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右氯胺酮与丙泊酚可以保持脑部血管的动态自我调整
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&&&编辑：王祥瑞
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麻醉药及其组合在神经外科病人的适用性有以下几项前提：（a）无颅内压（ICP）的提高；（b）维持脑内血流（CBF）和脑内新陈代谢（CMR）的联合；（c）即时术后评估的迅速恢复；（d）神经保护潜力；（e）完整的脑血管自我调整。上海仁济医院疼痛科王祥瑞门冬氨酸受体氯胺酮从未被认为是适合神经外科病人的麻醉药，主要是因为关于注射氯胺酮后颅内压提高的历史报告。然而，近期的研究显示氯胺酮或者其对映异构体右氯胺酮符合大多数以上提及的标准：氯胺酮作为单一麻醉剂或者与苯二氮平类，丙泊酚或者异氟烷联合时不影响ICP1-3或者CBF和CMR的结合。4类似的，使用对映异构体右氯胺酮相比外消旋氯胺酮的术后神经运动功能和表现的恢复更迅速。5在脑出血和脑头部外伤的动物模型中，即使在伤害发生的一盒小时后，氯胺酮和其对映异构体右氯胺酮表现出脑部保护潜力。6-8尽管在实验鼠身上使用右氯胺酮后其脑部血管自我调整仍然完整，使用右氯胺酮与丙泊酚联合的全身vi麻醉（TIVA）是否影响人类脑血管自我调整仍不清楚。因此目前的研究调查右氯胺酮和丙泊酚对比七氟醚麻醉（一种适用于手术中提供麻醉的组合）对脑血管自我调整动态部分的影响。&方法IRB批准后，获取24名计划进行选择性腹部手术的病人（ASA身体状态I-II）的书面同意。该研究排除了那些有过心脏或者脑血管疾病，系统性血管错乱或者精神药物历史的病人。在普通麻醉一小时前，3.75mg咪达挫仑给到病人口服。为了评估动态脑血管自我调整，使用2MHz的经颅多普勒仪（TCD， Multidop P，DWL，Sipplingen，Germany）以经颞叶方式测量大脑中动脉（MCA）血液流速（CBFV）。为了使受声波角度恒定，在整个研究过程中TCD探针被用一个特别设计的框架固定。CBFV，浸润性平均血压（MAP）以及心率被连续监控。为了激发自我调整性血管舒张， 15-20mm汞柱非药理性MAP突然下降被以对放置在大腿上袖带迅速的（&0.5 sec）放气方式诱导，该袖带之前被充气3分钟以测量血压等级。9，10在生理功能完整情况下，该下降应在30-40秒内恢复，而CBFV（作为血流指标）在5至10秒内恢复至基准值。脑血管自我调整的状态由自我调整指数（ARI）表示，该参数描述了CBFV恢复时长和MAP变化的关系。ARI的计算由TCD制造商（DWL, Sipplingen, Germany）提供软件离线进行。该软件使用一种经验证的基于二次线性微分方程算法计算实际CBFV自我调节曲线的最优拟合至十分之一假设CBFV自我调节曲线，如附录所示。10自我调节曲线的斜率随着自我调节响应速度的提高而提高，二者均会提升ARI。例如，任意独立于MAP的CBFV恢复均导致CBFV曲线的渐次提高并且翻译至ARI值4-6，表明了完整的脑血管自我调整。11压力被动CBFV模式等效于CBFV和MAP曲线没有差别，并且得到ARI值为0（=没有自我调整）。病人们被随机分配至下列麻醉方案组中的一个：组I（n=12）：2.0mg?kg-1?hr-1右氯胺酮联合目标血浆浓度3.0μg?mL-1丙泊酚和阿曲库铵。病人被插管并通入含氧空气（PaO2=0.33）。麻醉由2.5 mg?kg-1?hr-1右氯胺酮联合目标血浆浓度1.5-2.5μg?mL-1丙泊酚（例如，大约2.0-4.0 mg?kg-1?hr-1丙泊酚）维持。在组II中（n=12）麻醉由2.5 mg?kg-1瑞芬太尼和目标血浆浓度3.0μg?mL-1丙泊酚和阿曲库铵（0.5 mg?kg-1）诱导。