先是肿瘤细胞的局部浸润，后沿淋巴道转移，最后出现血行播散，即在一定时间范围内，是一种局部疾病，若能将肿瘤及区域淋巴结完整切除，就可能治愈。于是他在1882年创立了根治术，即整块切除肿瘤在内的全部乳腺，包括相当数量的乳腺皮肤和周围组织，以及胸大肌和腋窝淋巴结，不久又将胸小肌包括在切除的范围内，即Halsted根治术。1894年Halsted报道了用该术式治疗50例，无手术死亡，仅3例术后出现局部复发，使手术后复发率由当时的58%～85%降到6%。1907年Halsted再次报道了232例根治术5年生存率达到30%，使当时外科的治疗水平大大提高。1918年Stibbe通过尸检描述了内乳淋巴结的分布。至20世纪40年代末，人们认识到的淋巴转移除腋窝淋巴途径外，内乳淋巴结同样也是转移的第一站，锁骨上和纵隔淋巴结则为第二站。从清扫区域淋巴结这个意义上讲，经典根治术遗漏了一处重要的乳腺淋巴引流区，即内乳淋巴链。由于当时人们对肿瘤的认识还停留在单纯的“局部根治”上，Halsted手术的疗效渐趋稳定，加上麻醉和胸外科技术的迅速发展，使Halsted手术受到了“扩大”手术的冲击。Margottini（1949年）和Urban（1951年）分别提出了根治术合并胸膜外和胸膜内清扫内乳淋巴结的扩大根治术。Andreassen和Dahl-lversen（1954年），提出了根治术合并切除锁骨上淋巴结及内乳淋巴结的超根治术。1956年，Wangensteen报道了根治术合并切除内乳淋巴结、锁骨上淋巴结及纵隔淋巴结手术64例，手术死亡率高达12.5%。1969年在一次国际性会议上，Dahl-lversen提出：的超根治术与根治术相比，术后并发症多，治疗效果差，他们已放弃使用。以后，许多前瞻性临床试验和多中心的研究结果显示：的扩大根治术与根治术的疗效无统计学差异；加上放、化疗水平的不断提高，的扩大手术在历史的进程中逐渐被摒弃。随着生物学和免疫学研究的深入，Fisher首先提出：是一种全身性疾病，区域淋巴结虽具有重要的生物学免疫作用，但不是癌细胞滤过的有效屏障，血流扩散更具有重要意义。由此人们可以解释没有淋巴结转移的早期生存率为什么不是100%或接近100%，为什么临床上会出现仅有腋窝淋巴结转移而隐匿着原发病灶的隐匿性。大量的临床观察显示手术后进行综合治疗，能有效地提高病人的生存率，而病人所受到的医疗风险，却远远小于单纯扩大手术范围所造成的伤害。Halsted手术再次受到“缩小”手术的挑战。Patey和Dyson早在1948年就报道了保留胸大肌，切除其筋膜的改良根治术，但由于病例数仅40例，随诊时间又不长，没能引起人们的重视，但后来有许多学者重复了他们的工作。1963年Auchincloss又报道了保留胸大、小肌的另一种改良根治术。国际协作的前瞻性随机试验比较了改良根治术与根治术的疗效，随访10到15年两组结果没有统计学差异，但形体效果和上肢功能，改良根治术均比根治术好。据美国外科医师协会调查：1950年Halsted手术占全美国手术的75%，到1970年还占到60%，到1972年则降至48%，1977年降至21%，1981年仅占所有手术的3%。与此同时，改良根治术由1950年的5%上升至1972年的28%，到1981年上升至72%。20世纪80年代开始出现保乳手术，至90年代，全世界几项有代表性的前瞻性随机临床试验，对保乳手术与根治术的疗效进行了比较。如来自米兰国立癌症研究院的临床试验，来自美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组NSABP B-06计划，来自欧洲癌症研究与治疗组织EORTC试验10801，均证实了保乳手术的可行性。