【图文】第10章泌尿系统_百度文库
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第10章泌尿系统
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利尿药（diuretics），一类促进肾脏排尿功能从而增加尿量的药物。利尿作用可通过影响肾小球的过滤、肾小管的再吸收和分泌等功能而实现，主要是影响肾小管的再吸收。
利尿药简介
利尿药（diuretics）是一类直接作用于肾脏，影响尿液生成过程，促进电解质和水的排出，消除水肿的药物。利尿药也用于高血压等某些非水肿性疾病的治疗。
利尿药生理学
利尿药概述
尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收及分泌。
利尿药肾小球滤过
血液流经肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成分均可经肾小球滤过而形成原尿。正常人每日生成的原尿可达180L 左右，但绝大部分被重吸收。影响原尿量的主要因素是肾血流量和有效滤过压。有些药物（如强心苷、氨茶碱）能通过增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿量增多，但由于存在球-管平衡的调节机制，终尿量增加并不多，只能产生较弱的利尿作用。
肾小管和集合管的重吸收和分泌
正常人每日排出终尿仅1～2 L，约占原尿量的1%，而99%的水、钠被肾小管重吸收。如果药物能使肾小管重吸收减少1%，则终尿量可增加1 倍。由此可见，肾小管是利尿药作用的重要部位。利尿药的作用强度主要又以其对肾小管作用部位的不同而有所区别。根据各段肾小管对Na+、Cl-和水等重吸收的特点将肾小管分为以下不同部位（见图21-1）
1．近曲小管 原尿中85%的NaHCO3、40%的NaCl、葡萄糖、氨基酸在此段被重吸收。该段Na+主要通过钠泵和H+-Na+交换的方式被重吸收。近曲小管上皮细胞内的H+来自H2CO3，而H2CO3 由碳酸酐酶催化CO2 和H2O 生成。低效利尿药乙酰唑胺可通过抑制碳酸酐酶，减少H+的生成，抑制H+-Na+交换，促进Na+排出产生利尿作用。但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响，乙酰唑胺的利尿作用较弱，而且易致代谢性酸中毒，现已少作利尿药使用。
2．髓袢升支粗段 此段重吸收原尿中30%～35%的Na+，且不伴有水的重吸收。在该段管腔膜上存在着Na+，K+-2Cl-共同转运载体（co-transporter），将Na+、K+、Cl-重吸收进入细胞内。高效利尿药能选择性地阻断该转运体，因而也称为髓袢利尿药（loop diuretics）。 重吸收进入肾小管壁细胞内的Na+可通过基侧膜的Na+，K+-ATP 酶主动转运至组织间液，细胞内的Cl-可通过基侧膜的氯通道进入组织间液。细胞内的K+经管腔膜上的钾通道再循环返回管腔，由于K+返流至管腔，造成管腔内正电位上升，进而驱动Mg2+和Ca2+的重吸收。因此，髓袢利尿药不仅增加NaCl 的排出，也增加Mg2+和Ca2+的排出（见图21-2）
由于此段Na+重吸收的同时几乎不伴有水的重吸收，所以管腔内的原尿随着Na+、Cl-的重吸收而被逐渐稀释，这就是尿液的稀释过程。同时，被转运到髓质间液的Na+、Cl-与尿素一起，形成此段髓质间液的高渗。当低渗尿流经处于髓质高渗区的集合管时， 在抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）的影响下，大量的水被重吸收，形成高渗尿，这就是尿液的浓缩过程。髓袢类高效利尿药通过抑制Na+，K+-2Cl-共同转运载体，不但抑制了尿液的稀释过程，并且由于抑制了Na+、Cl-的重吸收，髓质的高渗无法维持，抑制了肾对尿液的浓缩过程，从而排出大量低渗尿，故所以利尿作用强大（见图21-1） 3．远曲小管和集合管 这段重吸收原尿中约10%的Na+。 （1）远曲小管近段对Na+重吸收的方式主要通过Na+-Cl-共同转运载体，但转运速率比髓袢升支粗段慢。中效利尿药噻嗪类主要抑制远曲小管的Na+-Cl-共同转运载体，影响尿液的稀释过程，产生中等强度的利尿作用。 （2）远曲小管远端和集合管腔膜存在着钠和钾通道，管腔液中的Na+经钠通道进入细胞内，而细胞内的K+则经钾通道排入管腔液，形成K+-Na+交换。这一过程主要受醛固酮的调节，低效利尿药螺内酯通过拮抗醛固酮，间接抑制K+-Na+交换，排Na+留K+而产生利尿作用。低效利尿药氨苯蝶啶等则通过直接抑制位于该段的钠通道，减少Na+和水的重吸收而利尿。由于作用于该部位的药物均能排钠留钾而利尿，故又称为留钾利尿药。 （3）远曲小管和集合管还可分泌H+，并进行H+-Na+交换，进入管腔中的H+可与肾小管上皮细胞产生的NH3 结合，生成NH4+从尿中排出，阿米洛利可抑制该处H+-Na+交换。 综上所述，利尿药通过作用于肾小管的不同部位，影响尿生成的不同环节而产生强弱不等的利尿作用。
