阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病
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第一篇:阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)
罗纳德?里根的案例
? 美国第49、50届总统， １９８１年１月２０ 日宣誓就职，１９８ ９年１月去职。? 曾经是好莱坞华纳兄 弟电影公司的著名演 员。? 先后两次任电影演员 协会主席。１９４９ 年当选为电影业委员 会主席。
里根总统在任期内表现出AD的症状
? 有传言说里根需要依靠提 示卡片才能完成演讲，会 在白宫会议中打瞌睡。? 听证会上的“记忆失常” 。? 记者招待会上的含糊不清 的回答。? 有几次都无法认出某些自 己的家庭成员 。? 比尔?克林顿总统回忆 。
里根总统的病因分析
? ? 遗传――里根总统的母亲死于AD。个人应激模式
1. 里根总统在一个酗酒和经济窘迫的家庭环境 中长大 ； 2. 巨大的工作压力； 3. 经历了许多躯体创伤 。
老年期痴呆
? 痴呆是一种由大脑病变引起的综合征，临 床特征为记忆、理解、判断、推理、计算 和抽象思维多种认知功能减退。? 可伴有幻觉、妄想、行为紊乱和人格改变。? 严重影响工作、生活和社交能力，意识一 般无异常。广义的痴呆指18岁以后出现的 智力减退，40岁以前发病少见，60岁以后 发病率上升。
痴呆的原因
? 根据病因和病理可概括为三大类? 1、阿尔茨海默病性痴呆（AD） 是老年痴呆中最 常见的一种。? 2、血管性痴呆 也是老年痴呆较常见者，包括：
①由大脑血管闭塞引起的多发性梗死；②Binswanger病； ③腔隙状态和皮层细小梗死。
? 3、其他原因引起的痴呆 其中有些是可逆的。
阿尔茨海默病（AD） 阿尔茨海默病（
? ? ? ? ? ? 概 述 流行病学研究 临床表现 鉴别诊断 病因学研究 治 疗
? 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） 是发生在老年期及老年前期的以痴呆为 主要临床表现的脑退行性疾病。? 早在1907年Alzheimer描述了AD，即以其 名字命名。传统上把大脑原发性病变所 致的痴呆分为老年性痴呆（senile dementia）和早老性痴呆（presenile dementia） 。
流行病学研究
? 各国流行病学研究发现，65岁以上老人痴呆的 患病率在5％左右。? 在西方国家，65岁以上老年人中AD最高，约 占2．5％ VD次之，约占0.9％，两种同时并存 者为0．9%，其他类型的痴呆不足1％。? 东方国家的研究结果则相反，日本的报道VD 最高，约占2.0％，AD次之，约占1.2%，其他 原因所致痴呆约占1.6%。
流行病学研究
? 年龄――AD的发病与年龄的增长成正比， 在高龄人群中发病率高。? 性别――AD的发病以女性为多见，男女 之比为7∶26 。
流行病学研究
? AD的患病率还和社会文化因素有关 ? 教育程度 ――即文言组最高，依次为小 学、中学或中学以上。? 婚姻状况 ――丧偶者患病率明显高于有 配偶者 。? 家庭结构 ――有配偶及同子女一起居住 者，患病率较低。? 经济水平 ――经济水平低者患病率高。
? ? 患者多发病于50岁前后。本病多隐渐起 病，病程发展缓慢。AD的临床过程大致可分为三个阶段
第一阶段(病期1～3年)
? 记忆力――学会新知识有障碍，远期记忆 损害 视空间技能――图形定向障碍，结构障碍 语言――列述一类名词差，命名不能 人格――情感淡漠，偶然易激惹，或悲伤 运动系统――正常 EEG――正常 CT――正常
第二阶段(病期2～10年)
? 记忆力――近及远记忆明显损害 视空间技能――构图差，空问定向差 语言――流利型失语 计算力――失算 认识――视失认 运用――意向运动性失用 人格――漠不关心，淡漠 运动系统――不安 EEG――背景脑电图为慢节律 CT――正常，或脑室扩大、脑沟变宽
第三阶段(病期5～12年)
? 智能――严重衰退 运动――四肢强直或屈曲瘫痪 括约肌障碍――大、小便失禁 EEG――弥漫性慢波 CT――脑室扩大和脑沟变宽
AD患者的认知改变的特点
1. 2. 3. 4. 5. 6. 人格改变和记忆障碍 智能障碍 视空间技能障碍 言语改变 失认及失语症状 部分患者在病程中可发生意识障碍，抽 搐发作多见于疾病的晚期。
AD患者的精神症状
? Rosen等（1985）指出，AD的特征性功能 障碍可能有两种类型? 其一为认知功能损害类型； ? 其二为非认知的行为障碍类型，包括幻觉、 妄想、焦虑、抑郁以及各种行为障碍和社 会功能障碍。? 进一步发现，AD无幻觉、妄想症状者认 知及智能障碍程度重、衰退更为严重，病 情恶化更为迅速。
AD患者的妄想
? 40％的AD患者在整个疾病过程中有妄想症状； ? AD患者的妄想较精神分裂症患者的妄想简单 ； ? 有趣的是有妄想的AD患者虽有健忘，但其妄想 内容常常固定不变 ； ? 妄想发生在AD病程的早期到中期（起病后平均 2～4年），即痴呆是轻度或中度的时候，当重 度痴呆时，妄想消失； ? 妄想经常导致攻击行为 。
AD患者的幻觉
? AD患者幻觉的发生率比妄想少，多数研 究报道幻觉的发生率在7％～49％ ； ? AD患者幻视的发生率为16%。、幻听为 14％、幻触、幻嗅等为5％； ? 幻觉常常发生在周围性感觉丧失的痴呆 患者中，如耳聋或视力减退； ? 有幻觉的AD患者行为障碍的发生率较无 幻觉者多。
AD患者的情感障碍
? AD患者伴抑郁症状达15％～20％，抑郁 症状常发生在AD病程的早期 ； ? 焦虑、激动和坐卧不宁多发生疾病后期， 认知障碍越严重，患者越有可能出现这 组症状；
AD患者的行为障碍
? AD病程的后期，随着痴呆程度的加重， 行为障碍增加。? 重复动作、持续动作、性行为异常、攻 击行为、无目的乱走、哭泣、睡眠障碍、 二便失禁等 ；
? AD的病程可从3年到20年，患者平均存 活时间为早期诊断后8～10年。? 由于AD的病因未明，故其诊断方法主 要依靠临床指标 1. 痴呆诊断的建立 2. 排除其他特定原因所致痴呆的两个步骤
CCMDCCMD-3 的诊断标准
? ? ? ? ? ? 症状标准症状标准1）符合器质性精神障碍的诊断标准； 2）全面性智能性损害； 3）无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征； 4）无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致； 5）下列特征可支持诊断但非必备条件：1 高级皮层功能受损，可有失 语、失认和失用；2 淡漠、缺乏主动性活动，或易激惹和社交行为失控；3 晚期重症病例可能出现帕金森症状和癫痫发作；4 躯体、神经系统，可实验 室检查证明有脑萎缩； 6）神经病理学检查有助于确诊。
? 严重标准 ? 日常生活和社会功能明显受损。
? 病程标准 ? 起病缓慢，病情发展虽可暂停，但难以逆转。
? 排除标准 ? 排除脑血管病等其他脑器质性病变所致智能损害、 抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆、精神发育迟滞， 或老年人良性健忘症。
? 引起痴呆的原因很多，包括甲状腺功能 减退、恶性贫血、额叶肿瘤、正常压力 脑积水、血管性痴呆等等，临床上需结 合病史、体检和实验室检查进行鉴别。
AD与VD(血管性痴呆)
AD 发病年龄 发病形式及经 过 早期症状 精神症状 神经系统局限 症状及体征 多在60岁以后 发病极缓慢，为潜隐性 无 记忆力下降及智力缺损 无，晚期出现肌萎缩、肌 阵挛等 弥漫性脑皮质萎缩 无 VD 多在50～60岁发病 可有急性发病，病程呈波 动性、阶梯性恶化。脑衰弱症状 多为情感脆弱，情绪不稳 或情绪低落
可伴发偏瘫、巴金森症状群、 步行障碍、假性球麻痹等 多发梗塞，腔隙和软化灶 多数合并高血压、糖尿病、高 脂血症等
全身性疾患 缺血指数评分 表（HIS）
? AD的病理形态学表现是多样的、复杂的 ， 并伴有脑重量减轻，脑萎缩、脑沟回增宽 和脑室扩大等变化。? AD的三大病理特征 ? 神经递质的缺乏 ? 三种早发型家族性常染色体显性遗传
? 促智类药物 ? 重点集中于增强胆碱能神经递质功能，主要通过以下四 种途径①补充脑内ACh合成的前体：如胆碱、卵磷脂，但未获成 功； ②胆碱能受体激动剂：兴奋突触后M受体，促进ACh在突 触间隙释放，包括槟榔碱、毛果芸香碱等； ③ 胆碱释放增强剂：通过药物使中枢神经系统的胆碱释放 增加，是近年来AD治疗药物中研究的另一条途径； ④胆碱酯酶抑制剂：抑制乙酰胆碱酯酶，延缓ACh被水解， 提高ACh在突触间隙的水平而发挥作用，其中应用较早 的是毒扁豆碱 。
胆碱酯酶抑制剂
? 他可林：系FDA批准的第一个治疗AD的 认知功能损害的药物。? 该药能通过血脑屏障，与乙酰胆碱酯酶 （AchE）可逆性结合而发挥抑制作用。? 主要不良反应：肝功能异常，约50%的 治疗患者出现血清转氨酶升高。所以该 药在临床已基本停用。
胆碱酯酶抑制剂
? 多奈派齐：商品名安理申，由美国和日本联合开 发。? 通过竞争和非竞争性混合机制抑制乙酰胆碱酯酶 （AchE），从而提高脑内的细胞外乙酰胆碱浓度。? 特点：半寿期长，口服吸收好，可每日单词服药。? 主要不良反应：腹泻、恶心和睡眠障碍，无明显 肝脏毒性。
胆碱酯酶抑制剂
? 石杉碱甲：由中国科学院开发。? 系从石杉科植物中提取的生物碱。? 临床显示对老年人良性记忆功能减退和AD 均有疗效 ? 不良反应较少，包括头晕、纳差、心动过速， 大剂量可引起恶心和肌肉震颤。
? 非认知性症状的治疗 ? 即精神病性症状，如感知觉、思维、情 感及行为症状，可选择小剂量的抗精神 病药或抗抑郁药； ? 注意由于中枢胆碱能神经递质系统功能 下降，AD患者在药物治疗中易导致抗胆 碱能性谵妄。
老年斑 ――又称 又称 神经炎（ ）， 神经炎（SP）， AD的老年斑要 AD的老年斑要 比正常人多得多， 比正常人多得多， 而主要集中在海 马、颞叶或额叶 皮质。皮质。
神经元纤维缠结 （NFT）―― ） NFT的超微结构是 的超微结构是 双股螺旋细丝， 双股螺旋细丝，其 化学成分主要是异 常磷酸化的Tau蛋 常磷酸化的 蛋 白。
脑血管壁淀粉样变 性 ――生化基础 生化基础 均为β-淀粉样蛋白 均为 淀粉样蛋白 （β-AA或／和A4） 或 ） 沉积 。