1995年早期试验协作组EBCTCG报道了保乳手术加放疗和改良根治术两组疗效对比的Meta分析结果：10年死亡率均为22.9%，10年局部复发率分别为5.9%和6.2%，两组无统计学差异。然而，的手术方式的变迁并没有降低内乳淋巴结在治疗上的地位。分期上，UICC TNM 97分期将内乳淋巴结转移归入N3，而UICC TNM2002分期，将内乳LN转移归入N2b（临床证据证实有内乳淋巴结转移，无腋LN转移）和N3b（内乳LN与腋LN均有转移）。同时，UICC 2002pTNM分期，则将无临床证据，但病理检查显示有内乳淋巴结转移，定为pN1b。而NCCN2003年的分期将内乳淋巴结（IM）转移依检查方法和有无合并腋窝淋巴结转移进行分期（仅用前哨淋巴结检查方法检测到的IM淋巴结阳性为N1期；用任何其他影像方法或临床检查检测到的IM淋巴结阳性为N2期；合并有腋窝淋巴结转移者为N3期）。总而言之，是否有内乳淋巴结转移对的临床及术后病理分期及术后化疗、放疗方案的决定有重要意义，对患者的预后预测也有着重要意义。因此，内乳淋巴结在的外科手术方式方面，一直有着相当重要的地位。8。前哨淋巴结研究于1977年首先发现并命名了前哨淋巴结，并定义为：是原发肿瘤引流区域淋巴结中最先接受淋巴引流，最早发生淋巴转移的淋巴结。它的存在，说明肿瘤的淋巴转移可以按预测的顺序转移，先转移到前哨淋巴结，再进一步转移到远处淋巴结。随着淋巴显像设备的更新和淋巴检测技术的提高，1993年Alex首先报道了采用放射性示踪剂标记前哨淋巴结的动物实验，同年Krag报道了病人，注射99mTc标记的硫胶体，术中用γ探测仪进行前哨淋巴结的识别与活检的临床研究，第二年Giuliano又报道了运用兰色染料(1%异硫兰)标记淋巴系统，识别前哨淋巴结的研究结果，其后的前哨淋巴结活检成为肿瘤学界的研究热点。正如1998年Cancer Treat Rev杂志上Beechey-Newman的文章，题目为：前哨淋巴结活检是乳腺外科治疗上的一次革命。随着这一技术的广泛开展，已知常用的放射性示踪剂为99mTc标记的硫胶体、锑胶体或蛋白胶体。常用的兰色染料有异硫兰和专利兰。染料作为示踪剂识别前哨淋巴结的概率稍低，为66%～98%，放射性示踪剂为82%～98%，前哨淋巴结活检的假阴性率为0～4.4%。通过前哨淋巴结活检预测腋窝淋巴结是否转移的准确性已达95%～98%。若前哨淋巴结阴性，则不必行腋窝淋巴结清扫，即在腋窝淋巴结阴性的病人中用前哨淋巴结活检来替代常规的腋窝淋巴结解剖。前哨淋巴结活检的另一个潜在意义是为检测淋巴结的微小转移提供条件，鉴于工作量之大，这在常规腋窝淋巴结清扫的淋巴结中是不能开展的。对于为数极少的前哨淋巴结通过多层次切片、免疫组化和RT-PCR技术来发现小于2mm的微小转移灶已成事实。淋巴结的微小转移是否会影响的分期和预后，目前尚有争议，微小转移的临床意义和前哨淋巴结的概念也是今后继续探讨的课题。一个苏格兰的研究组早期报道：腋窝取4个淋巴结活检，其反映腋窝淋巴结状况的准确性达100%。但因样本量太小，仅67例，说服力不强。20世纪末两个苏格兰的研究结果再次表明：缩小腋窝淋巴结的清扫范围，仍可提供准确的分期和同样的局部控制率和生存率。最近瑞典的一个研究组对350例T0-3N0-1M0的进行了前瞻性研究。手术由同一位外科医生进行，先行乳腺切除或象限切除，再由乳腺尾叶取5个淋巴结活检，每个淋巴结均标记后送检，之后继续行腋窝Level I、Level II的所有淋巴结清扫。病理显示5个淋巴结为阴性者271例，而剩余淋巴结均为阴性者267例，结果有4例假阴性。5个淋巴结活检的准确性为97.3%。他们提出：手术腋窝5个淋巴结活检，可作为腋窝Level I、Level II淋巴结清扫的替代方法。腋窝的微创手术是当前又一个新的研究热点。腋窝淋巴结清扫的范围是增加上肢并发症的因素。