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软组织肉瘤的靶向药物治疗
近年来，抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，成功地应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿瘤作用。抗肿瘤靶向药物则通过干扰肿瘤发展及其生长所必需的特定蛋白而阻滞肿瘤细胞增殖，虽然在这些蛋白中也可能存在于正常组织，但在肿瘤中却多已变异或呈过度表达状态。抗肿瘤靶向药物可简单分为单克隆抗体和小分子抑制剂两大类。而靶向药物的靶点蛋白可以是细胞分化群表面标志物(如CD20)或生长因子相关蛋白(如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体-2(EGFR-2)等。这些靶点可以多种方式抑制肿瘤细胞，包括通过结合和中和其配基(如能结合至细胞上特定受体位置的分子)、占据受体结合位置(进而阻止配基结合)、阻滞肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内分子等。例如，针对EGFR靶点的单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)都可以通过调整细胞水平的凋亡相关蛋白，而增强细胞凋亡过程，且这两类药物都已成熟地应用于临床。靶向药物既可单药使用也可与化疗联合，除针对个别病种的个别药物外，短期疗效一般不及化疗，但临床受益率高，副作用也较化疗轻，耐受性好。目前已有多种药物应用于STS的治疗，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也推荐部分药物用于STS的治疗。伊马替尼(Imatinib，STI-571)：伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可特异性抑制Bcr-Abl、KIT、FMS(receptorforcolonystimulatingfactor1)、ARG(ABL-relatedgene)、血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)和PDGFRβ等基因，最早应用于STS的分子靶向治疗，疗效也最为确切。美国食品药品管理局(FDA)于2001年5月和2002年2月分别批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。在GIST患者的系统治疗中使用伊马替尼，目前已较为成熟，可用于术前、术后辅助治疗及转移、无法切除的GIST者。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生PDGFRβ基因的重排，在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性。治疗前采用细胞遗传学分析等手段进行靶标检测，发现伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤的疗效与肿瘤组织的t(17，22)和22q13易位有关，具有t(17，22)异常者的疗效优于不具有者，部分患者近期疗效取得完全缓解(completeresponse，CR)。因此，美国FDA批准了伊马替尼治疗隆突性皮肤纤维肉瘤，可用于不可切除、复发和(或)转移性隆突性皮肤纤维肉瘤的治疗。此外，2012年美国NCCN指南也指出伊马替尼可用于治疗不可切除的韧带样纤维瘤及难治复发性绒毛结节性滑膜炎/腱鞘滑膜性巨细胞肿瘤。近年来有个案报道，伊马替尼可改善难治性色素沉着绒毛结节性滑膜炎的症状和影像学表现。贝伐单抗(avastin)：贝伐单抗是一种重组人源化单克隆抗体，包含了93%的人类IGg片段和7%的鼠源结构，其轻链可变区由鼠源部分组成，可以特异性结合VEGF，阻碍其与内皮细胞表面的受体结合，抑制其生物学活性，减少新生血管形成，进而达到抑制肿瘤生长的目的。此外，贝伐单抗的抗肿瘤活性还可通过影响肿瘤脉管系统、组织间隙压和血管通透性，来促进化疗药物到达肿瘤细胞。该药于2004年2月首次获美国FDA批准上市，商品名为Avastin。其在临床上常与标准化疗方案联用，用于治疗结/直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。D’Adamo等报道，17例转移性STS患者在使用阿霉素(75mg/m2)治疗失败后，使用贝伐单抗(15mg/kg，每3周1次)，2例(12%)获部分缓解(PR)，11例(65%)稳定(SD)。Park等则联合应用替莫唑胺和贝伐单抗(5mg/kg，第8天和第22天给药，每4周为1个周期)治疗无法手术的孤立性纤维瘤和血管外皮瘤患者14例，中位随访34个月后，PR11例，起效的中位时间为2.5个月，SD2例。上述报道提示，存在通过抑制肿瘤血管治疗STS的可能。索拉非尼(sorafenib)：索拉非尼是一种多位点激酶抑制剂，具有抑制肿瘤细胞复制及肿瘤血管生成的作用。索拉非尼最初被认为具有抑制Raf激酶的作用，随后又发现该药也能够抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子β受体、类FMS酪氨酸激酶、c-Kit蛋白以及RET受体酪氨酸激酶。