SP和NFT是确定因 而死亡的病理组织学的两个微观标准。和 是确定因AD而死亡的病理组织学的两个微观标准 是确定因 而死亡的病理组织学的两个微观标准。
? AD患者脑部乙酰胆碱（Ach）明显缺乏， 乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶活性降 低，特别是海马和颞叶皮质部位。? AD患者脑中亦有其它神经递质的减少， 包括去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺 （5-HT）、谷氨酸（Glutamate）等。
? 已发现AD发病与遗传因素有关。有痴呆家族 史者，其患病率为普通人群的3倍。? 近年发现，三种早发型家族性常染色体显性遗 传（familial autosomal dominant，FAD）的AD 致病基因， ? 21号染色体――β-淀粉样前体蛋白 （APP）基 因 ? 14号染色体――早老素1基因（PS1） ? 1号染色体――早老素2基因（PS2）
? 在还是个小男孩的时候，里根患上了支气管肺炎， 并且在高烧和寒战的情况下昏迷不醒。? 在大约37岁的时候，里根患上了病毒性肺炎并几 乎因此而丧生。当时他同样也表现出了高烧、昏 迷和寒战的症状。? 日，里根总统遭到了枪击。子弹击 中了里根的胸部，他因此大量失血，并在手术后 出现了高烧和食欲不振。? 1989年，就在他结束第二任总统任期时一次坠马 事故造成硬脑膜下出血，并且也因此接受了手术。
第一篇:阿尔茨海默病阿尔茨海默病 的药物治疗与效果
阿尔茨海默病
什么是阿尔茨海默病？ ? 阿尔兹海默病（Alzheimer's disease AD）是 由于神经退行性变、脑血管病变、感染、外 伤、肿瘤、营养代谢障碍等多种原因引起的 一组症候群，是病人在意识清醒的状态下出 现的持久的全面的智能减退，表现为记忆力、 计算力、判断力、注意力、抽象思维能力、 语言功能减退，情感和行为障碍，独立生活 和工作能力丧失。
AD的神经病理改变是脑皮层弥漫性萎缩、 沟回增宽、脑室扩大，组织病理学除额、颞叶皮 层细胞大量死亡脱失外，尚有以下显著特征：细 胞外老年斑或轴突斑，细胞内神经元纤维缠结和 颗粒空泡变性，称为三联病理改变。神经化学 AD患者脑部乙酰胆碱明显缺乏，乙酰胆碱 酯酶和胆碱乙酰转移酶活性降低，特别是海马和 颞叶皮质部位。此外，AD患者脑中亦有其他神 经递质的减少，包括去甲肾上腺素、5－羟色胺、 谷氨酸等。
脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和 脑室扩充。SP和NFT大量出现于大脑皮层中， 是诊断AD的两个主要依据。? ⒈大脑皮质、海马、某些皮层下核团如 杏仁核、前脑基底神经核和丘脑中有大量的 SP形成。SP的中心是β淀粉样蛋白前体的一个 片断。正常老人脑内也可出现SP，但数量比 AD质患者明显为少。? ⒉大脑皮质、海马及皮质下神经元存在 大量NFT。NFT由双股螺旋丝构成的。主要 成分是高度磷酸化的tau蛋白。
1、改善胆碱神经传递药物：老年痴呆的一个 主要原因是胆碱不足，导致患者记忆减退、定 向力丧失、行为和个性改变等。因此，具有增 强胆碱能作用的药物在老年痴呆症的治疗方面 发挥了重要作用。目前常用的4种是乙酰胆碱 酯酶（AchE）抑制剂。? 2、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物：老 年痴呆患者存在糖、蛋白、核酸、脂质等代谢 障碍，同时其脑血液流量及耗氧量明显低于同 龄正常人。因此，脑代谢激活剂和脑循环改善 剂，尤其是具有脑血管扩张作用的脑代谢激活 剂成为老年痴呆治疗的一大类可供选用的药物。
3、钙拮抗剂：此类药物易于通过血脑屏障，选择 性扩张脑血管，减少因钙离子内流造成的神经细 胞损伤或死亡，从而改善记忆和认知功能。? 4、激素类药物：使用雌激素治疗老年痴呆症可以 缓解女性患者的症状，并可以延缓或防止患者病 情发展。研究认为，雌激素的这方面作用与其抗 氧化，减少淀粉样蛋白沉积对细胞的损伤，促进 神经元的修复，防止神经细胞死亡等有关。加拿 大研究人员发现，男性睾丸素可以用来治疗包括 老年痴呆症在内的多神经退化性疾病。该国医学 界几十年来一直在用男性睾丸素治疗男性记忆力 丧失、抑制等病症，并使用睾丸素增强女性精力 和性欲，积累了丰富的经验。
5、非甾体抗炎药物：经常服用阿斯匹林或消炎镇痛药物 的老年人患老年痴呆和认知障碍的危险性明显降低。小 剂量阿司匹林可以减少老年痴呆症恶化。这是因为阿司 匹林具有增强脑血流量，防止血液凝固的作用。此外， 正在研究的非甾体抗炎药布洛芬、双氯芬酸、奈普生等 都有可能成为治疗老年痴呆症的有效药物。? 6、自由基清除剂和抗氧化剂：有人利用具有自由基清除 作用的银杏叶提取物EGB―761治疗老年痴呆患者，发现 有明显的认知功能改善作用。维生素E 是重要的抗氧化剂， 具有自由基代谢的神经保护作用，还可能通过抑制和清 除脑内β-淀粉样蛋白沉积，产生延缓衰老的作用。其它 自由基清除剂还有，退黑素、姜黄素、去铁敏、艾地苯 醌、甲磺酸替拉扎特等。维生素C 具有清除自由基、抗 氧化作用，能够稳定细胞膜。
7、毒蕈碱受体激动剂：高剂量服用毒 蕈碱M1受体激动剂占诺美林，可明显 改善老年痴呆患者的认知功能和动作行 为能力。但由于该药在胃肠及心血管方 面的严重副作用，许多患者不能继续治 疗。为此，研究者正在寻求避免此类副 作用的经皮给药方案。
1.胆碱酯酶抑制
1．1他克林(Trerlne)美国FDA第一个被批准用于治疗 AD的AchEI，可进入中枢神经系统(CNS)，用于治疗 轻、中度AD，但由于其ADR严重(肝毒性)，且用量 大，半衰期短，己被我国临床所淘汰。1．2多奈哌奇(DonePezil)[2,3J为第二代用于治疗AD 的AcbEl。其特点是：口服吸收良好，半衰期较长， 对脑组织更具选择性，无肝毒性，允许每天用药1次， 食物及给药时间对吸收速度和程度没有影响，给药 15 d后可达血药稳态浓度，可显著改善中度AD症状， 无反跳现象，为美国医生治疗AD的首选药物。1．3加兰他敏(GalaIleharnine、NiValin)[4J抗胆碱酯酶 药，为老药之引申新用，治疗老年及老年前期记忆 功能障碍，改善思考，有效率达81．8％，与双氢麦 角汀联用，疗效与他克林相当，但无肝毒性。
脑 代 谢 类 药
2．1呲拉西(Piracetan)呲拉西坦属于氨咯酸的环化衍生物，具有 抗物理因素、化学因素所致的脑功能损害，改善学习、记忆和 回忆的能力。可以改善因脑缺氧所造成的逆行性遗忘，能促进 脑内ADP转化为ATP，使脑内代谢能量供应状况改善，并能影响 胆碱能神经元兴奋传递，促进乙酰胆碱合成，此外，还可以增 加多巴胺的释放，增加记忆能力。2．2阿尼西坦(Aniraceeam)属于氨基丁酸(GABA)的环化衍生物。具有皮层抗缺氧能力，保护大脑由于各种物理、化学不良因素 等引起的学习、记忆缺失。动物实验还证明，它部分通过保护 胆碱能神经元功能，防止ACh降低和记忆减退，亦可刺激突轴前 膜对胆碱的再吸收，加速ACh的合成。AD的多中心双盲试验证 明，口服阿尼西坦1．0 g／d，连续3个月后，记忆和认知能力有 显著改善，行为障碍亦较基底线提高20％--30％ 2．3依舒佳林(Ischelium)依舒佳林能改善神经元代谢，本品抑制 ATP酶和腺苷酸环化酶的活性，减少ATP分解，改善脑细胞能量 平衡，使神经能量增加，电位活力和循环改善。并能增加突轴 前神经末梢释放递质和突触后受体的刺激作用，改善神经传递 功能适用于预防和治疗老年人血液循环病变，尤其是CNS障碍 的病变。
3.钙调节器
在正常情况下，细胞膜具有将细胞内的钙 离子泵出细胞外的功能，维持内环境的稳 定。AD患者这一功能受损，使细胞内钙 离子超载，造成神经细胞的损伤和凋亡。钙离子阻滞剂可以抑制钙离子的超载，减 轻血管的张力，预防血管痉挛，保持组织 的活力。常用的钙离子阻滞剂有尼莫地平、 氟桂和嗪等。从中药虎杖(Polygonum cuspidiatum Sieb．etZucc．)中分离得到的 虎杖苷能调节细胞内钙浓度，对细胞有很 好的保护作用。
有实验证明，应用HRT对CNS递质的调节作用， 有助于胆碱能神经原的存活和生长，可促进神 经轴突的生长和重塑，影响海马神经细胞的结 构与功能，能减少β淀粉样蛋白的沉积，并促 进其分解，改善脑血流，也改善记忆。同时 HRT有抗抑郁作用，能改善继发性AD症状。就 上述HRT观点，也有专家认为，其价值不能肯 定，弊大予利，而且证实长期联合应用HRT存 在诸多危险性，如诱发乳腺癌、子宫内膜癌、 冠心病、卒中、静脉血栓等。老年妇女应用 HRT后，不仅不能降低(≥65岁)绝经后妇女的 AD发病危险，反之会增加。
抗 氧 化 剂
目前认为自由基参与了AD患者脑细胞的死亡过程。自由基引起β淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产生反应， 导致细胞内氧化损伤。由于AD患者脑的高耗氧量 以及内源性物质的缺乏，使中枢神经系统极易受 到自由基的损害。抗氧化药物可通过消除活性氧 或阻止其形成，以延缓、阻止神经细胞的退化。? 银杏叶提取物在德国已被批准用于AD的治疗，其 所含的黄酮类成分具有抗氧化、清除自由基、增 强中枢胆碱能功能以及增加脑血流量和改善脑正 常功能代谢等作用。? 褪黑素(melatonin，MT)是松果体分泌的一种神经 内分泌激素，随年龄增长而逐渐减少。体内连续 给予MT可以延长寿命，推迟衰老及降低老年性疾 病的发生率u9|。在海马神经元，MT能够降低老年 小鼠大脑皮层NO的含量，对抗NO引起的神经毒 性作用
毒 蕈 碱 受 体 激 动 剂
毒蕈碱M1受体主要分布于脑中，为突出后受体，在AD患者 脑中基本未收到伤害。因此，应用M1受体激动剂治疗AD， 对于AD患者认知能力可能起到恢复或部分恢复的作用。M1 受体激动剂还对老年斑的形成、调节内源性神经生长因子功 能以及降低tau蛋白的磷酸化起一定作用。咕诺美林在皮质和纹状体的摄取率较高，是目前发现的选择 性最强的毒蕈碱M1受体激动剂之一。中药以槟榔研究最多。槟榔碱是其中的主要成分之一。最近研究还发现，盐酸小檗碱为M受体的特异性激动剂，可 引起血管内皮扩张，还可改善AD症状等。知母的主要有效成分菝葜皂苷元对M受体一cGMP系统有明 显的上调作用，能加速脑内M受体的生物合成，可以明显改 善老年大鼠脑内M受体数量。其作用机制不同于一般的受体 阻滞剂或激动剂，是通过改变M受体的代谢动力学参数，相 对加快M受体的生成速度，故不会产生激动剂或阻滞剂的不 良反应，符合临床要求。
