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这篇文章系生物谷自创编译，期待共享，转发须授权！肠道微生物，也即是咱们一般所说的“肠道菌群”，其在机体中的数量逾越人体本身细胞的10倍以上，肠道菌群对营养物质代谢、人体本身发育、免疫及疾病的发作等都十分首要。这些年，肠道菌群已变成科研界最为为火爆的研讨范畴之一，跟着研讨深化，许多科学家们都发现肠道微生物和多种疾病的发病直接有关。现在肠道菌群和肿瘤免疫疗法、CRISPR基因修正技能，已然比肩变成生命科学研讨的最热点。那么小小菌群，终究有何法力，能够变成科学家们竞相追逐研讨的热点呢？这篇文章中小编就盘点了有关研讨来说明肠道菌群终究为此之火？（图二）【1】Nature：提醒肠道菌群改动致使肥壮机制doi：10.1038/nature18309上万亿个微生物休息在咱们的肠道中。肥壮与咱们肠道细菌改动相有关，可是其间的机制是不睬解的。在一项新的研讨中，来自美国耶鲁大学医学院和丹麦哥本哈根大学的研讨人员判定出肠道菌群改动怎样致使肥壮。有关研讨效果于日在线宣布在Nature期刊上，论文标题为“Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome”。在早前的一项研讨中，耶鲁大学医学院主任医师Gerald I. Shulman博士已观察到一种短链脂肪酸，即乙酸，影响啮齿类动物体内的胰岛素排泄。在这项新的研讨中，为了更多地了解乙酸的效果，Shulman和他的团队在肥壮办法啮齿类动物体内展开一系列实验。研讨人员对比了乙酸和别的的短链脂肪酸，发现在摄入高脂肪食物的啮齿类动物体内存在更高水平的乙酸。他们也观察到灌注乙酸也会影响胰腺中的β细胞排泄胰岛素，可是依然不睬解这是怎样完成的。【2】Science：揭秘基因和肠道菌群相互效果引发炎性肠病的分子机制doi：10.1126/science.aad9948近期，刊登在世界杂志Science上的一项研讨陈述中，来自美国的一组研讨人员经过研讨发现了人类机体中两种缺点性基因和一类有利细菌开释的信息及肠易激综合征之间的有关，文章中研讨者运用小鼠、离体人类细胞及人类肠道中的软弱拟杆菌进行研讨。此前研讨中研讨者发现，软弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）是机体的一种有利菌群，其带来的好处远大于对机体的损害，别的研讨人员发现，克罗恩病病人机体中缺失两种名为NOD2和ATG16L1的基因，这两个基因的缺失会诱发机体肠道发作炎症，研讨者现在并不睬解这种缺失的基因怎样诱发疾病的发作，但在这篇文章中研讨者就取得了打破性的开展。这项研讨中，研讨人员经过对小鼠进行遗传改造使其带着人类缺失的NOD2和ATG16L1基因，随后研讨者仔细观察小鼠机体的改动，研讨者标明，当将软弱拟杆菌引进到没有缺点性基因的小鼠肠道中后，该细菌实践上能够协助按捺和克罗恩病及肠易激综合征病人机体的炎性反响；但实践上研讨者发现这种细菌会开释特别的外膜囊泡构造（OMVs），而这些囊泡构造中就包括有能够按捺机体炎性反响的免疫调理分子；在带着NOD2和ATG16L1基因的小鼠机体中，这种免疫调理分子就不会推进免疫体系表现效果，这就意味着这些缺失性的基因或许能够推进机体肠道的炎性疑问。（图三）【3】Science新研讨：肠道菌群相互竞赛 确保肠道生态安稳DOI：10.1126/science.aad2602近期一项研讨发现人类肠道中的菌群生态体系杂乱多样，不相同菌群之间的竞赛联络协助坚持了肠道生态体系的安稳，这关于坚持人类机体健康是必不可少的。来自英国牛津大学的科学家们在世界学术期刊Science上宣布了有关研讨效果，他们树立了数学模型用于研讨人类肠道中成百上千种细菌怎样能够成功共存。在他们的研讨中，研讨人员证实不相同品种细菌之间的协作联络会打乱菌群生态体系的安稳，这与之前群众的估测刚好相反，而益生细菌之间的竞赛联络反而会经过负反馈回路抵消菌群多样性构成的不安稳，然后使肠道生态体系坚持安稳。研讨人员估测，人类或许经过许多种办法干涉了肠道生态体系，扮演了"生态体系工程师"的人物，协助坚持了肠道体系的天然安稳性。【4】肠道菌群对大脑发育和做法影响成研讨热点自从Rebecca Knickmeyer与她最新的大脑研讨项目参与者相识以来，时刻已曩昔了1年。Knickmeyer是美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院神经学家，经过一连串的做法和性情测验，她期望看到30名重生儿怎样学会匍匐，并生长为具有认知才干的1岁孩童。