由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。Maki等用索拉非尼(400mg，2次/日)治疗145例STS患者，其中37例晚期血管肉瘤患者中取得CR1例、PR4例、SD21例，中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为14.9个月。舒尼替尼(sunitinib)：舒尼替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2006年1月美国FDA批准其作为晚期肾透明细胞癌的一线药物和胃肠道间质瘤伊马替尼治疗失败后的二线药物。舒尼替尼显示出了治疗多种软组织肿瘤的潜能：Stacchiotti等的研究中，11例转移性孤立性纤维瘤患者接受舒尼替尼37.5mg/天治疗，除1例因严重的皮肤反应而过早停药外，在10例可评价患者中PR6例、SD1例、疾病进展(PD)3例，缓解持续的时间均至少半年；此外，还有研究表明舒尼替尼在腺泡STS、透明细胞肉瘤中显示出抗肿瘤活性；另有研究报道，舒尼替尼治疗腺泡状STS8例中，PR5例、SD1例。目前，NCCN也已推荐舒尼替尼用于血管肉瘤的治疗。帕唑帕尼(pazopanib)：帕唑帕尼是特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子受体。II期临床试验发现该药对平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤有效。多中心III期随机临床试验进一步证实了其临床效果，治疗组和安慰剂组的无进展生存期分别为4.6个月和1.6个月。虽然总缓解率仅为6%，但67%的患者病情稳定。基于此结果，于2012年4月获美国FDA和欧盟批准用于治疗成人晚期STS。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂：mTOR蛋白在PI3K-Akt-mTOR信号通路中Akt的下游，控制蛋白质合成、血管新生和细胞周期等。mTOR抑制剂，主要包括西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)和地磷莫司(ridaforolimus)，可通过抑制mTOR蛋白，抑制肿瘤生长，缩小肿瘤。西罗莫司和依维莫斯已被美国FDA批准治疗晚期肾癌。虽然临床前试验结果显示mTOR信号通路抑制剂对平滑肌肉瘤有治疗价值，但临床试验发现西罗莫司和地磷莫斯对STS无效。II期临床试验证明，地磷莫司治疗216例接受过化疗的平滑肌肉瘤患者，其缓解率仅为1.9%，但能使约30%的患者病情稳定长达至少16周；随后的III期临床试验发现，与安慰剂组相比，地磷莫司用于维持治疗时，其中位无进展生存期仅高出3.1周。因此，可以认为mTOR抑制剂对肉瘤患者无效，尤其是对平滑肌肉瘤的患者，其原因可能是癌细胞对信号通路抑制剂产生了耐受，如肿瘤细胞通过提高胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)和其它生长因子信号传导，抵消了药物的抗增殖活性。II期临床试验报道，mTOR抑制剂与IGF-1R抑制剂联合用药对骨肉瘤有效。克唑替尼(crizotinib)：克唑替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制刺激肿瘤生长酶的活性，尤其抑制一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活性。该药最先被美国FDA批准应用于ALK阳性的晚期非小细胞肺癌的治疗，后有研究证实其对具有ALK易位的炎性肌纤维母细胞瘤具有抗肿瘤活性。目前，该药已被NCCN指南推荐用于肌纤维母细胞瘤的治疗。STS亚型众多、分类复杂，是发生在软组织中，由不同分子遗传特征构成的独立的肿瘤群。探索各种STS发生发展中起关键作用的基因、寻求或采用新的靶向药物治疗也为STS的治疗带来新的契机。迄今肿瘤靶向药物有限的临床研究已经为该类疾病的治疗带来了新的希望，但仍需大规模实验数据的支持。随着不同STS乃至不同亚型特异性的分子标志物的发现，针对不同亚型肿瘤给予不同方案的个体化治疗，必将是未来肿瘤治疗发展的趋势。&摘至：《中国骨与关节杂志》2015年第4卷第1期，作者&任志午（天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科） &
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骨肿瘤科分类问答用肺癌靶向药治疗软组织肉瘤，居然成功了！(R)网聚医学的力量，源自中国医学论坛报
&&请，我要！
用肺癌靶向药治疗软组织肉瘤，居然成功了！
&&&&&&&&&恶性肿瘤已成为威胁我国居民健康的主要病因，而且诊治过程中“诊断疑、治疗难”的情况无法避免，给肿瘤科医生带来了前所未有的挑战。
&&&&&&&&恶性肿瘤已成为威胁我国居民健康的主要病因，而且诊治过程中&诊断疑、治疗难&的情况无法避免，给肿瘤科医生带来了前所未有的挑战。
&&&&&&&&1月6日，首届&长征疑难肿瘤论坛暨肿瘤临床新进展大师论坛&隆重召开。本次大会执行主席，第二军医大学附属长征医院肿瘤科主任臧远胜教授在会前接受《医学界》专访，就难治性肿瘤诊治的相关热点、难点问题分享了精彩观点，还有值得一看的特别病例，不容错过!
&&&&&&&&判断肿瘤疾病进展，如何才能&去伪存真&?