第一篇:阿尔茨海默病国际老年痴呆协会中国委员会 王军
写在课前的话 据初步统计患阿尔茨海默病的美国人为 400 万，每年带来的经济损失约为 900 亿，包 括医疗与护理费用，社会服务支出,生产力的丧失以及早年死亡带来的损失。女性发病率约 为男性的一倍(可能是由于女性的寿命比男性长,但女性性别亦可能是一个危险因素)。老年 人痴呆病例中，65%以上是阿尔茨海默病。通过此课件的学习，使学员充分掌握阿尔茨海默 病基本知识和发病机理，为今后进一步研究提供参考。
一、 阿尔茨海默病概论
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，也可以简称为：AD）是一种病变主要发生在 大脑的疾病，是由多种因素引起的神经变性疾病。临床上可表现为有进行性大脑认知、识 别功能障碍，有明显记忆力降低并伴随个性和行为的改变；视觉空间关系、语言交流能 力、抽象思维、学习和计算能力及日常生活工作能力持续下降，严重者可影响患者日常工 作和社会活动，并且伴有各种精神症状,如嗜睡、抑郁、焦虑、乱放物品、攻击行为；病变 严重并持续发展最终出现痴呆。
阿尔茨海默病是一种病变主要发生在（ 的疾病。阿尔茨海默病是一种病变主要发生在（ ）的疾病。A.大脑
正确答案正确答案：A
解析：阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，也可以简称为：AD）是一种病变主要 发生在大脑的疾病，是由多种因素引起的神经变性疾病。本病发生的原因是因为人的大脑统帅功能发生障碍。在大脑皮质和大脑海马区的神经 元细胞外形成大量的?淀粉样蛋白沉积，在大脑皮质和海马的神经元细胞内形成以重要结 构蛋白-tau 蛋白为主要成分的神经纤维缠结；出现胶质细胞的炎症反应和大量神经细胞消
失。在阿尔茨海默病患者的大脑检查中可见大脑明显萎缩、沟回增宽、脑室扩大和重量减 轻，神经组织结构和功能发生严重破坏。
解析：左图为正常大脑，右图为 AD 大脑 总而言之，阿尔茨海默病是由多种因素引起的神经变性疾病。主要症状有进行性大脑 认知、识别功能障碍，明显记忆力降低并伴随个性和行为的改变；伴有各种精神症状, 这 种脑功能障碍持续发展到一定严重程度可出现痴呆。主要病理特征为：（1）在大脑皮质和 脑海马区的细胞外形成大量的淀粉样蛋白沉积形成的老年斑;（2）神经元细胞内形成 Tau 蛋白为主要成分的神经纤维缠结；（3）出现胶质细胞增生的炎症反应和大量神经细胞消 失，大脑明显萎缩。神经变性疾病中阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, “AD”)、皮克病 (Pick’s disease)、路易体病（Lewy Bodies Disease）、帕金森病 (Parkinson’s disease)、额颞叶痴呆/与 17 号染色体有关的帕金森样病(Frontotemporal Dementia and Parkinsonism Linked to Chromosome-17)、亨廷顿病（Huntington’s Disease）等都可能会发展为老年 痴呆。其他可以出现痴呆症状的疾病还有:蛋白感染性疾病（ Cretzfeld-Jacob Disease ）、病毒感染性疾病、酒精中毒、特定元素缺乏、脑血管病以及高血压病和糖尿 病等。在所有这些引起痴呆症状的疾病中，阿尔茨海默病所占比例最大，约为整体的 5565%。
解析：各种老年痴呆症的患病比率分布 阿尔茨海默病的流行病学方面，现在患阿尔茨海默病的人越来越多，首先是因为很多 疾病发病的时间是有年龄特征的，只有当人类寿命到达一定阶段，其免疫、生命代谢功能 活动发生了特定的改变时特定的疾病才会出现。阿尔茨海默病发病人数增多正是随人类寿 命的正常延长到 60 岁以后才有了机会显现出来。而从前人类平均年龄尚未达到患阿尔茨海 默病发病的特征年代，因此从前缺少阿尔茨海默病发病的高峰机会。这就是说，当人类社 会的寿命正常地延长后，在一定年龄阶段出现的疾病才有可能在人间显现出来。其次是由 于人类医学水平的提高，在解剖学、免疫学、生化学、影像学等技术发展后，才使人类得 以将这个疾病与其它疾病区分开、辨识出来。
目前全世界阿尔茨海默病人数在增加，据统计，患者通常以每二十多年翻一番的速度 增长。1980 年，美国只有 250 多万阿尔茨海默病患者，2005 年有 450 多万，年死亡约 10 万人，预计 2050 年将影响到 1400 万人。目前全世界约有
万阿尔茨海默病患 者，预计 2050 年将影响到近亿人。在美国，阿尔茨海默病已经成为第六位死亡原因。在发
达国家，阿尔茨海默病已成为最常见的原发性功能退化的老年病。随着对肿瘤疾病的逐步 认识和攻克，目前在西方国家里有从大 C 病（Cancer）向大 A 病（AD，阿尔茨海默病）发 展的趋势。
解析：阿尔茨海默病增长趋势 我国流行病学资料表明：我国 65 岁以上老年人痴呆患病率 3-5%，我国 60―69 岁人群 中老年性痴呆的患病率为 2.3％，70―79 岁为 3.97％，80 岁以上为 20-40％。我国目前已 有阿尔茨海病患者超过 600 万，约占世界患病人数 1/4。
解析：中国阿尔茨海默病患者占世界患者比例 阿尔茨海默病的对社会的危害在于其影响面巨大。由于病程较长，阿尔茨海默病不光 影响被诊断的患者自己，不仅可以拖垮患者本身、还可以拖垮整个家庭，甚至牵连社会和 经济。阿尔茨海默病的分类主要分为两类，分别称为家族性阿尔茨海默病和散发性阿尔茨海 默病。据统计，1-5%的患者有家族史，家族性阿尔茨海默病的家族成员中有明确变异的基
因遗传，称为家族性阿尔茨海默病或遗传性阿尔茨海默病。家族性阿尔茨海默病常于 50～ 60 岁发病，一般有遗传家族史并表现为常染色体显性遗传。95-99%阿尔茨海默病患者没有 家族史，称为散发性阿尔茨海默病。1901 年 11 月 25 日，德国医生阿洛依斯?阿尔茨海默（Alois Alzheimer，）在德国法兰克福医院收治了一名 51 岁的女性患者名叫奥葛斯特?D。该患者近记忆力 减退，失语，定向力差，有听幻觉，妄想、偏执，并患有进展性的神经精神障碍。患者于 1906 年 4 月 8 日因连续数月发生褥疮，最后以高烧达 40 摄氏度，双下肺肺炎，败血症、 肾炎，脑积水，感染而去世。阿洛依斯．阿尔茨海默医生使用了当时较新的组织病理学技 术银染法对患者大脑切片进行了检查，发现大脑皮层有很多脑神经纤维缠结和栗粒状斑 块。阿尔茨海默医生将此发现以摘要形式发表在 1906 年 Tubingen 会议上，又在 1907 年第 37 届西南德国神经科医生会议上较详细地报道了这一病例。虽然其他医生如 Fischer 医生 （1907 年）和 Bonfiglio 医生(1908)等人也分别发表了与阿洛依斯?阿尔茨海默类似的患 者病例报告，但当时在神经和精神学界非常权威的专家 Kraepelin 在 1910 年出版的第八版 神经病学手册一书中，第一次称此病为 Alzheimer’s disease（阿尔茨海默病）。其著作 中 ‘阿尔茨海默病’的提法被沿用至今。阿尔茨海默病病程较长，可以从数年到数十年，大致是三个阶段：第一阶段，属于轻 度病情阶段，患者在疾病初期呈记忆力减退，活力和自主能动性差，空间感觉差，情感、 个性改变，判断能力差，日常家务处理时间延长，付款计算常出错。此阶段应当采取积极 的治疗措施，阻止病情进一步发展。第二阶段，属于中度病情阶段，虽然仍可以独立地完 成任务，但复杂任务需要帮助。患者的语言、运动能力损害，近记忆力损害加重，对客观 物体辨认，家庭成员和较好朋友的辩识出现困惑，易重复做同样动作和话语，夜间活动增 加，常找不到正确词语来表达自己，爱编造故事，读写困难，买东西常忘记付款，当患者 意识到此点时，更易于激怒、抑郁，经常地无故怀疑、疲劳和流泪。此阶段治疗仅为对 症，已经难于从根本上逆转病情。第三阶段，属于重度病情阶段，此时患者体重减轻，生 活很难自理，难于与人交流，大小便失控，抓握物品和吞咽困难。患者丧失行走、坐、微 笑、抬头、咀嚼、吞咽能力，无辨人能力，大小便失禁，卧床不起，易于感染肺炎及其它 疾病而死亡。由一个有鲜活个性的生命逐渐变成一个有至亲都不能辨认的僵化无助的患 者，后果是极为严重的，令所有亲人和朋友痛心。目前对此阶段的治疗收效较低，属于终 点阶段。常见的高风险因素有：
1）高龄，年龄一直被认为与阿尔茨海默病的最相关的因素，随着年龄的增长，阿尔 茨海默病患者可呈指数型增长。2）性别,女性多于男性。65 岁以上妇女患阿尔茨海默病通常比年龄相匹配的男性高 2～3 倍。据统计，临床上表现为阿尔茨海默病的女性明显高于男性，其原因可能是绝经期 的女性雌激素降低，增加了女性的发病率。3）头颅外伤史,医学上称之为脑外伤或颅外伤。早年不慎头部遭受外伤，无论有丧失 意识(昏迷)的脑震荡还是无意识丧失的脑外伤史者，都容易患痴呆。头外伤后可导致脑内 Aβ淀粉样斑块易于形成，可提高患阿尔茨海默病的患病概率。4）遗传性易感基因：目前研究的比较多的是载脂蛋白 E 的等位基因。载脂蛋白 E 是 一种富含精氨酸的碱性蛋白，是血浆载脂蛋白一个重要组成部分，存在于多种脂蛋白颗粒 中，是参与胆固醇代谢的重要血清脂蛋白，ApoE 基因位于第 19 号染色体上。ApoE 有 3 种 等位基因变异体，有载脂蛋白 E2、载脂蛋白 E3、载脂蛋白 E4 三种等位基因，分别由第 19 号染色体长臂上的等位基因ε2，ε3，ε4 转译而来，可产生 6 种基因型。带有两个载脂 蛋白 E4 等位基因的人即称为载脂蛋白 E4/4 型， ApoE4 等位基因与阿尔茨海默病的发生显 著相关，是发生阿尔茨海默病的危险因素（约 60%），ApoE2 则有保护作用。家族性阿尔 茨海默病（FAD）的研究结果对发病机理的启发非常重要。家族性阿尔茨海默病患者有明确的基因异常位点，如β淀粉样前体蛋白（APP，位于 21 号染色体），早老蛋白 1 (位于 14 号染色体），早老蛋白 2（位于 1 号染色体）等等基 因。这些基因的突变和异常排列可促进?淀粉样蛋白沉积并最终导致神经元死亡。如?淀 粉样前体蛋白基因突变可导致?淀粉样蛋白产生过多，产生过多的?淀粉样蛋白不断地沉 积在布满神经的大脑里，就像在一个高速公路上突然间持续不断地出现大量汽车，杂乱无 序的拥堵及代谢废物污染可以对公路的设施及运输能力产生毁灭性的影响；早老蛋白 1 基 因异常参与神经炎斑和神经纤维缠结的形成，亦促进?淀粉样蛋白沉积。在已发现的 4 个 阿尔茨海默病基因中，β淀粉样前体蛋白（APP）、早老蛋白－1（PS1）和早老蛋白－2 （PS2）的突变都可导致 Aβ的增多，ApoE4 则影响 Aβ的沉积，基因异常削弱老年大脑神 经原纤维保护能力，大脑中形成更多不溶性斑块，破坏大脑组织正常功能。5）吸烟是引起心脑血管病和阿尔茨海默病的危险因素。6）高脂血症及高血压，中年期高脂血症能增高痴呆或轻度认知损害的发生率。除能 通过导致动脉粥样硬化和增高脑血管病例如中风的发生率影响痴呆风险之外，高脂血症还 可直接影响β淀粉样蛋白的代谢。β淀粉样蛋白是公认的阿尔茨海默病的危险因素，它沉