接下来，假如全部开展顺畅，当喧闹的核磁共振对他们的大脑成像时，这些孩子应当睡得很沉稳。“咱们期望全部都满有把握。”Knickmeyer 说，“假如有孩子想要往门外闯，咱们很了解应当做啥。”局势待转Knickmeyer期望从这些孩童查看中看到别的一些令她振奋的东西，她还期望查看这些孩子排泄物中的微生物群，即旅居在他们肠道内的一系列细菌、病毒和别的微生物。她的项目（被亲热地称为“便便研讨”）归于神经科学范畴一个研讨规划较小并日益壮大的分支。神经科学家期望经过有关研讨了解寄生在婴儿肠道内的微生物是不是能够改动大脑发育。这项研讨发动的时刻很要害。不断添加来自无菌条件下培养动物的数据标明，肠道微生物能够影响动物的做法，并能够改动大脑生理学和神经化学特征。（图四）【5】Cell Metabol：要瘦身，肠道菌群通知你怎样吃doi：10.1016/j.cmet.来自查尔姆斯理工大学研讨者的一项最新研讨或可根据机体的肠道微生物来辅导咱们的饮食挑选，这关于有用瘦身及下降疾病危险十分首要，有关研讨刊登于世界杂志Cell Metabolism上，该研讨初次成功提醒了机体代谢时期多见的肠道细菌相互效果的分子机制。文章中，研讨者开发了一种新式数学核算渠道，其能够协助猜测不相同病人对根据其机体肠道微生物组构成的润饰化饮食的反响。研讨者Jens Nielsen博士标明，这种办法或可协助咱们轻松鉴别出每一种细菌类型的代谢机制然后来协助了解人类机体的代谢机制。在人类消化体系中存在高达1000多种不相同类型的细菌及其它微生物群落，其间许多细菌都以一种或多种办法进行代谢，而人类肠道微生物组的构成也会因个别不相同而异，究其要素研讨者现在并不睬解。可是曩昔许多年间研讨者们进行的多项研讨标明，某些疾病和人类肠道微生物组之间存在着千丝万缕的联络。【6】Cell：改动肠道菌群 防止结肠癌doi：10.1016/j.cell.近期，来自美国St.Jude孩童医院的科学家们发现一种表达于免疫体系的基因在决议结肠癌侵袭性方面表现着首要效果。他们发现这种叫作AIM2的基因发作缺失会致使小肠细胞增殖失控，一起，研讨人员还发现AIM2能够影响肠道菌群，在肠道中添加"好"细菌的数量或许关于防止结肠癌的发作具有首要含义。近期，这一研讨的有关研讨效果宣布在世界学术期刊cell上，这些发现将在结肠癌的防止，确诊和医治方面表现首要效果。在该项研讨中，研讨人员运用化合物处理小鼠仿照结肠癌的发作，在这一进程中，他们发现AIM2功用活性显着下降，这一点也得到了断肠癌病人效果的支撑。他们还发现运用遗传学办法下降AIM2功用，再联系化合物处理，会发作更多的肠道肿瘤。研讨人员的研讨效果还发现，AIM2除了表现免疫学功用，还能够按捺小肠干细胞群的反常扩大，而当AIM2发作功用反常，其对小肠干细胞反常增殖的按捺造用就会免除。（图五）【7】JCEM：肠道菌群多样性高的个别不易患乳腺癌doi：10.1210/jc.近期，来自美国国家癌症研讨所的研讨人员经过研讨标明，绝经后女人假如机体中带着有多元化的肠道菌群，那么其机体的雌激素代谢产品或许对其健康愈加有利，有关研讨刊登于世界杂志Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (JCEM)上。从20世纪70年代初步，科学家们就研讨发现构成肠道微生物组的肠道细菌会影响女人机体雌激素的功用，雌激素是女人机体最初始的性激素；肠道细菌的定殖会决议雌激素发作后是存留在机体内仍是会跟着尿液和大便而排出体外，此前研讨显现，循环在机体中的雌激素和其代谢产品的水平缓女人绝经后患乳腺癌的危险直接有关。研讨者James Goedert标明，比较肠道菌群多样性较低的女人来讲，那些机体肠道菌群多元化的女人，其机体中的雌激素的代谢产品存留的水平一般较高，这就暗示了富含较高水平雌激素的女人患乳腺癌的危险会下降。随后研讨人员对招募的60名绝经女人进行研讨，剖析了其尿液和大便样品，这些女人的年纪都在55至69岁之间，在研讨前的6至8周研讨人员对其进行了胸部x光查看，效果显现正常；对尿液和大便样品剖析后研讨人员标明，机体肠道菌群的多样性和雌激素片段的比率直接有关，而后者则是乳腺癌的一个指示器。【8】科学家发现HIV病毒的爪牙：肠道菌群doi：10.1016/j.chom.近期，一项宣布在世界杂志Cell Host & Microbe上的研讨陈述中，来自杜克大学人类疫苗研讨所的研讨人员经过研讨标明，机体肠道中的正常微生物群或许在人类机体免疫体系抵挡HIV传染的进程中扮演着首要效果，研讨人员标明，此前他们开发的抵挡HIV传染的抗体并没有有用地操控传染的发作。