利尿药分类
利尿药高效利尿药
也称为髓袢利尿药，常用药物有呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米等。 ※ 呋塞米 ※ 【体内过程】 呋塞米（furosemide，速尿）口服吸收迅速，生物利用度约为60%，约30 min 起效，1～2 h 达高峰，持续6～8 h。静脉注射5～10 min 起效，30 min 达高峰，t1/2 约1 h，维持4～6 h，血浆蛋白结合率约98%。大部分以原形经近曲小管有机酸分泌系统分泌，随尿排出，反复给药不易蓄积。由于吲哚美辛和丙磺舒与此药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，同用时会影响后者的排泄和作用。 【药理作用】 1．利尿 作用强大、迅速而短暂。能使肾小管对Na+的重吸收由原来的99.4%下降为70%～80%。 利尿机制主要为抑制髓袢升支粗段Na+，K+-2Cl-共同转运载体，使Na+、Cl-重吸收减少，肾脏稀释功能降低，NaCl 排出量增多，同时使肾髓质间液渗透压降低，影响肾脏浓缩功能及减少集合管对水的重吸收，从而产生强大的利尿作用。由于排Na+较多，促进了K+-Na+交换和H+-Na+交换，尿中H+和K+排出也增多，易引起低血钾、低盐综合征。由于Cl-的排出大于Na+的排出，易出现低氯性碱中毒。呋塞米还促进Ca2+、Mg2+排出，长期使用可使某些患者产生低镁血症。由于Ca2+在远曲小管可被主动重吸收，所以一般不引起低钙血症。呋塞米可使尿酸排出减少。 2．扩张血管 能扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布；还能扩张全身小静脉，降低左室充盈压，减轻肺水肿。扩张血管机制尚不完全了解，可能与该药促进前列腺素E 合成，抑制其分解有关。 【临床应用】 1．严重水肿 对各类水肿均有效，主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。 2．急性肺水肿和脑水肿 静脉注射呋塞米治疗急性肺水肿的主要机制是：① 扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。② 强大的利尿作用使血容量减少，回心血量也减少，左室舒张末期压力因而降低。治疗脑水肿则是由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，利于脑水肿的消除。 3．急慢性肾功能衰竭 尿量和K+排出的增加及强大的利尿作用可冲洗肾小管，防止其萎缩和坏死，可用于急性肾衰竭的早期防治。大剂量可治疗慢性肾衰竭，使尿量增加。但禁用于无尿患者。 4．加速毒物排出 配合输液使尿量在1 日内达到5 L 以上，可加速毒物排泄，主要用于经肾排泄的药物中毒抢救，如苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒。 5．高血钾症和高血钙症 可增加K+排出，抑制Ca2+重吸收，降低血钾和血钙。 【不良反应】 1．水和电解质紊乱 长期用药，利尿过度可引起低血容量、低血钠、低血钾、低血镁及低氯性碱中毒。以低血钾最为常见，应注意及时补钾。加服留钾利尿药有一定预防作用。当低血镁同时存在时，如不纠正低血镁，即使补充K+，也不易纠正低血钾。 2．耳毒性 表现为眩晕、耳鸣、听力下降、暂时性耳聋。肾功能减退或大剂量静脉注射时易发生，应避免与氨基糖苷类抗生素等有耳毒性的药物合用。耳毒性发生的机制可能与内耳淋巴液电解质成分改变有关。 3．胃肠道反应 可致恶心、呕吐、上腹不适及腹泻，大剂量可致胃肠道出血。口服或静脉注射均可发生。 4．高尿酸血症 该药和尿酸均通过肾脏有机酸转运系统排泄，产生竞争性抑制，长期用药可减少尿酸排泄而致高尿酸血症。 5．