积在神经元外，形成老年斑；在神经元内，与 tau 蛋白过度磷酸化，形成神经纤维缠结有 关。另外，长时间静坐和经常摄取一些高热量，高脂肪的饮食也会增加阿尔茨海默病的发 病几率。7）低教育，教育程度与痴呆的关系是近年来对痴呆危险因素的研究中结论较明确、 结果较为一致的观点。受教育的文化程度低与智能下降相关。8）糖尿病，长期患糖尿病，是目前已知的阿尔茨海默病的最危险因素，糖尿病能促 进脑老化，病人常有轻、中度认知功能损害。在出现认知障碍前，即使核磁共振检查正 常，仍可出现额、颞叶局部脑供血不足，这与阿尔茨海默病发病前的情况类似。糖尿病鼠 实验可见大脑海马神经元出现轻度变性及明显的微管断裂甚至溶解现象。神经生长因子、 神经营养因子和合成乙酰胆碱的酶表达下降，产生老年斑的 ?-淀粉样肽增加。9）心脏病，心肌梗死、心房颤动和充血性心力衰竭是阿尔茨海默病的明确风险因 素。在接受冠状动脉旁路移植术的患者中，接近半数患者在出院时存在认知功能减退，并 持续数年。10）微量元素（如铝等）报道铝等金属离子对 Aβ淀粉样蛋白寡聚化及在老年斑中的 积累起促进作用。其确切的病因还在研究探索中。
阿尔茨海默病的流行病学有何特点？常见的高风险因素有哪些？
二、阿尔茨海默病发病机理
距首例阿尔茨海默病报道岂今已整整 100 多年了，随着阿尔茨海默病发病人数增加， 人们对阿尔茨海默病发病的机理研究日益重视。机理研究是临床治疗的基础，是诊断、治 疗和预防的重要突破点。机理研究可为临床治疗和诊断提供线索，对疾病机理的了解有助 于临床医生对病人给药的思考和治疗手段的创新，特别是当这个疾病尚没有根治的方法 时。探索机理研究的方法有多种，常见的方法有：1）通过生化、分子生物学等实验手段 将神经病理的损伤成分提取出来，鉴定出主要成份，并追踪这些成分以得到新线索信息；2) 通过对少见的家族性疾病的遗传变异调查发现基因异常；在多数情况下，追踪到的有缺陷 的基因的异常一定会提供神经病理损伤的主要产物的信息，也可提供缺陷的基因异常表达 的影响因素信息，通过分析这些信息来揭示发病机理。
到目前为止，阿尔茨海默病发病的分子机制依然不清楚，因此人们根据大脑实验研究 和转基因动物大脑实验研究所见提出了很多学说，如 Aβ级联反应学说、Tau 蛋白代谢异常 学说、神经细胞轴突转运障碍学说、胆固醇变化学说、自由基损伤学说、钙离子通道受损 学说、炎症反应学说以及胆碱能损害学说等。随着研究的不断深入，有的学说得到了许多 科学家的认同。下面主要介绍下列几种学说（一） Aβ级联反应学说
解析：Amyloid deposits in AD brain 从临床病理看到，患者大脑皮层及海马区的神经元胞外积累并形成了大量的以 ?-淀粉 样蛋白积聚为主而成的老年斑(senile plaque，SP)。?-淀粉样蛋白也叫 Aβ。这些形成的 斑块为研究人员追踪神经损伤提供了重要的线索。首先在病理现场能够追踪到的物质是 ?淀粉样蛋白形成的斑块。当看到了病理表现之后，继而要问：为什么大脑中 ?-淀粉样蛋白 的生成增加？或者为什么它的清除发生障碍？能否在医学实践中找到减少 ?-淀粉样蛋白的 生成或增加其清除能力的生物代谢途径呢？ 首先要了解 ?-淀粉样蛋白的形成，人体内有一种蛋白质叫做β淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein,APP)，是 Aβ的前体物质。β淀粉样前体蛋白是一种单次跨 膜蛋白质，其基因位于第 21 号染色体上，在体内各种组织广泛存在，其表达量受细胞的发 育和生理状态影响，一般在脑组织的表达最高。通过体内分泌酶的处理，β淀粉样前体蛋白可以被切割成小片段。不同酶的切割可以 使β淀粉样前体蛋白切成不同长短的小片段。在蛋白质的生物合成中，常常需要一些生物 酶，像剪刀一样对蛋白进行剪裁，使蛋白能够成熟并获得活性。能够剪切β淀粉样前体蛋 白并产生 ?-淀粉样蛋白（与阿尔茨海默病发生与否相关）的生物酶主要有三种酶：α-分
泌酶，β-分泌酶和γ-分泌酶，它们在阿尔茨海默病发病中起到非常重要的作用。所以这 些分泌酶本身的正常活动是很关键的。α-分泌酶是对淀粉样前体蛋白进行剪切的一组酶， α--分泌酶可在 APP 蛋白的 687 位点切开 APP 蛋白，释放出可溶片段 APPSα。β-分泌酶 是与β淀粉样肽产生相关的一组分泌酶，是一种固定于膜上的新型天冬氨酸蛋白酶，也被 称为 BACE(βsite APP cleaving enzyme)，由约 501 个氨基酸残基组成。γ-分泌酶也是 与?淀粉样肽产生相关的一组分泌酶，是由早老蛋白, nicastrin, Aph-1 和 Pen-2 等蛋白 组成的复合体。在不产生淀粉样斑块生物代谢途径中，淀粉样前体蛋白由α-分泌酶裂解成胞外区的 可溶性的 APP 肽（sAPPα）和 C 末端的 83 个氨基酸的片段（C83）。释放出可溶片段 APPSα，也就是说，如果由?分泌酶裂解 APP， ?淀粉样肽就不会生成，这样阿尔茨海默 病就不容易发生。在产生淀粉样斑块生物代谢途径中，淀粉样前体蛋白由β-分泌酶和γ分泌酶在不同位点裂解成片断，产生?淀粉样肽。?淀粉样肽先是由β-分泌酶在淀粉样前 体蛋白 671 位点切开，生成 Aβ的 N 端，再被γ-分泌酶在 713-716 附近位点裂解，生成 A β的 C 端，产生 Aβ。? 淀粉样肽主要以两种形式存在，即 Aβ40 和 Aβ42 两种多肽片段，由 40～42 个氨基 酸残基组成，Aβ42 容易在多肽链间形成β-折叠结构的积聚物，形成 Aβ寡聚体，容易聚 集，具有强的细胞毒性。如果脑中存在过量的 Aβ可能会导致氧化损伤、神经毒性、线粒 体功能障碍等。Aβ可以与血红素结合，过量的 Aβ导致游离的血红素缺失，进而使线粒体 中过氧化物释放增多，从而引起一系列的氧化反应。当?分泌酶活性相对减弱而β/?分泌 酶活性相对增强时，可导致β淀粉样蛋白产生过多。而β淀粉样蛋白产生过多但降解和清 除减弱时，大脑中的β淀粉样蛋白产生和清除的平衡被打破，β淀粉样蛋白斑块就易于形 成。
解析：β淀粉样蛋白产生和降解@清除的平衡 对神经细胞产生毒理作用的物质是 Aβ斑块本身还是 Aβ形成斑块之前的结构，这是 关键的环节。Aβ的存在形式有单体、低分子量的寡聚体（二聚体和三聚体）、大的球形聚 合体和淀粉样斑块。与淀粉样斑块相比，非纤维状的 Aβ聚合体是造成阿尔茨海默病患者 神经元功能障碍和记忆力衰退的主要原因，当然淀粉样斑块也可造成神经炎症等功能障 碍。正如前面所述，Abeta42 寡聚体是由β淀粉样前体蛋白经过酶解加工而来。它们有不 同分子量大小或成熟程度，从二级结构来看，包含α-螺旋、β-片层和无规则卷曲，各种 成分含量有所不同，总体趋势是β-片层结构含量增加。依照聚合程度不同，可跨越从 2-8 聚体至 20-40 聚体的范围。利用电子显微镜、原子力显微镜和构象特异性抗体可以从不同 角度观察识别 Abeta 寡聚体的结构特征。用一种新的高分辨率原子力显微镜技术可以观察 到，在体外，A ? 42 极易形成寡聚体。在适当处理条件下，A ? 42 短时间内可形成低分子 量寡聚体，3-5 个 nm 左右大小；随后逐渐观察到 5-10nm 大小的寡聚体；然后就可以看到 40nm 以上的高分子量寡聚体或原纤维。从低分子量寡聚体到高分子量寡聚体，到原纤维、 纤维形成是一个渐变过程。当某种病理条件发生时，β淀粉样肽沉积开始形成。在形成过 程中，多肽分子首先形成寡聚体。然后转变为规则的折叠结构，进而组装形成淀粉样纤 维。很多因子参与有助于促进这一转变。目前，Abeta 寡聚体被认为是引起阿尔茨海默病 早期认知功能障碍和病理改变的重要因素。
解析：Aβ聚合体形成的不同时段 模式图? β淀粉样蛋白级联反应学说认为引起阿尔茨海默病病变的发生可能是由于遗传/基因 的突变或其他环境因素或未知因素，这些因素导致β淀粉样蛋白降解减少，或直接影响β 淀粉样蛋白的清除功能；β淀粉样蛋白水平增加，其结果又使β淀粉样蛋白寡聚体形成和 积聚。这些积聚的β淀粉样蛋白启动一连串复杂的，无法停止的，多步骤的连锁反应，包 括：1）对神经突触产生作用和影响，逐渐形成弥散的β淀粉样蛋白 42 沉积斑，即神经炎 斑；2）这些沉积的斑块会激发小胶质细胞和星型胶质细胞参与炎性反应活动，出现胶质增 生；3）这些炎性反应活动可以进一步改变神经元内离子的平衡和稳定，加重氧化应激反应 损伤，破坏蛋白激酶和磷酸激酶的平衡；4） 蛋白激酶和磷酸激酶的平衡破坏从而导致重 要结构蛋白‘tau 蛋白’过度磷酸化，最终形成细胞内的以 tau 蛋白为主的神经纤维缠 结；5）神经纤维缠结形成进一步导致广泛的神经元和突触功能异常，以及引起选择性的神 经元死亡、神经介质丧失，最终导致痴呆的发生。刚才提到突触的损伤非常重要。在阿尔茨海默病患者中，Aβ对突触的损伤是显而易 见的。突触和轴突的损伤可以导致认知性障碍。人类的学习和记忆需要神经元相互之间进 行信息交换，因此，突触和轴突在人的学习和记忆能力中起到重要作用。在阿尔茨海默病 发生早期阶段，海马和新大脑皮层细胞的突触密度明显减少，突触的功能丧失是发生在阿 尔茨海默病的早期阶段，如果这时能够很好的保护突触功能，可以减缓阿尔茨海默病的恶 化，也可以保护大脑的认知能力。一旦突触功能丧失，几乎没有机会可以阻止阿尔茨海默 病的恶化，所以保护突触的功能可能成为早期阶段治疗阿尔茨海默病的关键。因此，级联反应学说主要是指一个不断积累、不断恶化、互相链接破坏的过程。当在 某种特定条件下患者大脑清除β淀粉样蛋白能力下降，导致β淀粉样蛋白易于聚集，过多 的蛋白聚集易于导致粘集沉淀，大脑中形成更多不溶性斑块， 进一步导致广泛的神经元和