这些无效的抗体只是能够效果于病毒的外包膜gp41蛋白，而该蛋白能够很快发作骤变，而且HIV能够逃逸抗体的中和效果，这也就标明，HIV在逃脱疗法效果的进程中或许存在“爪牙”，研讨者估测这个“爪牙”或许是机体肠道中的天然微生物菌群。Barton F. Haynes博士标明，肠道菌群能够经过协助机体免疫体系发育来坚持机体健康，一起也会影响一些免疫细胞对细菌进行监督，可是这项研讨中咱们却发现同细菌相互效果的抗体也会和HIV的外膜发作穿插反响。咱们的机体能够经过天然B细胞的发育来抵挡传染，随后机体会对病原体发作长效回忆，以便下次相同的病原体再次侵略时被机体的免疫细胞及时“消灭”。（图六）【9】肠道微生物竟是这么在暗地操纵咱们的胖瘦的关于人类肥壮的根柢要素，我以为以色列天才历史学家尤瓦尔·赫拉利在其热销作品中的描绘，最浅显易懂：高热量食物对人欠好，但为啥老是戒不掉？现在日子在殷实国家的人都有肥壮的疑问，肥壮症简直像瘟疫相同延伸，还很快地将魔爪伸向展开我国家。假如咱们不想想收集者先人的饮食习气，就很难解说为啥咱们一碰到最甜、最油的食物就难以抵挡。其时他们住在草原上或森林里，高热量的甜食十分稀有，持久供不该求。假如是个3万年前的收集者，想吃甜食只需一种或许来历：熟透的生果。所以，假如石器年代的女人碰到一棵长满香甜无花果的树，最正确的做法即是马上吃到吃不下停止，不然比及邻近的狒狒也发现这棵树，可就一颗也吃不到了。所以，这种想大口吃下高热量食物的直觉天性就这么深植在咱们的基因里。就算咱们今日或许住在高楼大厦，家家户户的冰箱早就塞满食物，咱们的DNA还记得那些在草原上的日子。正因如此，咱们才会不知不觉就吃完一整桶的哈根达斯，或许还配着一大杯可口可乐。【10】Science：肠道微生物调理肠炎新机制DOI：10.1126/science.aad9948肠道微生物最调理宿主的免疫体系以及在炎症性肠炎（IBD）等疾病发病进程中表现了十分首要的效果。因为在同卵双胞胎中该疾病的发病率共同性只需40%-50%，因此遗传-环境要素的相互效果对该疾病的发病具有首要的影响。DNA测序技能的展开使得咱们能够具体地了解人体基因组的信息以及肠道微生物的基因组构成，进而发现在肠炎发病病人体内肠道微生物的品种发作了缓慢的改动。此前的研讨发现：人体肠道中的一类叫做"软弱类拟杆菌（B.A）"的共生菌对人体免疫体系具有正面的调控效果。在小鼠实验中，该细菌能够将LPS经过"OMV"的排泄小泡传递到宿主的肠道DC中，进而诱导DC排泄IL-10并推进调理性T细胞的分解。来自加州理工大学生物工程学系的Sarkis K. Mazmanian关于"软弱类拟杆菌"的这一机制在肠炎发病进程中的效果进行了深化研讨，有关效果宣布在近期一期的杂志上。（图七）【11】Science：肠道微生物居然影响癌症免疫医治效果DOI：10.1126/science.aac4255查看点按捺剂是能够唤醒免疫体系抵挡肿瘤的新式药物，对癌症的医治具有显着的效果。可是一些临床效果标明该类药物对一有些病人并没有用果。近期两篇研讨文章对此内涵的机理进行了阐释。作者们以为这有些病人体内的微生物种群存在反常，因此不能正常地发作免疫反响。这两项研讨初次将免疫查看点按捺剂与肠道的菌群联络起来。正常情况下，免疫细胞外表的一些受体能够约束其对自体安排进行杀伤。可是肿瘤安排相同能够激活这些受体，致使特异性的免疫细胞无法对其进行辨认与杀伤。像ipilimumab等免疫查看点按捺剂则能够经过阻挠肿瘤细胞对这些受体的激活而坚持免疫细胞的活性。这项新的研讨能够改动医师用药的办法。“这两篇文章证实晰微生物能够影响医治效果”，来自NIH的过敏与流行症研讨所的免疫学家Yasmine Belkaid提到。曩昔研讨者们常常专心于寻觅病人基因组中的的骤变，并以此解说为何免疫查看点按捺剂药物医治效果存在个别差异。而现在的这两篇研讨指出除基因组以外，微生物或许也有相同的影响。【12】Cell：肠道微生物可诱导机体瘦身以应对低温影响doi：10.1016/j.cell.露出于低温下能够仿照运动的效应，然后维护机体抵挡肥壮而且改进代谢健康，刊登于世界杂志Cell上的一篇研讨陈述中，来自日内瓦大学的科学家们发现，低温对机体的有利健康效益或许有些是经过肠道微生物介导的，低温会显着改动小鼠肠道中细菌的构成，而菌群的改动关于焚烧脂肪十分要害，一起还能够协助改进葡萄糖代谢及瘦身。研讨者Mirko Trajkovski教授标明，咱们发现肠道微生物能够经过直接调理能量平衡来协助咱们机体适应环境，这关于咱们开发新式办法来检查是不是靶向效果某些种类的微生物就能够协助按捺机体肥壮及有关的代谢综合征。