插管之后，丙泊酚注射终止然后给病人通以2.0 MAC呼气末浓度七氟醚于含氧空气中（PaO2=0.33）。然后手术开始，打开病人腹部。在该强烈刺激后，胃肠道手术开始，该手术对病人来说是非常低度和恒定的刺激。在此期间，麻醉诱导至少40分钟后（平衡时间），四次测量动态脑血管自我调整（每隔5分钟测量一次）。动脉血气和体位维持恒定。当MAP降至80mm汞柱时用去肾上腺素（1-5μg?min-1）支持MAP。计算每个变量的四次测量平均值，然后在两组间进行比较。数据以平均值±标准差表示。为了统计学分析，组间比较以Mann-Whitney U测试进行。P值低于0.05时认为有统计学意义。&结果关于人口学方面两组间无差别（表I）。表II显示了两组的生理学变量和ARI。使用七氟醚麻醉的病人的MAP低于使用右氯胺酮/丙泊酚的病人。组I在对大腿袖带放气之后的MAP降低了21mm汞柱，而组II下降了19mm汞柱。两组的HR，平均CBFV或者动脉CO2浓度无差别。以右氯胺酮/丙泊酚麻醉的病人的动态脑血管自我调整是完整的（ARI=5.4±1.1，组I）。相反地，以2.0 MAC七氟醚（组II）麻醉的病人的ARI较低（2.6±0.7；P&0.05对比组I）。该图显示了两组具有代表性的自动态脑血管自我调整记录。大腿袖带的放气造成了MAP和CBFV的突然下降。在以右氯胺酮/丙泊酚麻醉的病人中（图a），CBFV在小于10秒时间内恢复至基准而MAP在30秒内未恢复至基准，表明了完整的动态脑血管自我调整。而在使用2.0 MAC七氟醚的病人中（图b），CBFV的恢复被推迟了。&讨论CBF自我调整可被评估，该评估涉及到其静态和动态的调整成分。当静态自我调整描述脑血管的定性潜力以针对脑灌注压变化而调整时，动态自我调整表示了自我调整的血管舒缩的即时响应。通常认为只要动态组件未受损则静态成分也完整。然而，动态自我调整可能会被改变而没有相伴的静态成分变化。9-10这表明动态成分对生理性或者病理生理性挑战更敏感。外消旋氯胺酮对CBF的效果现在仍有争议。在试管研究中显示，外消旋氯胺酮通过抑制血管收缩化合物内皮素的释放或者作为对脑血管平滑肌的潜在操作和受体操作通道的钙通道封阻剂来扩大了脑动脉。12-14在对苏醒或者通以N2O/O2的动物和人类的研究中均发现外消旋氯胺酮增加了CBF并伴随着MAP的增加。15,16相反地，在麻醉抑制脑新陈代谢方面，氯胺酮并不改变或者减少CBF。1,17,18这表示氯胺酮对CBF的效果可能与由背景麻醉技术诱导的已存在的脑血管音相关。然而，CBF的变化可能是在MAP的变化之后发生（例如，受损的脑血管自我调整）。15,16当前的调查显示，右氯胺酮联合低剂量丙泊酚不会改变对MAP下降的动态脑血管响应。如丙泊酚以之前研究中的浓度不会影响脑血管自我调整，9目前的数据暗示右氯胺酮也不会影响动态和静态自我调整。相似地，在右氯胺酮麻醉的实验鼠身上静态脑血管自我调整通常得以维持。然而，低剂量的右氯胺酮（0.5 mg?kg-1?min-1）在更高的MAP值下使自我调整曲线偏移了，这个效果可能与提高的脑血管交感神经音有关。7,19提高右氯胺酮的剂量（1.0 mg?kg-1?min-1）翻转了这个效果，并且伴随着血浆儿茶酚胺浓度的降低。这些数据暗示在历史研究中的CBF改变不可能与人类和动物身上的受损CBF自我调整有关。数个研究调查了七氟醚对脑血管自我调整的影响。在人类身上1.5 MAC的七氟醚浓度不会影响静态脑血管自我调整。20-22然而，在实验鼠身上的研究表明在更高浓度的七氟醚（2.0 MAC）削弱了静态脑血管自我调整，这是一个类似其他挥发性麻醉的模式。23在该调查期间，脑血管自我调整响应的动态部分看起来是对生理变化比静态部分更敏感的指示器，其在1.5 MAC七氟醚下是完整的，24但在2.0 MAC七氟醚下被推迟。