突触功能异常以及引起选择性的神经元死亡、神经介质丧失，所有这些病理表现就像冬天 雪山上的大雪崩一样，一旦启动发生则互相链接、不断恶化，最终导致痴呆的发生。（二）Tau 蛋白代谢异常学说 阿尔茨海默病的另一重要病理特征是神经元内形成的神经纤维缠结(NFT, neurofibrilal tangle)。神经元内的神经纤维缠结主要成分是 Tau 蛋白。Tau 蛋白是一种低分子量的微管相关蛋白（Microtubule associate proteins, MAP)，它主要位于神经元的轴突。Tau 蛋白的正常功能是促进并稳定微管（MT, Microtubule）聚合。微管是神经细胞的骨骼支架，也是细胞胞体与树突及细胞胞体与轴突 之间的重要运输工具。Tau 蛋白与微管的正常结合维持轴突的正常转运。Tau 蛋白与微管的结合与分离的动 态过程是由 Tau 蛋白去磷酸化和磷酸化来调节的。Tau 蛋白通过磷酸化酶(phosphatase)与 磷酸脱离，与微管结合称为结合 Tau 蛋白(binding tau)。而结合 Tau 蛋白通过磷酸激酶 (kinase)与磷酸结合，与微管分离形成游离 Tau 蛋白(free tau)。所以磷酸化酶和磷酸激 酶的正常生理浓度和特定的分子微环境是保持 Tau 蛋白正常功能的基础。而 Tau 蛋白与微 管的正常合理结合能促进并稳定微管的聚合， 从而保证神经元轴突的正常转运功能乃至履 行神经细胞的信息传递作用。人体基因组里只有一个 Tau 基因，正常的 Tau 基因在从 DNA 转录成 RNA 时,由於交替 剪裁(alternative splicing)外显子和内含子之后可表达六种不同亚型 Tau 蛋白。Tau 蛋 白具有与微管蛋白结合的结合区域(MT domain)。根据 Tau 蛋白与微管蛋白结合区域的不同 数量命名，称具有 3 (或 4)个与微管蛋白结合区域的为 3(或 4)重 Tau 蛋白(3 repeat or 4 repeat tau, 3R or 4R Tau)。正常的 3 重与 4 重 Tau 蛋白的比例是一（R3/R4=1）。见下 图
APP 或 PS1 基因突变与遗传性阿尔茨海默病发病有明显关系，这些突变可导致 ?-淀粉 样物质的沉积和神经纤维缠结形成。从这个角度来看，Tau 蛋白病变可能是在淀粉样蛋白 病变的下游病变。首先是淀粉样肽的沉积病变，然后激活 CASPASE 酶，最后 CASPASE 酶作 用于 TAU 蛋白，形成神经纤维缠结。虽然目前还没有发现阿尔茨海默病大脑 Tau 本身有基 因突变，但是相应的额颞叶痴呆帕金氏病-17 位染色体的 Tau 基因有突变。说明神经纤维 缠结可能具有多因素发病机理。今天我们不详细介绍了。异常的 Tau 蛋白在神经元内形成直的纤维丝(straight filament, SF）或双股螺旋纤 维丝（Paired helical filament, PHF)。双股螺旋纤维丝是神经纤维缠结的主要结构成 分，双股螺旋纤维丝和直的纤维丝(straight filament, SF）都有清晰的交叉的结构，是 淀粉样肽纤维丝的特征。最初主要出现在海马的 CA1 区和内嗅皮质区大脑细胞内。总而言之，神经纤维缠结主要蛋白成分是过度磷酸化的 Tau 蛋白。当磷酸化酶和磷酸 激酶失去正常生理的平衡或其它因素的影响，Tau 蛋白发生过度磷酸化，然后脱离与微管 的结合，形成过多的游离 Tau 蛋白并错误折叠聚集，不能履行 Tau 蛋白促进并稳定微管的 聚合的功能，导致神经元轴突的转运功能障碍。当超过机体的清除能力后，Tau 蛋白单体 和寡体先形成 Tau 蛋白原纤维，直纤维丝或双股螺旋纤维丝，再聚集形成神经纤维缠结。也称为 Tau 病变(Tauopathy)。病理性 Tau 蛋白具有过度的磷酸化，溶解性降低，３Ｒ／４ Ｒ比例改变，这些可促使 Tau 蛋白进一步集聚，减少了 Tau 蛋白与微管的结合能力，从而 降低轴突转运，导致神经元功能丧失，甚至死亡 （三）神经细胞轴突转运障碍学说 神经细胞轴突转运障碍不光在阿尔茨海默病中发生，也是众多神经退变性疾病共同现 象。在众多神经退变性疾病中，由於其毒性蛋白的作用，变性蛋白错误折叠聚集形成单 体，双体和寡聚体，最后形成了不溶性的纤维凝集物，这些不溶性的纤维凝集物不断增多 增大，侵占细胞或神经细胞突起的位置，在细胞内运输系统形成物理障碍，导致神经轴突 转运功能障碍。神经元是一种非常极化的细胞。在人体，神经元细胞体直径为 6-120 微米， 而轴突 的长度可达 1 米。轴突内的结构成分和轴突神经递质先要在神经细胞胞体内合成，然后转 运到轴突。微管类似轴突转运的轨道， Tau 蛋白类似连接轨道的枕木。另外 2 个重要的运 输蛋白：Kinesin 和 Dynin 蛋白分别类似顺行和逆行火车， 轴突内的大量结构成分和轴 突神经递质物质类似在轴突内被转运的货物。在正常情况下，神经胞体和轴突内没有病理 障碍物，Tau 蛋白可以正常地与微管结合并稳定聚集的微管，运输蛋白保证轴突需要的结
构成分和神经递质从胞体顺利转运到轴突终末(顺行转运)或从轴突终末转运到胞体(逆行转 运)。在阿尔茨海默病的情况下，淀粉样病变聚集体可对轴突转运形成物理障碍；在发生 Tau 病变的大脑中，过度的磷酸化 Tau 蛋白可减少 Tau 蛋白与微管的结合能力，降低轴突 转运能力，丧失了使神经细胞结构成分和神经递质物质正常更新的物质来源，最终可导致 神经元功能丧失，甚至死亡。
在人体， 微米， 而轴突的长度可达（ 在人体，神经元细胞体直径为 6-120 微米， 而轴突的长度可达（ ）。A.10 米
正确答案正确答案：D
在人体，神经元细胞体直径为 6-120 微米， 而轴突的长度可达 1 米。轴突内的结构 成分和轴突神经递质先要在神经细胞胞体内合成，然后转运到轴突。上述重要的发病机理的三个主要学说：Aβ级联反应学说，Tau 蛋白代谢异常学说及轴 突转运障碍学说，他们有不同的重点，但他们之间有紧密的联系。目前，与药物研究有关 的很多工作集中在以上机理研究的几个方面。根据这些靶点，药物基因组学、基因治疗、 免疫疫苗和干细胞治疗阿尔茨海默病等技术正在开拓广阔的应用前景。随着人类寿命的延长和其它疾病的逐步攻克，预计阿尔茨海默病发病率的逐步增加将 成为本世纪重要的医学科研所要攻克的难题。了解其发病机理，是理解诊断、治疗和预防 措施的基础。攻克阿尔茨海默病是本领域每一个医学工作者的职责和使命。
本节课首先介绍了阿尔茨海默病的概论，在概论里面介绍了阿尔茨海默病的 概念、病理特征、流行病学、分类等基础知识，然后阐述了阿尔茨海默病的发病 机理，具体阐述了三种学说，Aβ级联反应学说，Tau 蛋白代谢异常学说及轴突转 运障碍学说。最后说明阿尔茨海默病可能是本世纪重要医学科研要攻克的难题。
国际老年痴呆协会中国委员会 李坤成
写在课前的话 阿尔茨海默氏症国际联合会 21 日公布的最新报告显示，目前全球老年痴呆症患者已 经超过 3500 万。随着全球人口的老龄化，这种大脑退行性疾病已成为公共卫生领域面临的 最大挑战之一。预计到 2050 年，全球将有 1．15 亿人将受到这种疾病的困扰。通过此课件 的学习，使学员充分掌握阿尔茨海默病的影像学诊断方法及其鉴别诊断，指导临床治疗用 药。
阿尔茨海默氏病（AD）是以进行性认知功能障碍和记忆损伤为特征的神经退行性疾 病，是老年人最常见的一种痴呆症，在进行性认知功能障碍的老年人中，阿茨海默氏约占 60%到 70%。经研究表明，在 65 岁以上的人群中，大约有 10%到 15%有认知功能障碍，在认 知功能障碍这些老人中绝大部分是阿茨海默氏病。随着世界人口的老龄化，阿茨海默氏病 已经成为老年医学研究的热点。
在进行性认知功能障碍的老年人中，阿茨海默氏约占（ 在进行性认知功能障碍的老年人中，阿茨海默氏约占（ ）。A.60%到 70%
B.50%到 40%
C.30%到 20%
D.20%到 10%
正确答案正确答案：A
解析：阿尔茨海默氏病（AD）是以进行性认知功能障碍和记忆损伤为特征的神经退行 性疾病，是老年人最常见的一种痴呆症，在进行性认知功能障碍的老年人中，阿茨海默氏 约占 60%到 70%。到目前为止，关于阿尔茨海默氏病的发病病因尚未清楚。仅知道一些危险因素，包括 高龄、遗传因素、脑血管病变、受教育水平比较低、女性、受过头部外伤和心脏病等。关 于阿茨海默氏病发病的机理，目前还不十分清楚。目前比较肯定的有遗传因素，作用机制 倾向于淀粉样肽瀑流学说和 tau 蛋白过度磷酸化学说。从病理学上，阿茨海默氏病有几个 主要改变：神经炎性斑（也叫老年斑）、神经原纤维缠结和基底前脑胆碱神经元的丢失。
阿茨海默氏病的确诊，需要做脑组织活检或者尸检。现在目前广泛应用 2 个病理标 准，一个是 Khachaturiran 标准，另外一个是 CERAD 标准。这两个标准主要是病理学的。对阿茨海默氏病的病人来说，他的诊断是根据其临床表现、实验室检查还有神经影像学表 现做出的一种概率的判断，诊断是阿茨海默氏病可能或者是可能性较大，这两种情况。病 人的脑标本在肉眼下观察可以看见脑皮质明显萎缩，脑回变窄、脑沟变宽变深，脑室系统 对称性扩大，蛛网膜松驰，此病变累及的最明显的部位是颞叶和额叶，而小脑和脑干的萎 缩相对较轻。脑萎缩的病理基础是神经元和突触的大量丢失。迄今为止，尚未发现治疗阿茨海默氏病的有效药物。在国际范围内，临床可用的是胆 酯酶抑制剂，可以改善患者的记忆力损害症状。其他药物，包括钙离子拮抗剂、神经营养 因子、减少自由基形成的药物、抗炎药物，还有一些免疫疗法，神经干细胞疗法还有中医 药的治疗。中医药是祖国的传统医学的一个很重要的部分，用针灸治疗痴呆有很大改善。
阿茨海默氏病即老年痴呆，在痴呆患者中比例为多少？其有哪些危险因素？
二、 影像学诊断
影像学上主要用两种方式，一种是结构成像，另外一种是功能成像。由于阿茨海默氏 病首先累及颞叶内侧的结构，其中最早受累的内嗅皮层。又因为记忆功能和内颞叶结构是 有关的，所以阿茨海默氏病出现的记忆功能的障碍，就和内颞叶结构的受累有关。所以通 过影像学，测量海马和内嗅皮层等结构对早期诊断阿茨海默氏病的意义较大。正常老年人颞叶内侧结构的体积随年龄增长也有一个萎缩的过程，但这个萎缩是一个 线性的过程，其中以海马的变化最为明显，而且没有左右侧和性别的差异。经过神经病理 学研究证实，内嗅皮层还有旁内嗅皮层的体积不受年龄以及受教育程度的影响。对 60 岁到 90 岁的正常人群来说，内嗅皮层的神经元数量也是恒定的。磁共振的结构成像可以清楚的 显示脑内的各种结构，因磁共振的对比度、分辨率最高，而且可以直接进行容积扫描、三 维成像，所以就使得测量非常准确。磁共振的测量可以分为线性、面积测量和体积测量。脑结构的线性程度的测量有很多指标，一般的测量指标包括海马的高度、脉络膜裂的纵向 宽度、侧脑室颞角的宽度、侧脑室前角的宽度、大脑横径、纵裂看度、钩回间距，还有内 颞叶的最小厚度等等，这些指标围绕着内颞叶的结构。经过研究证实颞角宽度是诊断阿茨 海默氏病最敏感的指标，因为颞角水平正好是在海马的中部。此区域包含大量联系纤维，