&&&&&&&&肿瘤患者在疾病发生发展的过程中，由于肿瘤的浸润、压迫、转移涉及各个系统，多个脏器，可出现复杂的临床表现;在疾病的诊治过程中，由于各种有创性诊治手段和化疗药物的使用，可能出现各种并发症和药物不良反应。所以患者突发的某些病情变化，到底是疾病发展，还是并发症，需要临床医生仔细辨别，避免误判病情。
&&&&&&&&臧教授指出，首先要注意的症状就是感染，因为晚期肿瘤患者的免疫力低下，营养状态不佳，经常会出现感染的情况，包括呼吸道感染，泌尿道感染和胃肠道感染等。临床上遇到此类肿瘤病人时，不能看到患者的病情急转直下，就认为是疾病进展，而应细心分析，制定最适合的治疗方案，如果是感染，给予抗感染治疗就可获的较好疗效。
&&&&&&&&心功能衰竭在临床上也很常见，因为肿瘤病人化疗需要大量的输液，而过量输液易导致心功能不全，部分患者可表现为气急。若此时误判病情，试图给予更多输液以纠正疾病进展，就可能加重心衰，甚至危及生命。此时我们可以通过体位改变时气急症状的变化进行判断，如果患者的气急症状可在坐位得到缓解，就可以用简单的利尿治疗和扩血管治疗缓解病人的症状。
&&&&&&&&还有药物过敏、胃肠道肿瘤患者营养障碍等容易造成临床医生误判的情况，我们都会在本次会议中进行梳理，分享优秀病例的心得体会，并结合最新的研究进展进行评述，希望能够加强与同道的经验交流，为患者带来更好的生存和预后。
&&&&&&&&治疗的克唑替尼，拯救了恶性纤维组织细胞瘤患者!
&&&&&&&&近年来，欧美进行了一些&异病同治&的临床试验，还取了个土的掉渣的名字&&&篮子试验&，但却成为了难治性疑难肿瘤领域一大热门理论。其概念就是不考虑肿瘤的解剖学位置，给内在特征类似(主要是具有相同驱动基因突变)的患者尝试相同的治疗方案，看效果如何。
&&&&&&&&关于&篮子理论&，国外已经发表了比较重磅的研究结果，国内从2015年开始也有了一些初步的探索。长征医院肿瘤科就开展了相关研究，臧教授向我们介绍了研究的三大关键问题：
&&&&&&&&1、已有的其他肿瘤治疗靶点，在当前肿瘤中有没有?
&&&&&&&&2、如果找到了和其他肿瘤相同的靶点，那么该靶向药物对当前肿瘤是否同样有效?
&&&&&&&&3、如果该靶向药物有效，其作用机制是什么，有效率多高?
&&&&&&&&2016年初，臧教授接诊了一位患有非典型恶性纤维组织细胞瘤的年轻病人，当时的情况已经没有做手术的机会，而且第4颈椎-第7颈椎出现了大规模的浸润，患者生命危在旦夕，却没有可借鉴的治疗方案。
&&&&&&&&但臧教授想要寻找可能有效的方案，那怕只有一线希望。&我们尝试了篮子理论，试着在患者的肿瘤中寻找其他肿瘤已有疗效的靶向药物的靶点。&
&&&&&&&&&刚开始，我们根据软组织肿瘤的治疗标准和推荐方法进行化疗，但化疗效果非常不好，患者的病情持续恶化，躺在床上不能活动，而且颈椎还有随时断掉的危险。幸运的是，我们为患者做了二代基因测序，并发现他有一个非常罕见，却可能有效的融合基因突变&&ALK和CARS基因的新融合。&
&&&&&&&&但这种融合在国外国内报道很少，缺乏相关的治疗经验。基于ALK抑制剂在肺癌治疗中的应用数据，并经过多方检索相关资料，臧教授的治疗团队认为患者可能从ALK抑制剂中获益，在充分的告知患者，将其纳入研究之后，给患者使用了针对ALK靶点的抑制剂克唑替尼。在接受克唑替尼治疗后，患者的病灶快速消退，病情出现了奇迹般的好转。
&&&&&&&&臧教授说：&这是一个非常好的正能量，如果不是这样一个理论的探索，可能患者的生命就会在更早的时间点画上句号。我们借助篮子理论，可能为临床没有可选治疗方案的患者带来一条新路，尽管篮子理论并不能解决所有的问题，但我想这一定是我们去解决现有疑难问题的新武器、新方法。&
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软组织肉瘤的靶向治疗进展
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好久好久的事了3年前…医生说是血肿…硬说我撞的…照了B超吃了药也没消不过不痛不痒没感觉好像是跑步跑伤的吧…也不清楚就没理
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