肥壮基地的一种潜在的医治路径即是推进机体棕色脂肪和灰棕色脂肪的构成，婴儿机体中富含较高水平的产热棕色脂肪来维护其抵挡低温环境的影响，而近期科学家们也发现成年人机体中或许也会以灰棕色脂肪的办法来贮存棕色脂肪，低温或许训练就会推进灰棕色脂肪的构成，然后焚烧机体贮存的热量，维护哺乳动物抵挡低温、肥壮以及代谢性障碍。（图八）【13】Science：中国人科学家提醒肠道微生物不会传染人体本身的机制来自爱丁堡大学MRC炎症研讨基地的科学家们提醒出了，免疫体系阻挠咱们肠道中的细菌进入血液中致使败血症一类全身性炎症的机制。并协助解说了虽然在咱们的肠道中天然存在很多的细菌，咱们却不会遭受更多传染的要素。研讨发现有或许会改进对危及生命的传染的医治和防止。他们的论文发布在（Science）杂志上。由爱丁堡大学MRC炎症研讨基地领导的科学家们，发现了一种协助将细菌留在肠道中的机制。研讨发现，在这一进程中，前列腺素E2（PGE2）起至关首要效果，它联系其受体EP4，然后按捺了体系性炎症的发作。而其首要效果机制是激活体内3型天然淋巴细胞（type 3 innate lymphoid cells (ILCs)）表现效果，这种淋巴细胞能够排泄IL-22，以坚持机体肠道屏障的正常功用，阻挠全身性炎症的发作。有关会议引荐（图九）会议时刻：-&&& &会议地址：上海点击【阅览原文】，报名参与！
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肠道正常菌群与肠道免疫
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肠道正常菌群与肠道免疫
徐凯进李兰娟
【摘要】人体肠道内存在数量庞大、结构复杂的正常菌群，而肠壁内存在为数众多、功能强大的淋巴细胞，以肠粘膜为界，两者相互作用，相互制约，处于动态平衡状态。正常肠道菌群在促进免疫系统发育，维持正常免疫功能，协同拮抗病原菌入侵方面，发挥着重要作用。同时，免疫系统对肠道菌群又有制约和调控作用，如对正常菌表现为免疫耐受，对病原菌表现为免疫排斥，一旦二者间的平衡被破坏，就会导致疾病。本文分４部分，就肠道正常菌群与肠道免疫系统间的关系，结合国内外最新进展进行综述。
【关键词】肠道正常菌群；肠道免疫；免疫耐受
人体最庞大的正常菌群在肠道，它的构成相当复杂，人们发现，光细菌的种类就在１０００种以上－ＩＪ。这些肠道细菌及其代谢产物包含了大量的免疫刺激物质如：抗原、毒素等，而肠道免疫屏障能对来自粘膜表面的各种抗原作出正确反应，即对无害抗原如食物及正常菌群的抗原表现为免疫耐受（ｉｍｍｕｎｅ
下，是诱导肠特异性免疫的主要场所。在ＰＰ圆顶区上分布有微皱褶细胞（ｍｉｃｒｏｆｏｌｄｃｅｌｌ，Ｍ细胞）。Ｍ细胞功能有：（１）吞噬大分子物质，以囊泡的形式转运给粘膜淋巴滤泡，大分子抗原经抗原提呈细胞（ＡＰＣ）加工后提呈给Ｂ细胞，启动体液免疫；（２）许多细菌、病毒可选择性地粘附Ｍ细胞，而后被Ｍ细胞转运人体内，使其成为某些病原体入侵的门户，如ＨＩＶ不能穿透复层鳞状上皮及绒毛上皮，但可被Ｍ细胞粘附和转运，这与ＨＩＶ可经肛交传播有关；（３）
ｅｒａｔｉｏｎ）以保证食物的吸收和微生态的稳定，不会因对无害抗原起反应而耗竭免疫资源；同时对病原体则产生免疫清除与免疫排斥（ｉｍｍｕｎｅ
ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎａｎｄ
ｉｍｍｕｎｅ
ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）。这种准确识别并产生两种截然Ｍ细胞内存在抗原加工处理过程中重要的酶——组
织蛋白酶Ｅ，但缺乏另一种抗原提呈所需的重要分子ＨＬＡ２ＤＲ，所以Ｍ细胞有一定的抗原处理能力，但并非是传统意义的提呈细胞。
肠道免疫的效应部位主要包括：位于上皮内基底膜上的；ｉＩＥＬ和位于固有层的淋巴细胞。ｉＩＥＬ是人体内最大的淋巴细胞群，其数量相当于脾细胞数，或４０％～５０％外周循环淋巴细胞数，同时它的位置与肠腔很近，这使ｉＩＥＬ成为肠道免疫系统的主力军。人类的ｉＩＥＬ９０％以上为ＣＤ３＋Ｔ细胞，不到６％为ＳＩ酗＋Ｂ细胞以及少量的ＮＫ细胞。ｉＩＥＬ可通过Ｆａｓ
不同、方向相反的免疫反应，提示肠道免疫存在精确的调控机制。这种机制是在细菌与机体免疫系统的长期相互作用、相互适应、长期进化过程中形成的。
随着免疫技术和无菌动物技术的发展，近年来人们对两者的关系与作用机制有了一定的了解，并发现肠道菌群与肠道免疫之问的关系在炎症性肠炎、食物过敏、多器官功能衰竭、细菌移位等疾病的发生发展中起了重要作用。
一、肠道免疫系统
肠道免疫系统由肠上皮细胞（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃｅｌｌ，ｉＥＣ），肠上皮内淋巴细胞（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