所以阿茨海默氏病早期的病理改变通常都局限在这个区域。另外侧脑室颞角的宽度，在一 定程度上反映海马的萎缩程度，同时显示颞叶内侧和整个颞叶的萎缩程度，经过研究证实 海马的宽度、海马萎缩，以及患者认知功能减退是具有一致性的。第二种测量方法是面积 测量。面积测量可以测额叶、颞叶、侧脑室体部断面、颞角及外侧裂平均横断面的面积等 等。由于每个人的颅脑结构大小不一样，为了消除个体差异的影响，通常采用同层面的颅 内面积进行标准化处理，虽然面积测量忽略了皮层厚度对萎缩程度的影响，但是是可行 的。它跟线性测量来比较，测量更复杂，但精确性更高。脑结构体积测量是最准确的方 法，通常主要测量海马、内嗅皮层、杏仁核、海马旁回等重要的内颞叶结构的体积。海马 萎缩在轻度 AD 的时候，萎缩的程度约为 15%到 22%，严重的 AD 可以达到 40%。多数报道认 为海马体积测量区分 AD 与正常对照的准确度为 88%～92%。
解析：同年龄、同性别、同等受教育程度的正常老年人和 AD 患者对照图-海马，显示 AD 患者海马的萎缩和颞角的扩大。AD 的病理学改变最早见于内嗅皮层和内嗅皮层的移行区，对可疑 AD 患者的内嗅皮 层、内嗅旁皮层及颞极皮层的体积进行测量，发现它们都明显的缩小，其中以内嗅皮层的 体积缩小最为明显。轻度 AD 病人右侧内嗅皮层体积较正常人减少 25%，左侧减少 27%。MCI、轻度 AD 与健康老年对照在内嗅皮层体积上存在显著性差异，AD 组患者的内嗅皮层体 积最小，健康老年对照的内嗅皮层体积最大，而 MCI 患者介于二者之间。其内嗅皮层萎缩 的速度正常对照组快而且萎缩过程和患者的记忆力减退具有相关性。由于内嗅皮层的精确 界定较为困难(解剖变异大，有 Willis 环动脉搏动和鞍上池脑脊液流动伪影的影响)，而海
马结构的解剖变异较小，且其解剖边界的界定较为容易，也较为准确，因此目前仍多将海 马体积的测量用于 AD 的早期诊断中。
解析：内嗅皮层测量示意图。图中的点状阴影部分为内嗅皮层，黑色阴影部分为旁嗅 皮层。ssa 为半月沟，cs 为侧副沟，A 为杏仁核；内嗅皮层的内侧边界均起自 ssa。当侧副 沟的深度小于 1cm 时，内嗅皮层的外侧界为侧副沟底(图 1)；当侧副沟的深度在 1.0～ 1.5cm 之间时，内嗅皮层的外侧界为侧副沟内侧壁的中点(图 2)；当侧副沟的深度大于 1.5 cm 时，内嗅皮层的外侧界为侧副沟的内侧缘(图 3)；图 4 箭头提示如何测量侧副沟的深度 磁共振的功能成像包括扩散和扩散张量成像，在阿茨海默氏病的诊断方面也有其应用 价值。AD 的病理改变如蛋粉样蛋白沉积、神经炎性退变和细胞骨架不稳定等均会影响水分 子的扩散，所以通过扩散反过来也可以发现 AD 的病变。AD 选择性累及相关皮层、与相关 皮层相联系的白质，如胼胝体、扣带束、颞顶额叶的脑白质。所以重点就要研究关于胼胝 体、扣带束和颞顶额叶白质的扩散张量成像的改变。经过研究表明，AD 患者在海马、内顶 叶、扣带回的 ADC 值，表示弥散系数值增高，此系数的改变和病理改变是相符合的。胼胝 体、扣带、上纵束、钩束，还有颞干、穹窿的 FA 值降低，而且其降低程度和神经心理学评 分之间有显著相关。对于轻度认知功能障碍来说，双侧海马的扩散张量加全像也会表现出 异常，主要是 ADC 值介于正常与轻度 AD 之间，有所下降。经过纵向随访，遗忘型的 MCI 患 者在基线时海马 ADC 值是高的，且这个值越高越容易进展成 AD。换言之，可以通过 AD 值 的增高预测 MCI 患者发展成为 AD 这种可能性。磁共振波谱能够区别脑组织内的代谢产物，用于测量组织代谢、改变的一个技术载 体。可以通过代谢峰以及代谢峰之间的比值的改变来诊断 AD。做磁共振波谱是因为结构测 量会因胶质增生而导致假阴性，即患者已经有脑萎缩，但是由于出现了继发的胶质增生， 在测量的时候就不会发现明显的萎缩，所以就是假阴性。那么 MSS 来检测出的具有神经元 特异性的 NAA 峰，就不会受神经胶质增生的影响，所以对骨架、神经元的丢失反应更早， 更准确。
三、鉴别诊断
AD 属于最常见的痴呆类型。除了 AD 以外，还有其他的痴呆类型，最主要是血管性痴 呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆，还有 CJD、亨廷顿病等，以下分别进行鉴别。首先是血管性痴呆。血管性痴呆(VD)是全球居第二位的痴呆最常见类型。发病率和累 及的病人量是仅次于阿茨海默氏病。在欧美国家，血管性痴呆占痴呆患者总数的 20%，在 我国血管性痴呆可能更为多见。众所周知，我国中风见于脑血管病的发病率非常高，脑梗 死是导致痴呆的原因之一。脑梗死导致的痴呆和梗死病灶的大小、数目以及所在的部位有 关。血管性痴主要有几种，一种是多发脑梗死性痴呆病灶多累及皮层和皮层下区；第二种 是累及重要功能区的单发性痴呆，此型痴呆主要累于角回、丘脑、顶叶和基底节；第三种 是多发小血管病变性的痴呆，此型在影像学上主要表现为多发性腔隙梗死、白质疏松症、 皮层下动脉硬化脑病等；第四种是心功能不全和低血压等原因引起脑组织低灌注造成的分 水岭性梗死造成血管性痴呆；第五种是属于出血性的痴呆，包括脑内的血肿、慢性硬膜下 的血肿或者蛛网膜下腔出血的后遗症所致的痴呆。除此之外还有其他脑血管病导致的痴 呆，包括肌纤维发育异常和烟雾病等。血管性痴呆是由多种原因造成的，但其共同基础是脑实质的缺血性和出血性的病变。常见的病理改变为多发性的腔隙性病灶、大面积梗死灶及动脉硬化改变。脑组织的病变基 本是弥漫性的，多为局限性或多发腔隙灶，以皮质或皮质下的损害为主。磁共振就可以发 现双侧、多发性梗死的病灶，还可以直接测量病灶的大小、数目及所在的部位。这样就给 诊断带来直接的依据。脑白质损伤主要表现在 T1 加强像上等或者低信号，T2 加强像高信 号的斑点状、斑片状的病变，其范围越大，引发血管性痴呆的可能性越大。和阿茨海默氏 病相比，血管性痴呆中脑白质损伤的发生率高，CT 上大概 75%到 99%的患者可见，磁共振 上是 100%可见。就是说 100%的血管性痴呆都会发生脑白质的损伤或者病灶。通过扩张张量 成像，可以监测血管性痴呆的进展，就可以发现一些定量的参数指标在改变。当然 DTI （弥散张量成像）也可以直接把白质数的异常显示出来。第二个需要和阿茨海默氏病鉴别的病变是额颞叶痴呆。额颞叶痴呆（FTD）是一组与 额颞叶变性有关的临床综合征，包括 Pick 病、非阿茨海默型的额叶痴呆、局灶性的额叶萎 缩等。FTD 发病在神经变性的痴呆中仅次于 AD 和 DLB，占老年痴呆的 20%左右，占各种痴 呆的 10%。其中最常见的类型是 Pick 病。此病病因不明，起病隐匿、进展缓慢，多数是在 60 岁左右发病。超过半数的病人有家族史，是常染色体的显性遗传。FTD 患者尸检可以显 现特发性累及在额叶或颞叶的萎缩，或者额颞叶均萎缩，具有高选择性、局限性、非对称 性的特点，脑室系统有扩大。其杏仁核比海马的萎缩更为明显，所以这也是和 AD 的区别之
一。FTD 的记忆损伤程度轻于 AD，虽然体积测量显示内嗅皮层的萎缩在两者较为类似，但 是海马后部的萎缩在额颞叶痴呆中相对较轻。Pick 病的病理改变是 FTD 的典型病理形式， 主要是受累皮质神经元的萎缩、变性和脱失，神经元内出现特异性的球形的嗜银包涵体， 又称 Pick 包涵体。此病在病理上是有一定特征性的。CT 上多见额叶的萎缩或者全脑萎 缩。磁共振显示双侧额叶和颞叶前部的萎缩，萎缩不对称，以左侧更明显。那么大脑半球 的后部相对保留比较完整，不受累。随访研究发现，FTD 颞叶萎缩的进展速度要比 AD 要 快，所以 FTD 患者前脑区的萎缩更为明显，这也是它的特征性的改变。第三个需要和阿茨海默氏病鉴别的痴呆是路易体痴呆。路易体痴呆（DLB）是一组以 波动性认知功能障碍、视幻觉和帕金森综合征为临床特点，在病理上是以路易体和路易神 经元为病理特征的神经变性性疾病。它是老年期的神经变性性痴呆的常见原因。发病率仅 次于阿茨海默氏病，居神经变性性痴呆的第二位。磁共振扫描可见大脑半球的萎缩和脑室 的扩张，T2 加强像上可见脑室周围和白质的高信号，但海马和颞中回的萎缩不如 AD 明 显。利用 PIB-PET 检测技术， AD 患者的皮层 PIB 这个结合明显增多，Lewv 小体痴呆中 PIB 结合减少而且变化较大。第四个需要和 AD 鉴别的是 CJD 病，CJD 是由一个变异的朊蛋白在脑内沉积引起的，是 朊蛋白病变最常见的类型。本病主要累及大脑的皮层、基底节和脊髓，又称为皮质-纹状体 -脊髓变性。本病临床比较少见，它的发病率仅有 1/100 万，通常在老年或老年前期起病， 大部分是散发性，15%为家族遗传。本病的早期症状主要是精神症状，不自主运动，认知障 碍、感觉异常和共济失调。典型的临床表现是进行性的智力障碍伴发的肌阵挛，三分之二 的病例表现为锥体外系的症状，包括运动机能减退、肌肉强直、小脑症状和体征，包括眼 球震颤和共济失调集肌阵挛等异常的改变。目前只有用神经病理的检查即活检或者免疫组 化方法才能证实在人脑组织中有异常的朊蛋白沉积来确诊该病。病理上大体可见脑呈海绵 状的改变，皮质、基底节和脊髓都有变性，镜下观察可见神经元丢失、星形胶细胞增生及 淀粉样斑的沉积。磁共振检查可见散发性 CJD 患者的双侧尾状核、壳核呈对称性的长 T2 信 号。变异性 CJD 病可以显示两侧丘脑有对称性 T2 加强像高信号，以丘脑枕部为显著，所以 也称“丘脑枕”征象。应用扩散张量成像可以发现双侧基底节区和大脑皮层有对称性的异 常高信号。最后一个需要和 AD 鉴别的是慢性进行性舞蹈病，又称为亨廷顿氏病，它是一种罕见 的常染色体显性遗传疾病。本病发病率相近，欧洲和北美的发病率比较高，大约是十万分 之五到十，而亚洲和非洲人发病率最低。本病主要累及基底节区的尾状核、壳核以及大脑
皮层，以尾状核受累最为明显。神经元内存在由突变的亨廷顿蛋白、泛素、共核蛋白等成 分组成的核内包涵体，这个包涵体是个特异性的病理学改变。大脑皮层特别是颞叶也损害 严重，突出表现是皮质的萎缩。在纹状体内，不论从受累部位的解剖形态，还是从脱失神 经元的特定类型来看，均存在显著的选择易感性。本病通常是成年期发病，主要的发病年 龄在 30 岁到 50 岁之间。但是青年和儿童也有发病的病例。本病进展缓慢，临床以慢性进 行性舞蹈样动作、痴呆及精神症状为特征，绝大多数都有家族史。有症状的亨廷顿氏病患 者进行影像学检查，会发现纹状体萎缩变小，侧脑室和尾状核接触的壁变平或者外凸，失 去正常的内凸形态。舞蹈型亨廷顿氏病和强直型的亨廷顿氏病都有明显的尾状核萎缩。但 是强直型的亨廷顿氏病会出现选择性的累及豆状核，使豆状核的信号强度也增高。