其他 过敏，表现为皮疹、嗜酸性细胞增多、间质性肾炎等，偶致骨髓抑制。严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风及小儿慎用。 ※ 依他尼酸 ※ 依他尼酸（ethacrynic acid，利尿酸）的药动学、作用机制、用途、不良反应、禁忌症均同呋塞米。但不良反应较多，偶致永久性耳聋，毒性较大，现已少用。 ※ 布美他尼 ※ 布美他尼（bumetanide，丁氧苯酸）的利尿作用起效快、作用强、毒性低、用量小、脂溶性大、口服吸收快而完全，0.5～1 h 显效，1～2 h 达高峰，t1/2 为1～1.5 h，作用维持4h。该药作用机制、用途和不良反应同呋塞米，排钾作用小于呋塞米，耳毒的发生率稍低，但仍应避免与有耳毒性的药物同用。布美他尼还能扩张血管，增加肾血流量，降低肺和全身的动脉阻力，降低右心房压力和左心室舒张末期压，改善肺循环。
利尿药中效利尿药
噻嗪类（thiazides）是临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药，该类药物的基本结
构为杂环苯并噻二嗪与一个磺酰胺基（-SO2NH2）组成（见图21-3），在2、3、6 位代入不同基团可得到一系列的衍生物。因化学结构上的微小差异，使此类药物在效价强度和作用时间等方面产生差异。代表药物是氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide，双氢克尿噻），其他还有氯噻酮（ chlortalidone ）、苄氟噻嗪（ bendroflumethiazide ） 、环戊噻嗪（cyclopenthiazide）、美托拉宗（metolazone）等。该类药物的作用部位及作用机制相同，药理作用相似，效能基本一致，毒性小，安全范围较大，仅所用剂量不同，但均能达到相似效果。
【体内过程】 该类药物脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，一般口服后1～2 h 起效，4～6 h 血药浓度达高峰。所有噻嗪类药物均以有机酸的形式从肾小管分泌，自尿排出，因而与尿酸的分泌产生竞争，使尿酸的分泌速率降低。氢氯噻嗪口服生物利用度为71±15%。口服后1 h 显效，2～4 h 达高峰，可持续12～18 h。可通过胎盘进入胎儿体内。血浆蛋白结合率为64%，主要以原形从近曲小管分泌，自尿排出。t1/2 为2.5±0.2 h。尿毒症患者对氢氯噻嗪的清除率下降，半衰期延长。 【药理作用】 1．利尿 作用温和而持久。其机制是抑制远曲小管近段的Na+-Cl-共同转运载体，减少Na+、Cl-的重吸收，影响肾脏的稀释功能而产生利尿作用。因该类药物对尿液的浓缩过程没有影响，所以利尿效能中等。由于转运至远曲小管的Na+增加，促进了Na+-K+交换，K+的排出也增加，长期服用可引起低血钾。 噻嗪类长期或大量用药还可引起低镁血症。此外，能增强远曲小管对Ca2+的重吸收，使Ca2+从肾排出减少。 2．抗利尿 噻嗪类药物使尿崩症患者尿量明显减少，口渴症状减轻。因其排出Na+、Cl-，使血浆渗透压下降，可减轻患者的口渴感。其抗利尿确切机制还不清楚。 3．降压 用药初期通过利尿作用减少血容量而降压，后期因排钠较多，降低血管平滑肌对儿茶酚胺等加压物质的敏感性而降压。 【临床应用】 1．轻、中度水肿 是治疗各类轻、中度水肿的首选药。对肾性水肿的疗效与肾功能有关，肾功能不良者疗效差；对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加，可避免血钾过低诱发肝昏迷。但由于该药可抑制碳酸酐酶，减少H+分泌，使NH3 排出减少，血氨升高，有加重肝昏迷的危险，应慎用。 2．高血压 轻、中度高血压可单用或与其他降压药合用。 3．尿崩症 用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。轻症效果好，重症疗效差。 【不良反应】 1．电解质紊乱 长期用药可引起低血钾、低血镁、低氯性碱中毒及低血钠症。低血钾症较多见，表现为疲倦、软弱、眩晕或轻度胃肠反应，合用留钾利尿药可防治。 2．代谢异常 ①血糖升高。与剂量有关，一般在用药2～3 个月后出现，停药后能自行恢复。可能因抑制胰岛素的分泌，以及组织利用葡萄糖减少，使血糖升高，糖尿病患者应慎用。②高脂血症。三酰甘油及LDL 增加，HDL 减少，高脂血症患者不宜使用。③高尿酸血症。竞争性抑制尿酸从肾小管分泌，增加近曲小管对尿酸的重吸收，痛风患者慎用。 3．过敏 偶有过敏性皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等过敏反应。