这暗示了一种对脑血管挥发性麻醉的阈值效果。是哪个机制使挥发性药延长了动态脑血管舒张的必要时间仍不清楚。动态脑血管自我调整的瞬时情况（在袖带松开十分之一秒内）显示这是一个非常迅速的作用机制，很可能与一氧化氮浓度的提高或者血管平滑肌对一氧化氮普通浓度的敏感度提高有关。25在人类身上的研究显示ARI在顺序5±1的神经方面健康的清醒病人身上是恒定的。11,24当前研究中的病人没有显示有过脑血管疾病的药物历史或者临床症状。因此，我们假设这些病人的完整的自我调整和清醒病人的基准测量被认为是可避免的以减少术前生理紧张。在七氟醚麻醉（组II）期间去甲肾上腺素（1.0 μg?min-1）是必要的以维持MAP在自我调整范围内。临床和实验研究表明低浓度去甲肾上腺素（&6μg?min-1）的注射在血脑屏障完整时不会影响CBF。26,27尽管注射了去甲肾上腺素，接受2.0 MAC七氟醚（组II）的病人的MAP仍然较低。然而，在测量过程中MAP仍然在自我调整范围内，并且在以右氯胺酮/丙泊酚麻醉和七氟醚麻醉病人间的ARI差异不能以MAP的差别解释。尽管双盲研究方案不可能实现，研究人员的偏见被估计为最小，膨胀时间，持续时间和大腿腕带的释放被标准化并且ARI值由计算机自动计算。总结起来，右氯胺酮联合低剂量丙泊酚不会影响动态脑血管自我调整。右氯胺酮看起来适合神经外科病人，考虑到该化合物的神经保护潜力。相反，2.0 MAC七氟醚推迟了但并未消除对MAP降低的自我调整相应。
副主任医师
擅长：各科室危重病人抢救、呼吸机机械通气治疗、心肺脑复苏及疼痛治疗工作
擅长：临床麻醉及危重病人的复苏、抢救和治疗工作
擅长：心脑血管手术、老年及重危病人的麻醉与监测
副主任医师
擅长：重症病人的麻醉，小儿麻醉，高危产科麻醉，慢性疼痛的治疗
擅长：麻醉药理、心血管手术麻醉、老年病人麻醉和重症监测治疗技术等
副主任医师
擅长：小儿肝移植的麻醉；无痛胃肠镜检查的麻醉
副主任医师
擅长：围手术期呼吸衰竭及感染性休克的临床救治
副主任医师
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副主任医师
擅长：老年患者麻醉
副主任医师
擅长：妊娠合并心脏病剖宫产麻醉、妇科腔镜手术麻醉、腹腔镜下胃癌/直肠癌根治术麻醉、脑功能区手术术中唤醒麻醉工具类服务
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丙泊酚对不同TRPV1激动剂导致内脏痛的矛盾作用
目的：在小鼠腹腔内注射丙泊酚联合醋酸或辣椒素，观察其伤害反应来研究这一效果。　　方法：　　1.1 实验动物　　动物本研究均选用鼠龄6-8周，雄性C57BL/6J小鼠，体重20-22g，购置于中山大学医学院实验动物中心（中国，广州）。小鼠饲养于无特定病原体(speceficpathogen free，SPF)自动调温、调湿的动物实验室中，自由饮水、进食，一天内12h光照，室温控制在22±1。C，自由饮食，饲养环境为12h昼夜节律变换，湿度控制在50％-70％的环境中。本研究中实验动物的使用及处理方法均符合广东省医学科学院动物实验伦理委员会的要求，并严格按照规定减少动物痛苦，尽可能减少实验动物的使用数量。　　1.2 腹腔内注射醋酸、硫酸镁和辣椒索引起的疼痛行为学观察　　小鼠于实验前放置于透明有机玻璃盒(22 cm×12 cm×10 cm)内预适应30min。30min后从盒子里取出，用胰岛素注射针（30G针头）腹腔注射0.01 ml/g的0.6％醋酸和5mM丙泊酚的混合溶液（对照组2.5％ DMSO+0.01 ml/g的0.6％醋酸）、0.6mg/g的6mg/ml硫酸镁和5mM丙泊酚的混合溶液（对照组2.5％DMSO+0.6mg/g的6mg/ml硫酸镁）或者200uM辣椒素与5mM丙泊酚的混合溶液（对照组4.5％ DMSO+200uM辣椒素），腹腔注射药物后立即放入有机玻璃盒内进行观察，整个过程要注意减少对动物的刺激，特别是腹腔注射动作要轻柔,以免刺激小鼠致其活动量减少，影响行为学的观察。