慢性进行性舞蹈病受累最明显的是（ 慢性进行性舞蹈病受累最明显的是（ ）。A.大脑皮层
正确答案正确答案：D
解析：慢性进行性舞蹈病主要累及基底节区的尾状核、壳核以及大脑皮层，以尾状核 受累最为明显。
解析：此图为亨廷顿氏病患者的影像学资料，由图可见侧脑室的扩张，豆状核、尾状 核的显著萎缩。
对于阿尔茨海默病人而言，目前还没有有效的治愈疗法，现有的一些药物只 能缓解症状。为了改善老年性痴呆患者的生活质量，早期预防和早期治疗具有极 为重要意义。引发阿尔茨海默氏症的淀粉状蛋白会在脊髓液中留下痕迹，这使早 期诊断成为可能。
国际老年痴呆协会中国委员会 高 晶
写在课前的话 随着近几年世界人口老龄化的进一步加速，全球的老年人口已经达到了前所未有的数 量。老年痴呆又名阿尔茨海默病，是老年人特发的一种疾病，发病率高，给病人和病人家 属带来了无尽的痛苦。目前对本病的诊断并不是非常明确，临床上常有误诊现象出现。本 课件就该方面进行详细阐述，旨在推广阿尔茨海默病在临床工作中得到正确合理诊断。
一、痴呆的定义
痴呆是指对病人在意识清、没有抑制性心理、没有谵妄的状态下进行智力评价，评价 结果显示智力障碍的多项认知功能下降，认知功能的下降导致病人的适应能力下降，从而 影响社会生活能力。在 17 岁以下的孩子和发育中的儿童出现智力低下，应该诊断为精神发 育迟滞，不能诊断为痴呆。
岁以下的孩子和发育中的儿童出现智力低下，应该诊断为（ 在 17 岁以下的孩子和发育中的儿童出现智力低下，应该诊断为（ ）。A.精神发育迟滞
B.额颞叶痴呆
C.阿尔茨海默病
D.路易氏体痴呆
正确答案正确答案：A
解析：在 17 岁以下的孩子和发育中的儿童出现智力低下，应该诊断为精神发育迟 滞，不能诊断为痴呆。正确评价痴呆主要的方法是神经心理的评价。神经心理包括认知功能、执行功能、情 绪行为以及社会行为，即神经科医生提到的适应行为。在临床神经科工作中许多人把执行 功能也误认为是认知功能的一部分。认知功能主要评价的内容有记忆、语言、定向、注意 以及视空间结构功能，还包括更高级的抽象能力。抽象能力包括计算、成语的理解以及相 似性的判断。另外在认知功能检查中，还要注意一个重要的神经心理检查，就是执行功能 的检查。认知功能障碍的症状很多，包括记忆与定向、语言、视空间知觉、结构性运用、执行 功能、注意、概括、学习能力、高级认知功能、局灶皮层功能、行为观察等方面。记忆与 定向方面，记忆包括瞬时记忆、近记忆和远期记忆。在很多痴呆的病人中，最早累及的是 短时的记忆。常出现学习能力降低、遗忘、重复提问、虚构以及视觉记忆等。对记忆的评 价不能只进行语言相关的记忆评价，还要注意非语言的评价。语言是认知功能中一个非常 重要的部分，语言评价要注意口语和书面语的分别评价，另外还要注意自发语言复述和听 理解不同语言过程的评价。在早期，病人可能仅仅表现为找词困难，或表现为错语甚至也 可能会表现为听理解障碍。视空间知觉和结构性运用的评价中，病人最常出现的症状是家 中迷路，有的病人表现为穿衣障碍，总是错误辨别衣服的上下、左右、前后。神经心理评 价就是执行功能的评价，所谓执行功能包括一个人对事物的计划、组织和按程序的执行。如果执行功能有问题，病人可能出现病理性的持续或动作逻辑错误。病情轻的病人会表现 为不守时，做事拖沓。病理性持续会表现为一件事情反复提问、一个动作反复做、一个故 事反复讲。关于病人注意能力的评价，一个方面要医生在对病人检查中通过医生的观察判 断病人注意是否集中，注意是否容易转变；另一方面还有一些神经心理测验可以帮助检查 出病人的注意能力，如数字广度测验、敲击测验以及数字符号测验。病人家属可能会向医 生报告，病人在家中不能集中注意的看电视，不能集中注意的完成读报。另外概括、学习 能力和高级认知功能的检查也非常重要，而归类和概念推理也是很重要的认知功能检查内 容。适应行为是判定认知功能有障碍的病人是否有痴呆的一个非常重要的内容。如果病人 做认知功能评价时有多项认知功能的障碍，但是他的生活行为、社会行为和职业行为完全 正常而没有变化，则不能诊断为痴呆；如果他的适应行为有下降，才能诊断为痴呆。适应 行为检查包括个人生活、家庭生活、社会交往、交通、休闲、职业操作以及财务管理等。
判断病人是否有认知功能障碍，最重要的是做正确的认知功能评价。认知功能评价的 原则是病人在可以交流、没有抑郁情绪、意识清楚、没有谵妄的状态下，接受经过正规神 经心理检查培训的医生态度亲切和蔼、当地常模、指导语严格的检查，检查的环境必须安 静且没有相关的提示物。认知功能评价有多种，最基础的检查是认知功能的筛查，在我国 最常用的是 MMSE、MOCA，世界上常用的是 MMCE 和六项认知问题检查（ADL HAD）。做完筛 查之后，经过严格的认知功能的正规的评价，才能正确的评价病人是否有认知功能的障 碍。MMSE 于 1975 年建立，目前世界广泛应用，该检查用时约 10 分钟，其特点是敏感性稍 差，特异性稍高。MMSE 筛查总分 30 分，其中定向 10 分，注意和计算 5 分，短时记忆 3 分，语言 9 分，瞬时记忆 3 分：词间隔 1 秒。MOCA 是最近几年刚刚建立的一个检查，相比较而言更全面、更客观，如记忆的五个词 与最小记忆跨度、画钟的敏感、接龙测验、立体临摹、归类等。MOCA 的特点在于敏感性 高，特异性稍差。六项认知功能损害量表在欧洲应用的比较广泛，其敏感性最差，但特异性最高。六项 认知功能损害量表的内容包括问现在是哪一年和现在是哪个月、让病人记住一个由五个部 分构成的地址短语（如王府井，步行街，42 号，百货大楼，东城区）、大概是几点（误差 在一个小时之内）、从 20 倒数至 1、倒数月份以及让病人重复先前提到的地址短语等。适应行为的评价尤其要强调对病人就诊之前四周之内最经常的状态、最好的表现进行 评价。在做完筛查后，如果认为病人可能有认知功能问题，要进行详细的认知功能评价。在 协和医院的认知功能评价手册中，对于每一项认知功能选择了三种以上不同的检查。如执 行功能，选择了列名、数字符号、接龙测验、花钟测验、以及临摹等；视空间测验选择了 Benton 视保持的西式 A 法，临摹、积木测验等。所有的测验全部用中国的正常值，将 1.5 个标准差设置为轻度认知功能障碍，2.5 个标准差设置为明确的认知功能障碍。
痴呆是如何定义的？目前有哪些常用的认知功能筛查量表？
二、阿尔茨海默病的诊断
阿尔茨海默病（ AD ，Alzheimer disease）即为老年痴呆，本病始于 1906 年由德国 Alzheimer 报告的一位 51 岁妇女病人。阿尔茨海默病是最常见的痴呆，其病理特点是老年 斑、神经原纤维缠结、神经元变性减少。阿尔茨海默病的流行病学显示本病患病率在小于 65 岁者小于 1%；大于 65 岁者为 510%大于 85 岁者为 30-40%。发病率中，小于 65 岁者每年新发病例小于 1%，大于 85 岁以上 者每年新发病例为 6%。病程平均为 10 年，一般 4 至 16 年，女病人的存活期更长。关于 阿尔茨海默病的病因，随着研究的不断深入已经有新的认识。首先多数人认为可能有家族 的易感性，家族中有 AD 患病者，其一级亲属中女性病人比男性病人更易患病。另外常染色 体 21 的 APP 基因的不同类型也相关于不同病人家属的易感性。另外头外伤、出生时父母的 年龄、病人的抑郁倾向、吸烟都可能增加痴呆的风险。而教育程度、抗炎药物的应用、雌 激素可都能降低风险。；另外神经系统递质功能的异常，神经递质减少、递质受体减少， 尤其是乙酰胆碱和谷氨酸含量的减少，密切相关于 AD 的发生。总之，阿尔茨海默病的主要 内因和遗传风险相关，外因和环境对疾病的发生影响更大。神经递质是目前治疗的靶点。胆碱能神经与老年性痴呆关系密切，胆碱能神经原的丧失会导致胆碱丧失，从而引起日常 生活能力丧失、行为紊乱、以及认知功能障碍。分子生物学和神经病理的密切结合，目前有两个关于发病机制的不同学派，分别称为 “β―淀粉主义者”和“Tau 主义者”。β―淀粉主义者认为β淀粉样变性是阿尔茨海默 病发生的主要学原因，β淀粉相关的生化机制是所有治疗的靶点，集中于把 APP、δ分泌 酶、Aβ42、Aβ40 等作为研究的主要的几个集中点；Tau 主义者认为过磷酸化的微管蛋白 Tau 是阿尔茨海默病发生的主要原因，把 Tau 相关的磷酸化过程的微管蛋白相关的一些结 构因素作为治疗的靶点，作为研究的集中点。临床上关于阿尔茨海默病机制的研究不断有新的方法，过去对于 AD 的评价多做功能 影像是评价糖代谢功能与 AD 发生的关系。现在有新的标记物可以标记β淀粉样蛋白与 AD 发生的关系。
解析：上图中显示的红色的部位是β淀粉样蛋白沉积较多的部位。正确诊断疾病最重要、最可靠的依据是疾病的临床过程。阿尔茨海默病临床过程突出 的特点是起病隐袭、进展缓慢。本病典型的首发症状是记忆减退，近记忆损害突出，学习 新信息的能力损伤，疾病的后期病人也可能损伤远期记忆。本病常合并存在一个或多个认 知障碍，如语言、视空间、运用、执行功能等。随着疾病的不断加重，病人可能会出现各 种各样的妄想、错觉和幻觉。另外本病持续缓慢进展，但有时可以稳定一年或两年，然后 继续加重。其实在病人稳定的时间里病情也在加重，只是加重的过程比较慢而已。在疾病 的晚期可能出现癫痫，也可能出现轻的运动障碍，偶尔也可能会出现病理反射。在所有的痴呆疾病中，诊断最重要的检查是神经心理评价，如 MMSE、MOCA 以及六项 认知问题检查，阿尔茨海默病也不例外。MMSE 只是筛查量表，不能以此为根据判定病人属 于何种痴呆；MOCA 为临床诊断量表，一般用时为半小时，可以对不同认知功能有多项不同 的评价，可以确定病人究竟有哪方面的认知功能问题；对于 AD 病人，应用较多的是 ASCOG，对于确定认知和 AD 的诊断很有帮助。另外神经心理评价也有一些研究性量表，一 般要 1 小时完成，要注意痴呆病人完成神经心理检查时间会延长，但是做检查要控制在 1 小时到 1 个半小时，时间太久病人疲劳会影响检查的结果。头部核磁共振检查对于诊断，尤其对于鉴别诊断很重要，阿尔茨海默病病人可能会出 现全般萎缩，在疾病早期病人可以没有明确的脑萎缩。新的诊断标准认为，海马萎缩对于 AD 的诊断有重要价值，所以在进行 AD 的诊断时特别要进行海马像的核磁共振检查。
