中国学者发表治白血病新成果 配型半相合也可移植
本报北京7月6日电 （记者白剑峰）近日，我国学者在国际著名期刊《白血病》在线发表最新研究成果，提出半相合供者也可成为移植首选，开启了白血病治疗的新时代。
这项研究由北京大学血液病研究所、北京大学人民医院黄晓军教授课题组完成。黄晓军介绍，异基因造血干细胞移植是治愈恶性血液病的最有效方法之一，人类白细胞抗原（HLA）全合同胞与接受者一致的供者一直是首选，但同胞间全合概率仅为25%，供者匮乏严重制约着移植应用。该团队的“北京方案”单倍型相合（即半相合）移植体系，已经达到与同胞全合、非血缘及脐血相合移植一致的疗效，超过化疗效果，解决了造血干细胞移植供者来源匮乏问题。
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HLA 半相合造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床观察
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HLA 半相合造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床观察
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来源:金羊网　作者：　
金羊网讯 记者丰西西、实习生沈园，通讯员黄月星报道：“20岁以下的再生障碍性贫血患者，只要按照规范治疗，90%以上都可以成功活下来。”8月12日，广州市第一人民医院举行第五届再生性障碍贫血病友会，该院血液内科主任、主任医师王顺清在接受羊城晚报记者专访时如是说。然而，由于病人对这种疾病的认知不够，不少患者就诊时间太晚了，加上经济困难等原因，一些患者甚至没能等到配型的骨髓就抱憾离世。王顺清表示，随着单倍体（半相合）造血干细胞移植技术的不断成熟，几乎所有的患者都可以找到合适的配型，“但摆在患者面前最大的阻碍还是没有钱，希望更多的人能够关注到这些病人，给他们生的希望。”
九成重症患者不出半年死亡
再生障碍性贫血（简称再障）是一种骨髓造血功能衰竭症疾病，临床以贫血、出血和感染为主要表现，一旦发病，则来势汹汹，患者很可能就命悬一线。据了解，再生障碍性贫血根据疾病严重程度，分为重型再生障碍性贫血（SAA），极重型再生障碍性贫血（VSAA）和非重型再生障碍性贫血（NSAA）。其中，重型和极重型再障患者发病后3至6个月、甚至一个月内的死亡率高达90％。
王顺清告诉记者，目前国内再障的发病率约为7/1000000，七八成患者的病因不明，但目前可以确定的是，肝炎病毒、苯、甲醛等都对这种疾病的发生有影响。广东地区因橡胶企业、制鞋企业多，苯、甲醛含量较大，发病率高于全国水平。
配型半相合也能成功移植
然而，再障并不是绝症，越早治疗，效果越好。据介绍，广州市第一人民医院血液内科1998年成功实施国内第一例脐带血移植治疗成人重型再障，已逐渐建立起脐带血移植、同胞供者骨髓联合外周血造血干细胞移植、同胞半相合以及非血缘异基因造血干细胞移植等多种移植方式。