观察并用手动计数器记录每只动物腹腔注射醋酸和硫酸镁混合溶液后30 min内小鼠扭体反应的次数（如腹部收缩、扭动躯干、弓背、伸展后肢等）和用秒表计时器记录腹腔注射辣椒素后10min内小鼠伤害反应的总时间（如低头弯腰缩成团的姿势、腹部朝上卧倒的姿势）。一只动物只作一次实验，每组有10只小鼠。一次同时观察4只小鼠，处理组和对照组各2只。为尽可能减小昼夜时间因素对小鼠相关行为的影响，本研究中所有动物行为学实验均在9:00至17:00之间进行。　　1.3 去除TRPV1神经元小鼠的制备　　雄性新生小鼠于出生后第二天七氟醚麻醉后皮下注射辣椒素(50 mg/kg)，对照组注射同样容量的溶剂(PBS含10％ ethanol与10％ Tween-80)，动物在SPF动物房里面饲养6周后进行实验。新生期注射辣椒素能够去除表达TRPV1神经元，用角膜刺激实验验证去除TRPV1神经元的效果，用0.01％辣椒素20μl喷到小鼠眼睛上，小鼠会用前肢拂拭眼睛，记数1 min内用前肢拂拭眼睛的次数，如1 min内用前肢拂拭眼睛的次数少于5次就认为已经成功去除TRPV1神经元。　　2.结果：　　2.1 腹腔内联合注射丙泊酚增加醋酸引起的扭体反应　　使用2mM的丙泊酚联合总量为0.01 ml/g的0.6％醋酸在小鼠腹腔内注射后发现，与单独注射0.01 ml/g的0.6％醋酸相比，每5分钟的扭体反应数量没有差距，而30分钟内实验组总体的小鼠扭体反应比对照组要高，分别为53.5±9.2次和40.3±3.6次(P=0.02)。但是两组之间在发生扭体反应的潜伏期上没有统计学差异，分别为141±10秒和116±8秒，(P=0.47)。　　腹腔内注射5mM丙泊酚不引起小鼠的伤害反应。腹腔内注射0.6％醋酸引起小鼠30分钟内31±6.9次的扭体反应，并且潜伏期少于2分钟。我们的观察证实了注射醋酸后的扭体反应主要发生在30分钟内。联合注射5mM丙泊酚和0.6％醋酸使小鼠30分钟内的扭体反应增加到42.8±9.2次(P＜0.05)。　　2.2 腹腔内联合注射丙泊酚增加硫酸镁引起的扭体反应　　腹腔内注射6mg/ml硫酸镁0.6mg/g引起小鼠30分钟内13.7±2.9次的扭体反应，联合注射5mM丙泊酚后，使小鼠30分钟内的扭体反应增加到25.3±4.8次(P＜0.001)。　　2.3 腹腔内联合注射丙泊酚减少辣椒素导致的伤害反应时间　　腹腔内注射200μM辣椒素后10秒内导致小鼠的伤害反应时间为371±82.7秒，这些反应10分钟后消失。腹腔内联合注射200.M辣椒素和5mM丙泊酚后，小鼠的伤害反应时间大幅度缩短至67±39秒(P＜0.05)。　　2.4 TRPV1对腹腔内联合注射丙泊酚的影响　　为了明确TRPV1对丙泊酚在致痛物质引起的小鼠伤害反应中的作用，给出生2天的小鼠皮下注射50mg/kg辣椒素，当它们成年后再腹腔内注射醋酸、硫酸镁或者辣椒素。经过辣椒素处理后的成年小鼠，腹腔内注射6mg/ml硫酸镁和200μM辣椒素后没有任何的腹部向上卧倒或者低头弯腰坐立的伤害反应;腹腔内注射0.6％醋酸后，30分钟内的扭体反应为20±4.1次，显著少于对照组经过溶媒处理后成年小鼠腹腔内注射0.6％醋酸后30分钟内的扭体反应33±5.8次;腹腔内联合注射5mM丙泊酚和0.6％醋酸后，30分钟内的扭体反应为16±3.9次，显著少于单纯注射0.6％醋酸后30分钟内的扭体反应21±3.6次。　　本研究中腹腔内联合注射丙泊酚时，醋酸诱导的扭体反应增加，表明丙泊酚具有促伤害作用。已有研究证实，腹腔内注射醋酸主要通过TRPV1介导导致扭体反应。所以，经大剂量辣椒素处理清除了TRPV1的新生小鼠成年后，向其腹腔内注射醋酸导致的扭体反应显著减少。