前哨淋巴结或腋窝4~5个淋巴结的活检，减少了上肢并发症的发生率。腋窝4~5个淋巴结活检的可靠性有待大样本前瞻性的临床试验。目前对IMN进行SLNB的研究基本上都采用核素示踪的方法，利用LS和/或γ探测仪探测。良好的示踪剂能迅速从注射部位进入淋巴管,再进入前哨淋巴结,并能呈持续性浓聚。放射性胶体的迁移率与胶体颗粒的大小有关：颗粒太小会从淋巴管溢出；颗粒太大会造成迁移率差，不利于迅速浓聚，标记力弱。Paganelli G和Veronesi U认为200~1000nm的大颗粒较之50~200nm者在淋巴管迁移得更慢，在淋巴结中滞留的时间更长，减少示踪剂的溢流，减少了非前哨淋巴结被检出的机会；但Uren RF报道采用平均直径&30nm的硫化锑胶体在淋巴结的滞留时间也够长足以完成SLNB。目前一般认为理想的胶体颗粒直径为100~200nm，既能稳定保存，又能通过淋巴管,在前哨淋巴结中浓聚。于皮下或乳晕下注射示踪剂较之注射于瘤周的乳腺实质，IMN中的SLN检出率要低得多；Roumen RMH比较了在乳腺实质内和皮内注射核素的方法，发现只在前者才显示IMN中的SLN；Krynyckyi BR报道对患者行IMN显像，乳腺小的IMN的发现率比大乳腺者高，并解释为“邻近效应”：在小乳腺中央的肿瘤及在瘤周注射的示踪剂迁移到胸壁和深层的淋巴管道(引流向IMN)的距离要比大乳腺近得多；目前针对IMN的SLN的研究基本上采用瘤周的乳腺实质内注射。Noguchi M的研究也在从14例无IMSN显像的病例中发现其中1例有IMN转移。这些结果提示对这部分病人不进行IMN活检或清扫有可能导致IMN转移的漏诊的发生。考虑IMSN显像失败可能与局部肿瘤转移较严重有关，转移的肿瘤细胞常常会阻塞淋巴通道，造成原有淋巴循环的改变,出现放射性核素无法聚集在有转移的淋巴结，这与腋窝前哨淋巴结活检假阴性的原因相似。因此，，可以认为，仅依靠淋巴引流引导的IMSN活检是不完全可靠的。对于IMSN显像阴性的患者，内乳淋巴结的转移也是有一定比例的。9．VATS IMLN 清扫为了清扫内乳淋巴链，传统的扩大根治术需在常规根治术的基础上切除第二和第四肋软骨各2cm。但扩大根治术因创伤大、并发症多而逐渐被放疗所代替。不过，对内乳淋巴链行放疗可引起肺损伤、及心脏方面的并发症等而使其应用受到限制。近年来，随着微创外科的发展，有学者主张对发生于内上象限或中央部位的行“胸腔镜下内乳淋巴结清扫+常规根治性手术”。内乳淋巴结转移是一个重要的预后因素，理论上内乳淋巴结活检或切除在指导的综合治疗中有重要意义。目前缺少有效的手术或检测方法。我们探讨经肋间行内乳前哨淋巴结活检取得较好效果，对淋巴结位于肋骨后方者，用腔镜辅助手术更加方便、安全。美国学者在2002年报告采用异硫兰蓝作为示踪剂，在胸腔镜辅助下行猪右侧内乳淋巴结切除的试验研究，证明胸腔镜内乳淋巴结切除切实可行。中山大学肿瘤医院龙浩等于2001年至2006年已进行了60例经胸腔镜内乳淋巴结清扫术。患者年龄为27～69岁，其中左侧24例，右侧36例；内上象限31例，内下象限10例，中央区7例；外侧12例；肿瘤大小为2.0cm×1.0cm～6.5cm×4.5cm；手术方式为根治术，改良根治术，BCS。每例病人切除内乳淋巴结3～9枚，；60例病人中有26例内乳淋巴结阳性；其中2例有淋巴结伴有结外侵犯；单独内乳淋巴结转移，无腋窝淋巴结转移病例8例，内乳淋巴结清扫的时间约为30～65分钟。初步结果表明，经胸腔镜行内乳淋巴结清扫简单易行，术后恢复良好，未发生明显并发症。为内乳淋巴结清扫手术探索了新的方法，并为的术后准确分期提供了保证，对的综合治疗方案的制定有重要意义。
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