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单项选择题生物膜的液态镶嵌模型的要点是（）
A.双层类脂中夹着一层蛋白质
B.两层蛋白质中夹着一层类脂
C.双层脂质中镶嵌着蛋白质
D.蛋白质双分子层中镶嵌着类脂
E.流动的球形蛋白质和双层脂质交替排列的液态结构
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A.连续的脂质双分子层组成生物膜的主体
B.磷脂的非极性端向膜内侧，极性端向膜外侧
C.蛋白质以单层肽链的厚度覆盖在脂双层的两侧
D.膜两侧的蛋白质不对称
E.外周蛋白质以&折叠的形式通过静电作用与磷脂极性端结合
A.质膜中糖类的含量约占质膜重量的2％～10％
B.主要以糖蛋白和糖脂的形式存在
C.糖蛋白和糖脂上的低聚糖侧链从生物膜的胞质面伸出
D.糖蛋白中的糖类部分对蛋白质及膜的性质影响很大
E.与细胞免疫、细胞识别及细胞癌变有密切关系
A.膜脂以磷脂为主
B.膜上的磷脂主要是磷酸甘油脂
C.不同类的磷脂性质不同
D.磷脂为两性分子，每一个分子都由疏水的极性头和亲水的脂肪酸链所组成
E.磷脂分子的不同结构与膜的流动性有关
A.脂肪、磷脂和胆固醇
B.脂肪、磷脂和糖脂
C.脂肪、胆固醇和糖脂
D.磷脂、胆固醇和糖脂
E.以上都不是
E.非共价键当前位置 :
& 细胞生物学 & &共
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欢迎来到千图网您还有 1 项新手任务未完成完成任务可获得积分&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-b753d9c013b66af54c68eb4_b.jpg& data-rawwidth=&930& data-rawheight=&523& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&930& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-b753d9c013b66af54c68eb4_r.jpg&&&/figure&&p&此文已被知乎日报收录：&a href=&http://daily.zhihu.com/story/9512484& class=&internal&&多亏了眼睛「反应慢」，不然我们就看不到电影了&/a&&/p&&p&&b&文&/b& &b&/&/b& &a href=&http://www.zhihu.com/people/852a80f459d4b2aa80d2& class=&internal&&@东华君&/a&&/p&&p&&b&前言：&/b& 解密视错觉的第3篇，我们来聊聊视觉遗像及其神经机制。当我们了解了视觉遗像的原理之后，我们发现原来制作这类视错觉图片非常简单，只要简简单单处理一下，人人都能制作有趣的视觉遗像图！&/p&&p&首先，我们来做一个常见的测试：&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-a1cbbb887b1b549f28c161_b.jpg& data-rawwidth=&2000& data-rawheight=&1790& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&2000& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-a1cbbb887b1b549f28c161_r.jpg&&&/figure&&p&&br&&/p&&p&图1.注视图中央的四个黑点30秒，不要眨眼。然后转头看着白色的墙壁，并不停的眨眼，神奇的图像就会慢慢的显现了！&/p&&h2&1、什么是视觉遗像错觉？&/h2&&p&上图是一个很常见的视觉遗像错觉图，想必大家都见识过。视觉遗像（afterimage），指的是人眼睛对看过的东西会在大脑中保留一定时间的现象。简单的说，但当物体移去时，视觉系统对物体的印象不会立即消失，而要延续0.1-0.4秒的时间。这也是我们能够把每秒24帧的电影看成动画的原因所在。&/p&&p&正常情况下，我们不会特别注意到视觉遗像现象。但是，当我们长时间盯着一个视觉刺激（ 比如图1）之后，当我们将视线再转向白色/灰色背景时，我们就会看到一种特殊的视错觉，即&b&视觉遗像错觉&/b&（afterimage optical illusions）。&/p&&p&简单的说，我们在视觉遗像错觉中看到的其实是与原图“互补”的图案，如下图就是图1中视错觉所能看到的图像：&/p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/v2-ddbac953c2c51a5972beea9c338ccbdd_b.jpg& data-rawwidth=&2000& data-rawheight=&1790& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&2000& data-original=&https://pic2.zhimg.com/v2-ddbac953c2c51a5972beea9c338ccbdd_r.jpg&&&/figure&&p&图2. 耶稣视错觉图（图1）所能看到的图像&/p&&h2&2、视觉遗像错觉的神经机制&/h2&&p&为什么会这样呢？原来，人眼观看物体时，首先成像于视网膜上，其次由视神经输入大脑，通过不同的脑区对信息的整合，我们最终才能感觉到物体的像。最初的阶段，必需要靠感光细胞感光，并且将光信号转换为神经电信号，之后才能将信号传递给大脑。而感光细胞的感光需要依靠一些包括感光色素在内的物质，这些物质的形成是需要一定时间的，这就导致了感光细胞会由于长时间的活动逐渐变得“疲劳”（神经适应性），进而形成视觉遗像错觉（图5）。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-6e3e37fdaff15ec140eebc746e13c874_b.jpg& data-rawwidth=&2872& data-rawheight=&1352& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&2872& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-6e3e37fdaff15ec140eebc746e13c874_r.jpg&&&/figure&&p&图3. 感光细胞对光的适应性。盯着A中的十字看1分钟后转向看B中的十字，你会感受到视网膜对亮/暗视觉信息的适应的结果：黑白颠倒。&/p&&p&我们通过图3就可以轻松的感受到这一点。首先，在盯着A图中心的黑色十字看大约一分钟。在这过程中，负责对黑点成像的感光细胞将变得对“暗”适应，负责对白点成像的感光细胞将将会变得对“亮”适应。之后再转向看在B图正中间的十字架。由于感光细胞的局部适应性，我们现在就会在之前黑点的位置看到白点，而在之前白点的位置看到黑点。