TRPV1是一种依赖钙离子的非选择性阳离子通道，可以被辣椒素、质子、阳离子、伤害性温度刺激和包括脂质代谢产物在内的内源性配体直接激活。在包括内皮素和缓激肽在内的“炎症池”物质联合作用下，可以降低TRPV1的激活阈值。从小静脉注射丙泊酚时，经常导致注射痛，缓激肽和前列腺素在其中发挥重要的作用。对大鼠背根神经节感觉神经元使用较大剂量的TRPV1激动剂导致TRPV1的敏感性下降，而丙泊酚可以通过PKCε和TRPA1途径使其敏感性恢复。在基因敲除31和B2的小鼠中，醋酸导致的内脏伤害反应大约减少70％。可见，丙泊酚也许是通过敏化TRPV1增强了醋酸的伤害作用。然而，很难解释相同剂量的丙泊酚会减弱辣椒素的伤害反应。　　一些研究证实，全身注射大剂量的丙泊酚在导致正常反射消失外，还会产生止痛作用，而全身注射亚催眠剂量的丙泊酚会产生致痛作用。腹腔内注射亚催眠剂量的丙泊酚，或者侧脑室和中脑导水管周围灰质腹外侧区注射微量的丙泊酚会产生显著的致痛作用，这一结论已通过清醒大鼠的热板痛觉实验和福尔马林实验所证实，而椎管内注射丙泊酚显示出良好的止痛作用。因此，人们认为丙泊酚通过脊髓上机制产生致痛作用。热板痛觉试验表明，小鼠腹腔内注射丙泊酚产生抗伤害作用，而醋酸导致的小鼠扭体反应是通过N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）途径完成的。联合注射丙泊酚可以抑制蜂毒导致的疼痛反应。　　综上所述，丙泊酚使用的剂量和途径决定了产生止痛作用还是致痛作用。　　与之前的研究不同，我们的研究发现，腹腔内联合注射相同剂量的丙泊酚同时表现出致痛作用和止痛作用。它增加了醋酸和硫酸镁导致的扭体反应，同时也降低了辣椒素导致的伤害时间。我们的研究显示，经过辣椒素处理的新生小鼠，成年后联合注射丙泊酚和醋酸的扭体反应减少，与丙泊酚的TRPV1作用有关。　　丙泊酚鼻内输注导致的疼痛反应和动脉内注射导致的屈肌反射都是由TRPA1介导的。只有表达TRPA1的神经元，丙泊酚才能引起内向电流，而对于转染了TRPV1的HEK293细胞，丙泊酚并不能引起内向电流。有研究表明，丙泊酚不能改变辣椒素和TRPV1的结合反应。然而，另一个研究证明，丙泊酚使转染了Wistar大鼠TRPV1 cDNA的HEK293细胞内钙离子浓度升高。对于转染了人TRPV1 cDNA的HEK293细胞，联合使用辣椒素和丙泊酚的内向电流反而比单独使用辣椒素的内向电流小。这些研究都表明丙泊酚和TRPV1之间有着功能上的关联。　　某些激动剂直接与TRPV1结合的同时，也起到强化介质的作用。例如，轻微的酸性环境能降低TRPV1的温度阈值并增强热刺激和辣椒素导致的电流。鸡的TRPV1对辣椒素不敏感，但是高浓度的辣椒素可以增强质子激发的电流。当不同物质对同一受体的结合位点有重合时，会导致竞争性拮抗，例如，阳离子和质子都作用于TRPV1上的E600和E648区域。镁离子在1-10mM的环境下敏化TRPV1，在5-10mM的环境下阻止了TRPV1与质子的反应。丙泊酚可能在细胞膜内和TRPV1发生作用，或者与TRPV1穿越脂质双分子层的疏水区相结合，因为丙泊酚是脂溶性的并且具有穿透细胞膜的能力。　　结论：　　我们的研究发现，腹腔内注射制造的小鼠内脏痛模型中，TRPV1存在时，丙泊酚增加了醋酸和硫酸镁诱导小鼠的扭体反应，同时减少了辣椒素诱导小鼠的伤害反应时间，而TRPV1灭活后，硫酸镁和辣椒素不能诱导小鼠的伤害反应，醋酸诱导的扭体反应减少，联合注射丙泊酚进一步减少了醋酸诱导的小鼠扭体反应，提示丙泊酚和TRPV1的结合位点可能与辣椒素和TRPV1的结合位点重合，因此，丙泊酚在联合使用辣椒素时表现出抗伤害作用。
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