受体及穿孔素杀灭入侵的病原体和变性的上皮细胞，也能分泌ＩＬ．２２、ＩＬ．２４、ＩＬ－２５、ＴＮＦ．２ａ、ＴＧＦ．Ｂ来调节其它淋巴细胞与上皮细胞的功能。
固有层淋巴细胞（ＬＰＬ），弥散地分布于肠道粘膜的固有层内，主要为ＣＤ４＋Ｔ细胞和ＳＩ酗＋Ｂ细胞。Ｔ细胞主要表现为免疫调节作用，能分泌ＩＬ－１０、ＴＧＦ－／３等下调免疫反应的细胞因子，也可影响Ｂ细胞分泌ｓＩ酷。Ｂ细胞主要通过分泌ＳＩｇＡ发挥免疫效应，ｓＩ酗可和病原微生物、毒素及抗原性物质发生特异
ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ
ｐｍｐｒｉａ
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ｉＩＥＬ），固有层淋巴细胞（１ａｍｉｎａ相关淋巴结等肠道淋巴组织组成。
ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ＬＰＬ），派伊氏结（ｐｅｙｅｒ’ｐａｔｃｈ，ＰＰ），肠系膜
肠道免疫的诱导部位在ｉＥＣ和ＰＰ。ｉＥＣ除具有
消化吸收功能外，还具有摄取和释放ＳＩ啦、提呈抗原
功能、分泌细胞因子等免疫功能。ＰＰ位于肠粘膜
作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院传染科
万方数据　
性结合，阻止病原体的入侵和抗原性物质的渗透过
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由 此他们认为TRAF6在指导树状细胞通过Treg 和Th2细胞免疫保持肠道免疫耐受中起作用。 S Mashoof等人研究切除了胸腺和没有切除胸腺的幼体非洲爪蟾肠道菌群与T淋巴...肠道的正常菌丛出生时胃肠道的粘膜免疫系统的活性较低,与成年人比较淋巴细胞和 Payer 斑都较少。出生后经 口菌群定植很快发生。肠道菌群在不断地发生变化直到...耐受的形成, 包括对无害食物和肠道菌群的耐受;④均衡细胞因子合 成和释放, 调节肠道免疫炎症反应,并且通过抑制肠道黏膜过度生成炎症因子降 低系统全身性免疫应答...对动物免疫的影响及机理肠道菌群是一个庞大而复杂的微生态系统,具有重要 的生理意义。●菌群屏障作用 ●对黏膜免疫的影响 ● 促进免疫器官的生长収育 ● 激活...正常胃肠道菌群(三)肠道菌群种类和数量是相对稳定的,受饮食、 肠道菌群种类和...ENS 调节肠道 免疫、运动。 免疫、运动。 结肠癌: 菌群失调; 服用NSAIDS老人...由 G杆菌产生的 LPS 通过与免疫细胞表面的复合受体 CD4 / TLR4 结合, 触 发...肠道正常菌群与人体健康... 4页 免费
菌群与肠道疾病 40页 3下载券
10...2)间接作用 正常菌群一方面可促进免疫器官的发育成熟, 如无菌鸡小肠和回肠部体...2.3 肝病与肠道菌群失调 肝病时消化道运动减弱,抗体、溶菌酶、粘液及酸碱分泌...肠道菌群与肠上皮细胞和肠道免疫系统的相互作用机制_生物学_自然科学_专业资料。...恢复大龄无菌鼠 的正常肠道菌群,食物抗原的免疫耐受功能依旧缺失。这说明在很早...来的研究表明 , 肠道菌群对免疫稳态的建立和免疫 系统功能的正常发挥起着重要...g1 肠道微生物促进了肠道免疫系统的发育 肠道上皮是由单层肠道上皮细胞组成 , ...肠道菌群——被遗忘的器官(R)医学论坛网-网聚医学的力量
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肠道菌群——被遗忘的器官
2007年底，美国国立卫生研究院(NIH)宣布将投入1亿1500万美元正式启动酝酿了两年之久的“人类微生物组计划”。经过10年的发展，人类有关微生物组的研究取得了突破性进展。
&&&&&&&&2007年底，美国国立卫生研究院(NIH)宣布将投入1亿1500万美元正式启动酝酿了两年之久的&人类微生物组计划&。经过10年的发展，人类有关微生物组的研究取得了突破性进展。
&&&&&&&&2013年12月，&与人体健康关系的研究&被列入Science杂志报道的十大科学进展，肠道菌群已经成为近年来研究的最热门领域之一。肠道微生物作为数量庞大、种类繁多的微小生命体对人类健康具有重要意义，大量研究表明肠道菌群与肥胖、糖尿病、肝脏疾病、心脑血管疾病、肠易激综合征、炎症性肠病、慢性肾病、艾滋病、过敏性湿疹、消化道癌症、自闭症、抑郁症及老年痴呆等精神性疾病相关，已经成为一系列代谢性疾病防控的新方向。下面就肠道菌群的分布、分类、功能与疾病关系等方面进行介绍。