据介绍，目前针对再障患者的治疗主要有两种方式，一种是免疫抑制治疗，主要是通过药物控制，但收费高昂、见效也较慢；另一种是造血干细胞移植。传统的造血干细胞移植治疗再障，需要找到一个配型完全相合的同胞骨髓供者，但由于供体难找、匹配难度高，成功配型的只有10%-20%，往往很多病人在等待中抱憾离世。2012年，市一医院成功为一名患者实施了单倍体（半相合）骨髓移植，用患者父亲的骨髓和他进行配型，并成功治愈了这名儿童患者。这项新技术不仅局限于兄弟姐妹之间的配型，父母可以给孩子配，孩子也可以给父母配。“这样一来，几乎每一个患者都可以找到配型的供者了。”王顺清表示，该院目前已成功为56名生命垂危的“再障”患者进行了半相合骨髓移植，成功率达80%。
平均移植费用约30万/人
但再障的患者远远不止这么多。2015年，单是市一医院一家就收治了325人次再障患者，如今，来该院治疗的患者越来越多，血液科病房都已经十分紧张。“现在的情况是，技术上解决了治疗难题，但经济困难让许多患者望而却步。”王顺清透露，不久前就有一个19岁的青年患者因为经济困难放弃治疗最终不幸离世。
记者了解到，目前一名再障患者移植费用平均在30万元左右，许多患者根本负担不起这个费用。据介绍，目前市一医院已携手慈善机构成立了多个救助基金，目前已经为60名患者提供了相应的资金救助，“但单靠医院的力量都是杯水车薪，呼吁社会关注这些病人，他们完全有生存下去的机会，请大家给他们生的希望。”王顺清呼吁。
编辑：李禹
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·····患癌医生亲述：抗癌路上干细胞移植的好与坏！
作者：子非鱼
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2003年，一名富有天分且即将完成医学学业的科研者LukasWartman被不幸诊断出患有急性淋巴细胞白血病（ALL），而这种致命血癌正张牙舞爪地要收割这位年轻医生的生命。
于是一场生存之战就此打响，其中涉及了70多种药物治疗、经历了两轮细胞移植以及一连串的反复折磨。尽管干细胞移植确实帮助这位年轻医生击退肿瘤，但现在该疗法附带的慢性病正在折磨他的身体。
干细胞移植，助人死中求生
确诊后Wartman的病情在化疗的作用下得以暂缓，因而顺利从华盛顿大学医学院（WUSM）毕业的他也立刻选择从事白血病领域里的临床护理与实验研究。
但是不幸的是，5年后ALL卷土重来。而当化疗再次把癌症打回无法检测的阶段后，为了将他弟弟的骨髓移植给Wartman，医生们双管齐下，化疗和放疗齐齐上阵，对他本身骨髓细胞进行大清洗。这种粗暴但有效的方法使得逃过化疗之灾的“顽固分子”癌细胞被尽数消灭。
骨髓移植后Wartman的血细胞包括免疫系统细胞得以重建，且在不到一年时间内，他就开始全职工作并定期跑步，生活几乎已经回归到正常轨道了。但是老天总喜欢给他开玩笑，2011年Wartman体内的ALL再次死灰复燃，这次他的预后非常糟糕，毕竟是这是癌症的二次复发了。
来势凶猛的癌症让化疗的功效尽数散去，并再次化身为死神将Wartman带到了死亡的边缘。但此时WUSM基因组中心的一项基因分析再次给他点燃了生的希望，他们已确定一种治疗晚期肾癌的药物，可抑制白血病患者体内普遍存在一个过度活跃的基因。至此他才第三次死中求生。
然而，考虑到药物可能无法阻遏活跃的恶性肿瘤细胞，Wartman果断选择了第二次移植，而这次移植来自于非亲属关系捐赠者的外周血干细胞。而他在恢复健康后再次重返医生岗位，并继续通过小鼠动物模型来进行白血病实验。且每天遛两只狗狗以及每周六的6.5公里跑步也成为了他日常生活的一部分。
并发症GVHD，浮于水面的夺命杀手