利尿药低效利尿药
※ 螺内酯 ※
螺内酯（spironolactone，安体舒通，antisterone）是人工合成的抗醛固酮药。 【药理作用】 螺内酯及其代谢产物的结构均与醛固酮相似，可与醛固酮竞争远曲小管远端和集合管细胞浆内的醛固酮受体，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出。其作用特点为：① 作用弱，起效慢，维持时间长。口服后1 日起效，2～3 日达高峰，停药后作用可持续2～3 日。② 作用的发挥依赖于体内醛固酮的存在，对伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化腹水，利尿作用较明显；对切除肾上腺的动物无效。 【临床应用】 用于醛固酮增多的顽固性水肿，因利尿作用弱，较少单用，常与噻嗪类利尿药合用，也用于原发性醛固酮增多症。 【不良反应】 不良反应较少，久用可致高血钾；少数患者可出现消化道反应及头痛、困倦、精神错乱；还有性激素样副作用，如男性乳房发育、女性多毛、月经不调等，停药后可消失。肾功能不全及血钾过高者禁用。 ※ 氨苯蝶啶 ※ 氨苯蝶啶（triamterene）作用于远曲小管远端和集合管，通过阻滞管腔膜上的钠通道，减少Na+的重吸收，同时抑制K+的分泌，从而产生排钠留钾利尿作用。口服2 h 起效，6 h血药浓度达峰值，作用维持12～18 h，t1/2 为2～4 h，无尿者可达10 h 以上。临床治疗各类水肿，单用疗效较差，常与噻嗪类合用。 不良反应较少，久用可致高血钾；偶见嗜睡及恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。严重肝、肾功能不全，有高血钾倾向者禁用。 ※ 阿米洛利 ※ 阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）作用部位与氨苯蝶啶相似，在远曲小管远段和集合管抑制Na+-K+交换，还阻滞Na+-H+反向转运体（antiporter），抑制Na+-H+交换，促进Na+的排出，使H+分泌减少，也有留钾作用。该药利尿作用比氨苯蝶啶强，单次口服起效时间为2 h，6～8 h 达高峰，作用持续24 h 左右，t1/2 为6～9 h。该药临床适应症同氨苯蝶啶，常与噻嗪类合用，单独使用可致高血钾。偶尔引起低血钠、轻度代谢性酸中毒和胃肠道反应。无尿、肾功能损害、糖尿病、酸中毒和低血钠患者慎用。
利尿药尿量影响
利尿药利尿药
1. 定义：是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增多的药物。
2. 分类：根据利尿药的作用部位，可分为高效、中效和低效利尿药
3. 呋塞米为高效利尿药
⑴利尿作用特点
⑵作用机制
⑶临床应用
⑷不良反应
利尿药实验方法
1. 动物选择
可用大白鼠、小白鼠、家兔、猫和狗，其中以大白鼠较为常用。
2. 实验方法
⑴代谢笼实验法：适用于大、小白鼠；
⑵直接自输尿管或膀胱收集尿液：适用于较大动物（家兔、猫、狗）。
利尿药具体实验
1. 了解急性利尿的实验方法；
2. 观察速尿对麻醉兔的利尿作用。
1. 动物：家兔
2. 器材：兔手术台、量筒、注射器、手术器械
3. 药品：25%乌拉坦，1%速尿
1. 麻醉：取家兔一只，称重，耳缘i.v. 25%乌拉坦4ml/kg；
注意：注射速度要缓慢，随时观察角膜反射，反射消失即停止注射。
2. 水负荷：麻醉后i.g.给自来水40ml/kg；
注意：避免灌至气管，将灌胃管外端浸入水中，若有气泡立即拔出。
3. 手术：背位固定后剪去下腹部毛，于耻骨联合上方切开皮肤约4~5cm，并沿腹白线剪开肌肉，暴露膀胱，在少血管区做荷包缝合后行膀胱插管；
注意：膀胱插管需注满生理盐水
4. 记录正常尿量(ml/2分钟)，连续记录10min；
5. 耳缘i.v.1%速尿4mg/0.4ml/kg，记录给药后2、4、6、8、10、12、14、16、18、20min尿量毫升数(ml/2分钟)。
结果汇总，计算不同时间尿量的均值，以尿量毫升数(ml/2分钟)为纵坐标，给药后不同时间为横坐标作直方图。
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