&&&&&&&&1肠道菌群的形成与分布
&&&&&&&&有关肠道菌群的初始定植有两种观点：观点一，大家普遍认为胎儿在母体子宫内时，肠道处于无菌状态，分娩时胎儿经过母体产道，接触母体粪便、医院环境，形成了人类肠道菌群的初期定植。观点二，胎儿在子宫内可以接受母体的菌群。2008年，西班牙的科学家Rodr ??guez等在21例健康新生儿的胎粪中检测到细菌，推测胎儿在子宫时可以接受母体肠道菌群的定植，并在小鼠身上做了验证。2011年，日本的学者Makino等证实双歧杆菌长型亚种能够从母体转移到新生儿肠道。2012年，日本的科学家Mikami等同样证明新生儿肠道的双歧杆菌来自于母体。所以，子宫内是否有细菌仍不确定，需要严格的实验设计确证。正常分娩的新生儿肠道菌群几乎完全来自于母体，刨宫产的新生儿肠道内会定植一部分医院环境中的细菌。新生儿出生2小时后，肠道菌群迅速增殖，4-6个月时达到成年人的水平。肠道菌群随着人年龄的增长、饮食结构的丰富，其多样性不断增加。1岁以后肠道菌群的种类趋于稳定，健康人整个成年期都保持稳定，进入老年后，双歧杆菌的数量显着下降，梭杆菌、拟杆菌数量增多。
&&&&&&&&微生物主要分布在机体与外界相通的腔道内，如呼吸道、消化道、泌尿生殖道以及体表，形成了四个微生态系统。其中胃肠道细菌的种类繁多、数目巨大，占机体微生物总量的78%。健康成人肠道内的微生物总量大约1-1.5kg，有1000多种，数量高达1014个，相比于正常人体自身细胞数量1013个，肠道微生物的数量是人类细胞数的10倍，而且编码基因数目超过人体自身基因数目的100倍，是控制人类健康的&第二基因组&。人体每天排出粪便干重的1/3由细菌组成，大多数为肠道细菌。数量如此庞大的肠道微生物与宿主经过长期协同进化，已经成为宿主不可分割的一部分，对维持机体健康平衡发挥着重要作用。由于人体胃肠道内的生理状态不同，菌群的种类、分布存在一定差异。横向来说，上消化道内细菌数量约为102-104 CFU/mL;回肠内细菌数量约为106-1012 CFU/mL;远端结肠内细菌数量最多，约为 CFU/mL。纵向来说，菌群形成三个生物层：最深层是膜菌群，菌群紧贴粘膜表面并与粘膜上皮细胞粘连，主要为双歧杆菌和乳酸杆菌，为肠道共生菌，对身体有益无害;中层为消化链球菌、粪杆菌、韦荣球菌和优杆菌等厌氧菌;表层为腔菌群，可在肠腔内游动，主要为大肠杆菌、肠球菌等需氧和兼性需氧菌。
&&&&&&&&2肠道菌群的分类
&&&&&&&&人类的肠道菌群按照不同的分类方法可以分成不同的类别：
&&&&&&&&①依据自然属性分类。肠道菌群已经鉴定出细菌的9个门，包括：厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微球菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺旋体门、VadinBE97门。其中98%的肠道菌可以归属为前四类，厚壁菌门(64%)、拟杆菌门(28%)、变形菌门(8%)和放线菌门(3%)。
&&&&&&&&②依据与宿主的关系分类。肠道菌群可分为共生菌、条件致病菌和致病菌。共生菌是长期寄居在肠道内组成相对稳定的微生物，占据肠道细菌数量的99%，在进化过程中通过个体适应和自然选择形成，与宿主相互依存、相互制约，是机体不可分割的一部分，对机体有益无害。条件致病菌，顾名思义，是在一定条件下能够导致疾病的细菌。这类细菌在肠道内比较少，通常由于大量共生菌的存在，条件致病菌并不容易大量繁殖以致对人体造成危害，常见的条件致病菌是肠球菌和肠杆菌。致病菌对人体有害无益，可以诱发疾病。致病菌一般不常驻在肠道内，从外界摄入后可以在肠道内大量繁殖，导致疾病的发生。常见的致病菌有沙门菌和致病性大肠埃希菌等。
&&&&&&&&③依据对氧气的需求。肠道菌群可以分为专性厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌。肠道菌群以厌氧菌居多，共生菌一般都是专性厌氧菌。
&&&&&&&&3肠道菌群的功能
&&&&&&&&肠道菌群作为机体不可分割的&器官&，对宿主的生理活动有很大影响，其作用主要表现在以下几个方面。
&&&&&&&&3.1生物屏障作用
&&&&&&&&肠道内壁是人体与外界环境接触面积最大的区域，肠道菌群在肠道中形成重要的生物屏障，维护肠道生态平衡，抵御外来致病菌的侵害。主要通过占位性保护、营养竞争和产生抗菌物质来发挥生物屏障作用。肠道菌群与肠粘膜上皮细胞紧密结合，形成膜菌群，阻碍致病菌与肠粘膜的接触，起到占位性保护的作用;肠道菌群尤其是共生菌能够竞争营养供给，与宿主共同消耗营养来源，防止不需要的营养物质过度产生;肠道菌群还可以产生抑菌物质来抑制有害菌的生长。同时，肠道微生物不断刺激胃肠粘膜分泌粘液素，以保持肠道的润滑。