虽然Wartman的ALL病情已得到缓解，但数次与死神擦肩而过的他目前又在经历另一番身体上的折磨，慢性移植物抗宿主病（GVHD，干细胞移植的副作用）硬是让他在痛苦中反复煎熬。
GVHD病发后，移植物中的免疫细胞开始反噬，并大肆攻击Wartman身体组织。他的肝脏、肺、胃肠道和生殖器都收到不同程度的损害，眼睛干燥并患有皮疹。
而肌肉的消瘦致使Wartman在一次意外的摔倒中臀部发生塌陷，并迫使他的一条腿缩短了几厘米，因而他现在的步伐非常迟缓而蹒跚。
（左）2011年3月Wartman在GVHD病发钱仍在实验室里进行科研实验。
（右）Wartman近期接受物理治疗阶段。
其实，Wartman的症状并不罕见，全球每年都有3万人接受干细胞移植，而近一半的人群会产生GVHD症状。目前，接受移植和身患GVHD的人群比例正在逐年增加，但是其治疗方法却没有保持同步，市场上甚至没有针对GVHD的特效药，这也使得GVHD的死亡率高达15%~20%。
GVHD大致可分为两种：急性和慢性。急性GVHD完全是一种由T细胞介导的疾病，T细胞的疯狂扩增会任意攻击机体的肠道、肝脏和皮肤的组织并对其造成伤害。而此症状也可通过免疫抑制让T细胞能够“容忍”新的宿主。
但慢性GVHD的生物学机制仍然是模糊的，除了T细胞异常外，可能B细胞和巨噬细胞也发生了异常。高比例的Th17细胞也会通过分泌出IL- 17促使巨噬细胞增殖，而过度增殖的B细胞所产生的大量抗体，在与巨噬细胞表面受体结合后，也会促使其分泌转化生长因子β（TGF-β），进而激活产生胶原的成纤维细胞并导致组织纤维化。
最让人头疼的是，这种GVHD并不是一无是处，它的存在对抑制肿瘤复发竟也是有益处的。1979年诺贝尔医学生理奖得主E. Donnall Thomas发现在接受骨髓移植的白血病患者中，其骨髓来源于同卵双胞胎的患者肿瘤复发率要远高于骨髓来源于与之匹配但不完全相同的兄弟姐妹的患者。而这主要是因为移植物中免疫细胞的“无差别攻击”也会使得隐藏的癌细胞难以复活。
治疗与死亡，平衡点在哪儿？
因而，如何在确保GVHD的抗白血病(GVL)效应的前提下，阻遏GVHD对机体所造成的伤害就成医学者所面临的核心挑战。
目前GVHD的主要治疗方式是通过药物来降低IL-2（可促进T细胞增殖分化）的产生，同时联合使用类固醇药物。因而，Wartman也在通过高剂量的强的松（prenisone）和IL-2抑制药物tacrolimus来稳定病情，但这并不足以解决他的症状，因为GVL依赖于T细胞，所以医生们不愿完全压制活跃T细胞。
为了弥补过度预防所付出的代价，血液专家Luznik的研究团队则尝试给予移植不久的患者高剂量的环磷酰胺(一种具有免疫抑制作用的化疗药物)以寻求平衡。而这种方法也确实能抑制供体中活跃的T细胞，不仅增加了患者非匹配移植的耐受性，且已有研究也证实了该法可将严重急性和慢性GVHD的发病率降低到15%以下。因而尽管可能会增加肿瘤复发的风险，但该疗法已经逐渐赢得人心。
而改良供体移植物的另一个存有争议的方法依赖于马或兔子体内产生的一种称为抗胸腺细胞球蛋白的抗T细胞抗体。理论上，给移植前的患者注入该抗体，不仅可以减少了宿主本身残留T细胞，最大限度地降低移植排斥的风险，同时也可消除供体T细胞以防治GVHD。
另一种更有针对性的方法就是去除移植物中的特定细胞群：尚未分化为特定类型细胞的初始T细胞。匹兹堡大学医学院的研究小组通过与铁珠结合的单克隆抗体的磁性系统从移植物中去除了初始T细胞，并发现虽然这种方法对接受外周血干细胞移植的35名患者的急性GVHD没有任何影响，但却大大降低了慢性GVHD的风险，复发率持平。