FDG-PET 对于鉴别诊断有很大的帮助，早期病人主要表现为顶叶的糖代谢减低。脑脊 液的 Tau、beta 蛋粉样蛋白等生化指标在新的诊断标准中有了很多强调，但是临床应用还 有一定的距离。另外脑电和血分子遗传学检查也有助于本病的诊断。临床上对于不同的痴呆有不同的诊断标准，目前广泛接受的痴呆诊断标准主要是《精 神障碍诊断和统计手册》的 DSM-Ⅳ-R 诊断标准。该诊断标准第一强调记忆障碍，其中近记 忆障碍表现为基础记忆障碍，通过数字广度测验至少三位数字表现为辅助记忆障碍，间隔 5 分钟后不能复述三个词或三件物品名称；远记忆障碍表现可以是不能回忆本人的经历或 一些常识，如以前的工作、工作单位名字、结婚时间、毕业学校名字、家住何处等。DSMⅣ-R 诊断标准关于痴呆诊断的第二个重要内容是除记忆以外有其他的认知功能损害。1） 认知功能损害最常见的是失语，病人可能出现找词困难、错语、刻板重复、一句话反复 说、一个问题反复问等；2）病人也可能会出现失用，包括观念运动性失用及运动性失用， 表现为无法正确使用日常生活用品，甚至无法正确模仿常用动作；3）失认也是认知功能常 出现的问题，包括视觉和触觉性失认；4）抽象思维和判断力损害，包括计划、组织、程序 及思维能力损害，其实出现的可能会更早。至少具备以上其中一项才能确认为认知功能损 害。阿尔茨海默病病人除了认知功能有记忆和认知功能损害两项障碍之外，还会明显的出 现职业、社交活动和个人生活能力等的减退，而这个减退是持续的减缓，如果短时减退恢 复则不能诊断为阿尔茨海默病；而如果是持续进行性减退，可以诊断为阿尔茨海默病。鉴 别病人是否发生在谵妄病程之中，对于本病的鉴别诊断非常重要。上述损害不能用其他的 精神及情感性疾病来解释，如：抑郁症、精神分裂症等。NINCDS-ADRDA 阿尔茨海默病诊断标准是国际上广泛接受的标准，包括确定标准、可能 标准、怀疑标准、支持可能诊断标准、排除可能 AD 的标准等。其确定标准是临床符合很可 能老年性痴呆标准，且有病理学证据。可能诊断的临床标准是临床检查有明确的痴呆，并 由神经心理检查确定，只做 MMSE 就确定病人有痴呆是不客观、不科学的。另外的可能标准 还包括病人有进行性恶化、没有意识状态改变、40 到 90 岁之间发病（常在 60 岁之后发 病），以及能够排除其他系统性疾病和其他器质性脑病所致的记忆障碍，才能诊断为阿尔 茨海默病。怀疑标准的主要依据是在发病或病程中缺乏足以解释痴呆的神经、精神及全身 性疾病，痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆的病因，而且无明确病 因的单项认知功能进行性损害，即可以怀疑该病人有阿尔茨海默病。支持可能诊断标准包 括特殊认知功能的进行性衰退（如失语、失用、失认）；影响日常生活能力及行为的改 变；家族中有类似病；实验室检查结果：腰穿脑压正常；脑电图正常或无特异性的改变，
如慢波增加；CT 或 MRI 证实有脑萎缩，且随诊检查有进行性加重等。排除可能 AD 的标准 主要有突然及卒中样起病；病程早期出现局部的神经系统体征，如：偏瘫、感觉障碍和视 野缺损等；发病或病程早期出现癫痫或步态异常。为研究方便，阿尔茨海默病可分为家族型、早发型（发病年龄&60 岁）、21 号染色体 三联体型、合并其他变性病（如帕金森病等）四种类型。关于痴呆的诊断目前临床上有比较多的误区，第一个就是所谓痴呆就几乎约等于阿尔 茨海默病，这是因为许多临床的实验研究把阿尔茨海默病病人的入驻标本。目前关于痴呆的诊断和鉴别诊断在临床中有诸多的误区。第一个误区在于把痴呆等于 阿尔茨海默病。该误区是由于很多关于阿尔茨海默病治疗的大样本、多中心的双盲对照研 究中，把阿尔茨海默病病人的入驻标准仅仅规定为 MMSE 低于具体分值就确认为阿尔茨海默 病病人进行所谓 AD 相关的治疗研究而造成的。第二个误区是如果核磁共振有异常信号，病 人就可能是血管性痴呆。临床上很多 AD 病人，实际是额颞叶痴呆，而被误诊为血管性痴 呆。
阿尔茨海默病的流行病学有何特点？其在临床上的诊断有何误区？
三、阿尔茨海默病的鉴别诊断要点
在临床上，阿尔茨海默病主要需要注意与鉴别额颞叶痴呆和路易体痴呆进行鉴别诊 断。关键的鉴别点在于伴有影像异常和白质异常的病人也可能是阿尔茨海默病的病人。另 外，即使有血管病的危险因素和有核磁共振异常信号的病人，也不一定是血管性痴呆，必 须防止血管性痴呆的过度诊断。（一）额颞叶痴呆 额颞叶痴呆也是隐袭起病逐渐进展的痴呆，最突出的表现是行为和语言的异常。阿尔 茨海默病病人最突出的表现是记忆障碍，而额颞叶痴呆病人在早期很少有记忆损害的证 据。额颞叶痴呆还表现为持续，语言流畅性变化。并经常会有典型的行为改变，行为改变 可能是为淡漠、脱抑制、不恰当的社交/公共行为，病人出现各种各样的脱抑制是额颞叶痴 呆常见的一种表现，最常见的脱抑制就是病人不分场合、不分地点、不分对象随便说话。严重的病人脱抑制会表现为不分场合、不分对象、不分地点随意的大小便。另外额颞叶痴 呆的病人可能同时出现运动神经元病。
临床上有三种最常见的额颞叶痴呆。第一种为额颞叶痴呆的行为变异型，这种病人人 格改变突出，不恰当的社交行为突出，他的器具操作功能相对好。第二种是进行性非流利 性失语型痴呆，临床经常被忽略。进行性非流利性失语型痴呆病人的表达性语言缺陷特别 突出，这是最初的症状而且贯穿整个疾病过程，其他认知功能相对保留。第三种额颞叶痴 呆是所谓语义性失语和相关的失认，此类病人的语言流利，但是听不懂其他人说的话，可 能经常会辩解说。关于进行性非流利性失语和语义性失语这两种类型的额颞叶痴呆都要进 行非常仔细的语言相关的认知功能评价，才能正确诊断。（二）路易体痴呆 路易体痴呆也是经常被忽视和误诊的一种痴呆。路易体痴呆病人表现为波动性的认知 功能障碍，突出影响注意和视空间功能，另外还会出现精神和行为异常、运动缺陷、自主 神经功能异常、睡眠障碍以及 REM 睡眠行为异常 RBD。
路易体痴呆病人表现为波动性的认知功能障碍，突出影响（ 功能。路易体痴呆病人表现为波动性的认知功能障碍，突出影响（ ）功能。A.注意
C.两者都不对
D.两者都对
正确答案：D 正确答案：
解析：路易体痴呆病人表现为波动性的认知功能障碍，突出影响注意和视空间功能， 另外还会出现精神和行为异常、运动缺陷、自主神经功能异常、睡眠障碍以及 REM 睡眠行 为异常 RBD。路易体痴呆临床诊断标准包括：1 中心症状：可能或很可能诊断的必要项目；进行性 认知功能下降已经影响了正常的社交以及职业功能的痴呆；早期可能没有突出的或持续的 记忆损害，但是可以出现而且会进展明显；关于注意、执行功能、视空间功能的检测可能 会非常突出。2 核心症状：两个支持很可能、一个支持可能；伴有突出的注意和警觉异常 的波动性认知障碍；复发性视幻觉，如形象以及细节清楚；帕金森氏症的特征。3 建议诊 断特征（一个以上核心症状，加一个以上建议诊断证状可以诊断很可能的 DLB；REM 睡眠行 为异常；严重的神经性过敏感；SPECT 或 PET 图像证实基底节的多巴胺低摄取。4 支持诊 断的特征：复发性跌倒和晕厥；短暂的不能解释的意识丧失；严重的自主神经功能障碍；
其它形式的幻觉；系统性妄想；抑郁；CT 和 MRI 上内侧颞叶的结构相对保留；SPECT/PET 枕叶活动减低；MIBG myocardial scintigraphy 低摄取；EEG 颞叶突出的慢波活动，并有 短暂的尖波。
本节课首先介绍了痴呆的定义，重点介绍痴呆的流行病学特征以及各种检查 和筛查量表；然后介绍阿尔茨海默病的诊断，强调其临床表现和各种诊断标准。最后介绍阿尔茨海默病的鉴别诊断要点，着重阐述其跟额颞叶痴呆和路易体痴呆 的鉴别诊断。该课件为推动阿尔茨海默病在临床工作中得到正确合理诊断起到积 极作用。
国际老年痴呆协会中国委员会 鲍枫
写在课前的话 随着近几年人们生活水平的日益提高，我国人口寿命普遍延长，老年人口明显增多。伴随着年龄的增加，发病率和患病率也明显增加，如何预防痴呆、提高患者生活质量，延 长寿命，已成为社会关注的焦点。本课件就该方面进行详细阐述，旨在推广痴呆的预防和 治疗措施，提高患者的生活质量，延长患者的寿命。
BPSD？ 一、什么是 BPSD？
1996 年，国际老年精神病协会制定了一个疾病现象学术语“痴呆的行为和心理症 状”，即 BPSD。实际上 BPSD 的定义指的是痴呆患者经常出现的一些紊乱的知觉和思维内 容，还有心境和行为的症状。它是现象学的概念，而不是病因学、生理或病理上的改变， 是对病人的外在表现的一种归类。也就是说很多痴呆患者所表现出来的行为、情绪，幻觉 和思维上的异常表现，统称为 BPSD。临床表现包括非认知障碍和认知障碍两方面。非认知障碍多表现为妄想、幻觉、情绪 紊乱、人格改变、进食、睡眠紊乱、行为障碍、错认等；认知障碍主要表现为记忆障碍、 言语障碍、失认、失用、视空间障碍和智能障碍等。
的临床表现属于非认知障碍的是（ BPSD 的临床表现属于非认知障碍的是（ ）。
A.人格改变
D.言语障碍
正确答案正确答案：A
解析：临床表现包括非认知障碍和认知障碍两方面。非认知障碍多表现为妄想、幻 觉、情绪紊乱、人格改变、进食、睡眠紊乱、行为障碍、错认等。研究发现，BPSD 是老年痴呆患者中非常常见的临床症状，其发生率达到 70%-90%。其 中妄想达到 20%-73%，幻觉达到 15%-49%，情绪紊乱、人格改变都达到 80%，行为问题达到 50%，其中大约有 20%的患者有明显的攻击行为或敌意。BPSD 在痴呆的任何阶段都可以出现，典型的老年期精神障碍也可伴有认知损害，全面 的病史可以提供充分的提示，细致的精神检查是关键，实验室客观检查可提供必要的补 充，睁大眼睛去寻找患者言行中异于常人之处。
BPSD 的定义是什么？主要临床表现是什么？
BPSD？ 二、为什么关注 BPSD？
BPSD 会明显的降低患者的生活质量，并且很容易造成患者的生活能力的缺陷增加。同 时它也是导致患者过早的住入医院或疗养院的重要原因，并且会增加很多的医疗和护理费 用。更重要的原因在于 BPSD 可以通过治疗而消除的症状。退行性变导致老年痴呆目前的病 因和发病机制还不是非常清楚，没有办法去从根本上治愈老年痴呆症。也就是说无法从患 者的记忆智能方面去改善，无法从改善他的认知障碍方面去改善患者的生活质量。但是 BPSD 是可以治疗的，可以通过对 BPSD 的治疗去改善患者整体的生活质量，并且改善患者 的家庭生活质量。这也是最近为什么越来越重视 BPSD 的一个最主要原因。
都能“ 三、BPSD 都能“治”吗？
BPSD 并非全都一样，BPSD 是现象学的集合。可以有包括有幻觉，可以有包括有妄 想，可以包括情绪或者行为的一些障碍。BPSD 有些是于认知障碍有关的，有些可能跟认知
障碍的关系不大，也就是说他们不是来自于同样的原因，那么结果就造成了不是所有的 BPSD 都可以应用精神药物去治疗。甚至于有的时候医生如果给予不当的治疗反而会导致 BPSD 的恶化。那么在这样的情况下医生首先要做的一件事情就是一定要了