&&&&&&&&3.2促消化、营养吸收作用
&&&&&&&&肠道菌群可以分泌一系列的酶来协助人类消化植物中的纤维素和半纤维素类多糖，为机体提供能量。肠道菌群通过发酵作用还能产生短链脂肪酸和多种维生素供机体利用，如维生素B族、K族、生物素、尼克酸和叶酸等。肠道菌群具有生物固氮作用，利用蛋白质残渣合成必需氨基酸，如天冬门氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸和苏氨酸等，并参与糖类和蛋白质的代谢，同时还能促进铁、镁、锌等矿物元素的吸收。肠道菌群可以促进亚油酸吸收、胆酸脱羟基和脱饱和、胆固醇向类固醇转化等。
&&&&&&&&3.3免疫作用
&&&&&&&&肠道粘膜淋巴组织是人类重要的免疫细胞群，其所含免疫活性细胞数量占人体免疫细胞总数的70%左右，与呼吸道、泌尿生殖道等粘膜下组织中的免疫细胞共同组成粘膜相关淋巴组织(MALT)，主要功能是将外来有害菌的抗原经过处理后，呈递给免疫活性细胞(T、B细胞)，激发免疫应答，其中最重要的保护性应答产物是分泌性IgA。肠道菌群对宿主免疫系统的发育起到了关键作用，可刺激机体在肠道形成更多的淋巴组织，并提高免疫球蛋白在血浆和粘膜中的水平，使免疫系统处于一种适度的活跃状态，对入侵体内的病原菌保持有效的免疫作用。
&&&&&&&&无菌动物的淋巴系统、抗体形成等发育不良，体液免疫和细胞免疫功能都低于普通动物。无菌动物进行肠道菌群移植后，其免疫系统的发育明显好转。
&&&&&&&&3.4生长、发育和老化
&&&&&&&&肠道菌群的组成随着年龄的增长而发生变化。健康婴儿中，双歧杆菌占肠道菌群数量的98%，主要为婴儿双歧杆菌;健康成年中，双歧杆菌数量减少，种类也转变为青春双歧杆菌;进入老年后，双歧杆菌数量进一步减少，甚至检测不到，而梭菌、芽孢杆菌类增多，生成硫化氢和吲哚，肠道腐败过程加快，有害物质被吸收后又加速老化过程。
&&&&&&&&3.5抗肿瘤作用
&&&&&&&&双歧杆菌是肠道菌群中的主力军，具有显着的抗癌作用，能够直接或间接清除致癌物质，使致癌物质失活;抑制肠道内腐败菌产生的致癌酶;降低肠道pH值，促进肠道蠕动，缩短致癌物质与肠道接触时间，促进致癌物质的排放。
&&&&&&&&4肠道菌群与人类健康
&&&&&&&&肠道菌群对于健康的意义已经毋庸赘述，近些年，Nature杂志发表了一系列关于肠道菌群与人类健康的研究论文。2016年，Christoph A Thaiss等发现给予节食减重的小鼠高脂饮食后，促进了更快的体重反弹和代谢失常;将此类菌群移植到无菌小鼠并给予高脂饮食时，与移植正常菌群的小鼠相比体重增加更快。通过菌群特征的研究发现，节食后菌群促进了黄铜类水平降低和能量消耗减少，该研究在一定程度上解释了节食减肥为何容易引起更大的体重反弹。肠杆菌科属于革兰氏阴性菌，包括共生菌和条件致病菌，健康人中肠杆菌数量不超过1%，而在炎性肠道中增加。2016年，Martina Sassone-Crosi等研究发现有益菌EcN可以分泌具有抗菌活性的蛋白microcin，该蛋白可以抑制炎症肠道中肠杆菌的扩增，使炎症程度减轻。2016年，Helle KroghPedersen等研究了277个非糖尿病丹麦人的血清代谢组，发现胰岛素抵抗个体中，支链氨基酸增加。copri普氏菌和普通拟杆菌是推动支链氨基酸生物合成和胰岛素抵抗的主要细菌，提示该两种细菌可以影响宿主的血清代谢组和胰岛素敏感性，可以作为新药研发的靶点。2016年，Kenya Honda等发表综述阐释肠道菌群和获得性免疫的关系，粘膜的T、B细胞具有区位特异性的表型和功能，它们抑制对无害抗原的响应，加强肠道粘膜屏障功能，维持免疫稳态，而肠道菌群的失衡会通过T细胞活化触发多种免疫疾病;肠道菌群和与宿主相互影响相互制约，依据其相互作用可以协助确定炎症性疾病的治疗靶点，并促进肿瘤免疫疗法的效率。2016年，Justin LSonnenburg等发表综述阐释肠道菌群是饮食影响宿主代谢状态的调节因子，并通过建立相关因果关系以探索个体化营养等干预疗法的前景。2016年，ChristinaTobin Kahrstrom等发表综述阐释人类健康与肠道菌群的关系，概述基础生物学的研究进展和临床应用的发展。2016年，Kenn Gerdes等研究表明持留菌(抗生素敏感型细菌转变为生长缓慢或休眠的状态获得抗生素耐受性)可能利用一种能量依赖型外排泵蛋白TolC将抗生素泵出，从而在抗生素的处理下存活率逐渐增加，提示持留菌可能与复发及慢性感染性疾病有关。