澳大利亚血液学家Geoffrey Hill所带领的研究团队，则专注于另一个不良因子——IL-6，其过度分泌可导致Th17细胞增殖。
他们在治疗48名服用tocilizumab药物（治疗风湿性关节炎的单克隆抗体，可阻断IL-6受体）的移植患者过程中，发现尽管此类干预对慢性GVHD的发病率没有明显的影响，但仅仅只有12%的人患上了急性GVHD。
第二个独立小组也发表了类似的结果，动物实验表明这种疗法并不影响GVL。然而，无论是tocilizumab还是初始T细胞的清除都没有在随机研究中都证明其价值。
在尚未进行临床试验的研究工作中，Leslie Kean等人发现，GVHD患者的T细胞表面高表达OX40。猴子实验中，他们将抗体与OX40结合，并联合使用药物雷帕霉素，可降低IL-2的产生，且可大致控制GVHD：在一个高度不匹配的供体移植后的100天内，5只动物中均没有产生GVHD症状。
也许更精准识别GVHD高危人群可显著改善接受细胞移植的人的选择范围。为了寻找疾病的早期预警信号，Ferrara等人招募了近700名接受移植的患者，比较了GVHD患者与没发生GVHD患者的血液中蛋白质水平，结果发现机体内具有高浓度蛋白ST2和REG3α的患者更有可能遭受严重的GVHD和死亡。
Ferrara指出，如此可避免一些GVHD低风险的患者使用强的松（一种危险的类固醇），且能预警高危人群中并使其进行积极的治疗。更重要的是，生物标记可以帮助研究人员选择最佳的临床试验参与者。
有前途的可能性
但在治疗方法被证实之前，Wartman和其他慢性GVHD患者仍只能服用一系列被批准适用其他症状或停留在实验阶段的药物。
Wartman与他的主治医生John DiPersio在磋商后，已经试验了许多未经证实的干预措施以及正处于研究的新疗法。
Wartman尝试了一种颇具巫术色彩的体外光照术，即在胸部植入导管，通过一种可过滤出白细胞的机器进行每周两次血液循环，并用化学物质和紫外线照射它们，然后将血液返回到本身血液循环中。
尽管这个过程缓解了他的一些慢性GVHD症状，但其肿瘤治疗效果也逐渐减弱，因而Wartman只能在经历了大约60次治疗后停止该疗法。
2015年7月，日益消瘦的Wartman参加了一项可治疗特定血癌的药物ibrutinib临床试验。该药物可抑制酪氨酸激酶，该酶有助于抗体产生B细胞成熟。该药物对许多试验参与者是有效的，但对Wartman而言，尽管早期ibrutinib似乎能发挥作用，但约3个月后，他就对该药物产生了不良反应。
在那之后，Wartman开始服用市售药物ruxolitinib来治疗贫血的骨髓疾病，该药品每月的费用约为1万美元，他不得不要求保险公司覆盖该药物的全部费用。
该药物可以抑制两种酪氨酸激酶——Jak1和Jak2进而抑制免疫细胞快速扩增。DiPersio实验室的研究人员在小鼠模型中发现，这种药物即可以降低GVHD反应，且不会损害GVL效应。因而Wartman会继续服用ruxolitinib和类固醇药物。
去年，美国FDA也认证了这两种药物的潜能，并指定它们为“突破性疗法”——ibrutinib治疗慢性GVHD和ruxolitinib治疗急性疾病，尽管像Wartman慢性患者的临床数据还尚未建立。这些药物可能很快成为第一个获得批准的治疗GVHD的有效方法。
随着Wartman的GVHD一直持续存在，他一直在尝试其他药物或参与临床试验。Wartman表示除非已发现某些因素能缓解他的病情，否则这种情况将持续发展下去。且他仍然乐观地认为，即使新药不能消除GVHD带来的问题，也会改善他的生活质量。
