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法莫替丁片的溶出度与生物利用度.pdf
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官方公共微信吡喹酮—羟丙基-β-环糊精包合物的研制--《西北农林科技大学》2007年硕士论文
吡喹酮—羟丙基-β-环糊精包合物的研制
【摘要】：
吡喹酮(Praziquatel,PZQ)是广谱蠕虫药,是迄今为止最有效的抗血吸虫药,但溶解度低,生物利用度差,影响了临床应用效果。羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β- Cyclodextrin,HP-β-CD)一种具有广阔发展前景的优良药用辅料,不仅水溶度高(750g/L),对热稳定,且无肾毒性,注射对肌肉和黏膜几乎无刺激,难溶性药物被HP-β-CD包合后,能增加药物的溶解度和溶解速度,提高药物生物利用度和稳定性。本研究拟制备出吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物,对其结构进行鉴定,建立起质量标准体系。主要内容及结果如下。
选用超声法制备吡喹酮-羟丙基-β-环糊精包合物,对影响包合反应各因素逐一考察,找出最主要因素,并利用正交设计和方差分析筛选最佳工艺。结果表明,包合反应最佳条件为:羟丙基-β-环糊精与吡喹酮比率为2:1,溶剂为80%乙醇溶液,包合时间为30 min,形成包合物性质稳定,溶解度与原药相比增大了27倍。
为进一步研究包合物的结构和包合反应的机理,对包合物进行物相鉴定并测定包合比及包合常数。经相溶解度图法、熔点测定、红外分光光度法、薄层色谱法以及溶解度测定等对包合物进行检验。结果显示,包合物中PZQ进入HP-β-CD分子中形成包合物超分子体系,该包合物不同与简单的物理混合物。该超分子体系中,主客体以1:1摩尔比稳定结合,包合常数为145。
通过紫外分光光度法测定包合物中PZQ的含量,标准曲线方程为:A=0.8 C (r=0.9999,n = 5),方法平均回收率为95.8%,变异系数为1.79%,日内精密度为1.99%,日间精密度为2.90%,证明该方法稳定性好,准确度高,测得包合物中PZQ的含量为9.84%。用转篮法检测包合物体外溶出度和溶出速度,包合物体外溶出度和溶出速度均较普通片剂优越;加速稳定性试验表明,包合物对光照、高温和高湿度比较稳定;经典恒温热加速试验估算制剂的有效期为5.3年。包合物临床安全性试验结果显示,小鸡最大耐受量约为6.0g/Kg,相当于临床推荐用量10-20mg/Kg的3000倍,毒性级别为实际无毒。
【关键词】：
【学位授予单位】：西北农林科技大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2007【分类号】：S859.795【目录】：
ABSTRACT5-9
第一章 文献综述10-33
1.1 吡喹酮的研究进展10-11
1.1.1 吡喹酮的作用机理10
1.1.2 吡喹酮剂型与应用研究进展10-11
1.2 增加药物生物利用度的方法研究11-14
1.2.1 合成水溶性前体药物12
1.2.2 合成磷脂复合物药物12-13
1.2.3 制备成环糊精包合物13
1.2.4 制备成固体分散体13-14
1.2.5 共研磨技术的应用14
1.3 环糊精及其衍生物的特性研究14-16
1.3.1 β-环糊精的性质14-15
1.3.2 环糊精衍生物研究进展15-16
1.4 环糊精及其衍生物的应用研究16-20
1.4.1 增加药物的溶解度和稳定性16-17
1.4.2 控制药物的释放速率，改善药物制剂的性能17
1.4.3 改善药物的吸收和提高生物利用度17-18
1.4.4 改变药物的剂型18-19
1.4.5 降低药物的刺激性等毒副作用19
1.4.6 环糊精在医学上应用最新进展19-20
1.5 β-环糊精包合物的药理基础20-22
1.5.1 β-环糊精的理化特性20-21
1.5.2 环糊精与药物间的结合方式21
1.5.3 氢键在药物作用中的作用21
1.5.4 β-CD 包合物的增溶机制21-22
1.6 Β-环糊精包合物的研究进展22-27
1.6.1 β-CD 包合物的制备方法22-23
1.6.2 包合反应的影响因素23-25
1.6.3 包合物的质量标准25-26
1.6.4 包合物鉴定26-27
1.7 包合作用机理研究27-31
1.7.1 包合比的测定27-29
1.7.2 包合反应热力学参数的测定29-31
1.7.3 包合物空间构型的研究－NMR 技术31
1.8 文章的出发点和创新点31-33
第二章 吡喹酮-羟丙基-Β环糊精包合物的制备33-44
2.1 仪器与试剂33
2.2 实验方法与结果33-43
2.2.1 包合方法的选择33-34
2.2.2 影响因素试验34-40
2.2.3 正交试验筛选最佳实验条件40-43
2.3 讨论43-44
2.3.1 溶剂的选择43
2.3.2 PH 调节剂43
2.3.3 包合比的双重作用43
2.3.4 正交试验双重指标43-44
第三章 包合物的鉴定44-51
3.1 仪器和试剂44
3.2 实验方法与结果44-50
3.2.1 包合物检验44-48
3.2.2 包合比的确定48-50
3.2.3 包合常数的测定－相溶解度法50
3.3 讨论50-51
第四章 包合物质量标准体系的建立51-62
4.1 仪器与试剂51
4.2 试验方法与结果51-61
4.2.1 包合物中药物含量的测定51-54
4.2.2 包合物溶解性能测定54-56
4.2.3 包合物稳定性考察56-61
4.3 安全性试验61
4.4 讨论61-62
参考文献63-69
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