2016年，Andreas JBaumler等发表综述阐释肠道菌群与致病菌的相互作用：致病菌能利用来源于菌群的碳和氮，能调节促进自身生长和毒性的信号。通过炎症反应，致病菌能改变肠道环境，利用特殊的呼吸系统和金属利用机制推动病原体扩张。此外，抗生素对菌群有重要影响，可能改变人体营养结构或导致病原体扩张。2016年，MichaelEisenstein系统阐释了肠易激综合征中，肠道菌群和大脑的关系。2016年，Hilary PBrowne等基于大规模的全基因组测序、表型分析和计算机模拟，实现目标表型培养新方法：从健康人肠道分离并纯化培养137种菌，分属于新的科属种。揭示肠道菌群中50-60%的属会生成孢子;该方法让肠道菌群表型分析变成可能，从而打破了肠道菌群很难被培养的认识。2016年，SethRakoff-Nahoum 等阐释了肠道菌群之间内部合作的进化，多型拟杆菌在食物多糖中生长时只有有限的合作，而肠道共生的卵形拟杆菌在多糖中生长时，存在着一种专业的交互共生酶系统，其胞外消化菊粉后的产物可供普通拟杆菌利用。2016年，Derrick MChu等综述了营养不良儿童肠道菌群的研究，提示肠道菌群可以矫正儿童的营养不良。2016年，Erica DSonnenburg等发现低碳水化合物(MAC)的饮食可以降低小鼠肠道菌群的多样性，高MAC饮食可以恢复菌群多样性，但是低MAC饮食造成的小鼠后代肠道菌群多样性降低不能够通过高MAC饮食恢复，可以通过高MAC饮食与粪便移植恢复。2016年，Peter等科学家呼吁要明智的使用抗生素，解决抗生素耐药性的问题需要全球行动。抗生素应用于现代医学已有70多年的历史，其作用在逐渐减弱。新型抗菌药物在短时间内不可能被广泛普及，细菌、病毒等不断的进化对新型抗生素产生耐药性，许多敏感性微生物由于抗生素的使用而消失。2015年，Dachuan Zhang等研究表明，肠道菌群通过TLR及MyD88信号通路介导中性粒细胞的衰老;清除肠道菌群导致循环中的衰老中性粒细胞显着减少，并增加了炎症相关的器官损伤。2014年，Manon DSchulz等在K-ras小鼠身上证明，高脂饮食可以促进小肠肿瘤发生且与肥胖无关。2014年，Nan Qin等构建了肝硬化患者肠道菌群基因组，找到了66个代表细菌物种的MGS，其中28个在患者组中富集，38个在健康组中富集，并根据15各基因标记物定义了肝硬化病人区别指数。2012年，Junjie Qin等利用宏基因组相关研究的方法，对345个中国人的肠道菌群DNA进行了深度鸟枪测序，发现了60000个与二型糖尿病相关的标记物，作者根据标记物的丰度和分类对宏基因组模式进行归纳提炼，最终确定了可用于二型糖尿病分类的23个肠道生物标记物。2012年，CatherineLozupone等系统综述了肠道菌群的多样性、稳定性和恢复力，有助于靶向肠道菌群的疗法设计。2011年，Andrew LKau等利用宏基因组学和无菌动物，阐释了饮食、营养、肠道菌群和宿主免疫系统之间的关系，说明肠道菌群与人类健康息息相关。2011年，ManimozhiyanArumugan等通过来自4个国家22个粪菌养的宏基因组分析，发现了三个特征集群，称为肠型。肠型由菌种组决定，与宿主BMI、年龄、国家等因素无关。2011年，Zeneng Wang等通过小鼠实验研究发现肠道菌群代谢卵磷脂(代谢物胆碱、甜菜碱和氧化三甲胺)可预测心血管疾病。2010年，Junjie Qin等利用lllumina测序仪，分析鉴定了124个欧洲人的粪便标本中的330万个不重复的微生物基因，是人类基因数的150倍，包含了大多数人类的肠道菌群基因，并且在人类中共有，同时对肠道宏基因组和肠细菌基因组进行了功能性分析。
&&&&&&&&2016年5月，美国白宫科学和技术政策办公室(OSTP)与联邦机构、私营基金管理机构一同宣布启动&国家微生物组计划&，计划两年内投入5.21亿美元用于该项研究。随着微生物组研究中里程碑性事件的发生，全球范围的参与浪潮不断涌现，未来将是微生物组的时代。近年来，我国科学家积极参与国际人类微生物组的各种合作研究，并在开展人类元基因组研究中充分发挥中医药的特色与优势。改变一个人的基因是困难的，但是改变生活在人体内的微生物组是相对容易的。中药一向以多成分多靶点的作用机理着称，而肠道菌群是理想的中药作用靶点。此外，中医药中许多中药都很有可能是通过改变肠道菌群的结构和代谢来发挥作用的，中医药在人类微生物组研究中无疑将会扮演重要角色，并将在肠道菌群研究方面表现出更加广阔的前景。
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