虽然GVL附带产生了GVHD，但Wartman并不后悔接受了干细胞移植，因为干细胞移植确实挽救了他的生命，他并不希望因为干细胞移植所带的副作用就低估了移植所产生的积极影响。
参考文献：http://www.sciencemag.org/news/2017/07/stem-cell-transplant-helped-beat-back-young-doctor-s-cancer-now-it-s-assaulting-his
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1. 何为半相合骨髓移植？
传统骨髓移植需要供受者HLA抗原完全匹配，这在普通人群中的相合率为几万分之一。而半相合骨髓移植技术只要求供受者一条HLA染色体相同，血缘亲子之间100％符合该技术要求。即每一名患者都可以找到供者。每一个体几乎都有配型半相合的亲缘供者。患者的父母、兄弟姐妹、子女、甚至患者或患者父母的表亲兄弟姐妹都可能成为供者。 2. 半相合骨髓移植的适应症有哪些？
任何恶性血液病如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、再生障碍性贫血、地中海贫血等传统骨髓移植的适应症都可以进行半相合骨髓移植。异基因造血干细胞移植在治疗成人白血病方面是一种根治性的方法。造血干细胞移植通过大剂量的放化疗预处理加上异体造血细胞植入，替代患病的造血组织，可以使白血病得到彻底治愈。尤其是异体造血细胞植入所产生的移植物抗肿瘤效应能够介导最为强大而持久的肿瘤杀伤作用。所以适用于那些放化疗、自体造血干细胞移植等措施难以治愈的血液病。 3. 何时选择半相合骨髓移植？
目前认为，HLA全匹配全相合供者是骨髓源的首选。但找不到全匹配供者，患者的病情处于缓解稳定期，希望通过骨髓移植进行彻底治愈恶性血液病的患者都可以选择半相合骨髓移植。供者配型的限制是许多白血病患者无法得到这种根治性治疗的主要障碍。同胞兄弟姐妹的稀缺使目前具有配型相合供者的几率少于10%。在过去，由于供受者HLA不全相合而导致移植后急性排异，感染合并症多见因而多年来被视为禁区。所以，对于绝大多数需要移植治疗而缺乏适用供者的病患来说，另辟蹊径，解决造血干细胞供者来源问题成为关键点。 4. 半相合骨髓移植的费用更高吗？
半相合骨髓移植由于选择与患者遗传关系的亲属做造血干细胞来源，保证了供受者之间免疫细胞相容性，因此，其治疗费用与采用无关全相合骨髓源的费用相差无几。 5. 半相合骨髓移植的成功率如何？
在目前的方案和给药剂量下，比较在相合移植急性排异发生率为32%，在半相合移植后急性排异率已经压制至40%，配型半相合移植后的生存率近乎可以与配型相合移植疗效媲美。迄今为止，陆道培院士领导的团队所完成的异基因在学干细胞移植病例已达到1400例以上。半相合移植的两年无病存活率超过75%，居国内领先地位。 三年以上长期存活率统计分析表明，半相合移植与传统的HLA相合同胞移植存活率没有显著差异。 6. 半相合骨髓移植的风险更大吗？
半相合骨髓移植后要更强调感染合并症的严密监测和早期治疗。移植后植入成功率与传统移植基本相同，只是植入细胞的生长速度稍微迟缓一些，但生长迟缓的过程正是其发挥抗肿瘤效应的过程，因此，半相合骨髓移植后疾病的复发率更低。 7. 半相合骨髓移植的供者具体包括哪些人呢?
患者的亲生父亲、母亲、子女以及符合单条染色体相同的兄弟姐妹，甚至表亲都可以作为骨髓供者。 8. 国内外半相合骨髓移植的开展情况如何？
单倍型移植的开展离不开两项技术进步：1、CD34+ 细胞体外纯化富集以及2、含抗人胸腺细胞球蛋白（ATG）的预处理方案。 CD34+ 细胞体外纯化富集： 该技术是在动员后外周血干细胞移植的基础上研发的选择性体外富集CD34+细胞的方法。1996年应用于临床。以色列、德国、意大利、美国、奥地利等国家均在使用。是一种体外去除淋巴细胞的的方法。用于单倍型临床移植，使移植后急性GVHD显著降低。与此同时，意大利、美国等国学者也采用在移植预处理方案中加入抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的方法。可以达到体内部分去T细胞作用。国内在80年代就尝试通过体外去T细胞来克服配型不相合移植的问题。CD34+ 细胞体外纯化富集技术由于成本费用居高不下而在国内难以普及。1999年纪树荃等在国内首先将G-CSF动员的造血干细胞用于亲缘单倍体相合移植，并对移植疗效、GVHD及移植后免疫重建等进行了系统研究和报导。陆道培等在上述研究的基础上，将四项技术结合起来，成功应用于单倍型相合移植。这四项创新技术分别是：1. 粒细胞刺激因子（G-CSF）介导的造血干细胞动员；2. 骨髓和外周血联合移植；3. 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）用于移植前预处理； 以及 4. 移植早期强化免疫抑制。2003以来，在原有方案的基础上，又加入非血缘脐血共同输注，进一步降低了半相合移植后的排异。目前，国内 HLA半相合移植的总例数逾500例，已经取得了国际知名的成就。 2007年8月~ 2009年5月，上海道培医院已经完成71例异基因造血干细胞移植。其中，33例半相合移植后病人的生存率已经达到92.17%（86.75%－97.59%）。单倍型移植疗效已经近乎等同HLA相合同胞移植。更多的病例数和进行更长期的随访观察还是需要的。 经过近25年的努力，中国的亲缘半相合移植，无论是病例数还是移植后生存率，均已经走在世界的前列。 9. 半相合骨髓移植后多久可以恢复正常？
半相合骨髓移植后的术后恢复和随访指标同HLA相合同胞移植。 患者的各项指标恢复到接近正常水平就可以正常工作生活。
(吐)            ------------楼主你别傻了 ， 全贴吧就我一个人， 其实我不想说的，看你这样笨的发帖。 我就大发慈悲的告诉你吧，整个贴吧的都是我的小号，为了不伤你自尊。我就用小号回复你了，挽尊  - ( ゜- ゜)つロ【图片】 十五字够了吗？
半相合移植后什么时候可以和家人抱抱？不带口罩的。
半相合移植后多久才能完全好？
做半合医生要不要说有多大成功率？
移植后一直没有明显排异，有段时间一直低热，医生也只说可能是排异，后来就慢慢用激素压下去了。现在已经移植四个月了，医生刚给我停了环孢素，说看看情况。我知道如果是高危的话，没有排异会复发，可医生跟我讲过我是被作为中低危的、叫我别担心。我用的是妈妈的骨髓+干细胞，我和我妈血型也相同，输入骨髓到现在都没啥感觉。楼主怎么看？
用全结合会不会排异
为什么医生跟我们说，做半相合，成功率只有50%…而且容易复发！搞得我家里人都不敢放手一博…
③〇①血液病交流群： 欢迎大家加入。俺也是患者。准备二次移植半相合。
楼主，请教一下，苦于没有全相合的时候，自己的孩子能否给自己提供半相合。
楼楼，我和弟弟12个点配上了9个，算是半相合吗？如果移植效果如何呢？
回输后13天40％的皮肤就起红疹子，我们主任说是拍异了，一个礼拜就全没有了。现在手掌心脚底板又刺痛，今天二十五天了。还没有出仓。问一下吧主大人。你的100天后可以放肆了是回输之后算。还是出仓之后算？还是疗养院出去之后算
LZ,按照你的说法，半相合与全相合都没有区别为什么医生都建议做全相合
为什么我移植过后第一次后骨穿结果是缓解状态。吧主这正常吗？
不会折磨简单吧，那样的话，我大夫干吗不建议我半相合呢
喂马，我们医生说对他来说半相和和全相和没差，就是用药方案上面不同，而且跟我说跟父母的点位多少也没差，怎么样都是半相和，做
我关心的是移植给免疫带来的影响　　　--来自助手版贴吧客户端
请问楼主是在哪里做的，有没有道培的呀？我正在考虑道培
请问家属与孩子6个点只匹配3、4个点，可以做半相合么？武汉协和医院这个技术怎么样？
楼主~问下半相合成功率大约有多少啊。手术后可以长期生存嘛？
我家儿子是mds
北人的半相合呢
mds想半相合移植。在温州。不知各位吧主怎么看？
沫沫，先问一下 融合基因阳性
移植多久可以转阴？现在100天了
上次骨穿0.093%
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