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-f5a48a66b3fee786ea3ef9_b.jpg& data-rawwidth=&2868& data-rawheight=&1364& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&2868& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-f5a48a66b3fee786ea3ef9_r.jpg&&&/figure&&p&图4. 感光细胞对色彩的适应性。盯着A中的十字看1分钟后转向看B中的十字，你会感受到神经系统对色彩信息的适应的结果：我们会看到与之前“相反”的颜色。&/p&&p&这种现象同样也适用于对颜色的适应。当我们首先盯着图4A中的十字看1分钟之后，&b&负责对相应颜色成像的视锥细胞的活性强度（对新出现的视觉刺激做出反应的能力）会因为长时间的表征固定区域内的颜色（适应性）而逐步下降。&/b&然后，当我们将目光转移到图4B中，就会看到与之前颜色互补的颜色了（图5）。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-ee3c9abc10c4eb3f5b5e_b.jpg& data-rawwidth=&4021& data-rawheight=&7500& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&4021& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-ee3c9abc10c4eb3f5b5e_r.jpg&&&/figure&&p&图5. 色彩视觉遗像错觉的神经机制。中间的大圆表示的是我们眼睛所看到的视觉刺激。右侧的小圆表示的是我们大脑实际感知到的图像。大圆中的红/色绿小圆圈表示编码红/绿色的感光细胞；光栅图表示的感光细胞活动的强度。光栅越密表示细胞活动越剧烈，之后面对新的视觉刺激时的活性将越低，即小圆圈的亮度将越暗。&/p&&h2&3、生活中的视觉遗像错觉&/h2&&p&相信看过以上解释之后，很多人都会感叹这个视觉遗像错觉真的很明显呃。可是为什么我们日常生活中很少会意识到呢？原来，产生明显的视觉遗像错觉的前提是要让感光细胞长时间连续表征某一特定颜色，&b&而正常情况下，我们的眼睛在不断的运动，导致所见的视觉刺激一直在不断的被刷新。&/b&所以，我们平时不太能感受得到这种视错觉。&/p&&p&某些特殊情况下，例如，长时间对着鲜血的手术医生来说，偶尔转看白大褂或者墙面会产生绿色的幻象，从而影响手术质量。&/p&&p&说起来有趣，这个视错觉是我在很小的时候在看张卫健主演的电视剧《机灵小不懂》中首次认识到的。在该剧第三集中：&/p&&blockquote&为了粉碎郑王的谋反阴谋，小不懂夸下海口，说佛祖将在一个时辰内显灵，天空将出现红云吉兆。 不懂先让众人到佛堂颂经洗涤心灵，众人却发现佛堂不知为什么，全被漆成绿色。一个时辰后，众人走出寺外，发现天边果然出现红云，相信孝宗是得到天之庇佑了。&/blockquote&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/v2-a0d6c8fc867dfdec40b89_b.jpg& data-rawwidth=&3581& data-rawheight=&1425& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&3581& data-original=&https://pic2.zhimg.com/v2-a0d6c8fc867dfdec40b89_r.jpg&&&/figure&&p&图6. 在《机灵小不懂》中，不懂通过让众人适应绿色的环境之后，再去仰望天空，果然看到了“红云”。PS. 电视剧里面太扯了，但是原理是对的。&/p&&p&相信细心的朋友已经明白了。原来，这个视觉遗像不仅对黑白图片有效，对彩色图像同样也有效果。也就是说，之前的耶稣基督的视错觉图，在这类视错觉里面其实只是比较简单的一种。我们可以使用更复杂的线条和更艳丽的色彩来制作视觉遗像错觉，比如下图。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-8d47b335dccaae2ed2135b2_b.jpg& data-rawwidth=&700& data-rawheight=&868& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&700& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-8d47b335dccaae2ed2135b2_r.jpg&&&/figure&&p&图7. 彩色视觉遗像错觉（颜色后现象）示例图。（方法：眼睛盯着她得鼻尖看30之后再去看白色得墙壁）&/p&&p&那么，问题来了：&b&这位眼中含笑（一个笑脸?）女神是谁呢？&/b&&/p&&p&&br&&/p&&p&&b&【特别附录】&/b&&/p&&p&彩色视觉遗像错觉的制作方法：&/p&&p&1、找到要编辑的图片用Photoshop打开，单击 “调整”菜单的“反色”选项 ，图片就变成互补的颜色了。&/p&&p&2、Windows系统自带的画图工具也有反色的功能，具体是单击“图像”菜单，在下拉列表中选择“反色”即可。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-ffacf0effe4a52ab845af8_b.jpg& data-rawwidth=&472& data-rawheight=&60& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&472& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-ffacf0effe4a52ab845af8_r.jpg&&&/figure&&p&&b&《解密视错觉》专题中其他文章：&/b&&/p&&p&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& class=&internal&&人人都能看懂3D立体图&/a&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/?group_id=237248& class=&internal&&马赫带和亮度对比错觉&/a&&/p&&p&&b&欢迎阅读我的其他专题文章：&/b&&/p&&p&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& class=&internal&&东华君的知乎《文章目录》&/a&&/p&&p&&b&欢迎大家也关注我们的其他平台：&/b&&/p&&p&微信公众号：脑人言（ibrain-talk）&/p&&p&新浪微博：&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//weibo.com/icortex& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&脑人言&/a&&/p&&p&小密圈：&a href=&tel:334922&/a&&/p&
此文已被知乎日报收录：文 / 前言： 解密视错觉的第3篇，我们来聊聊视觉遗像及其神经机制。当我们了解了视觉遗像的原理之后，我们发现原来制作这类视错觉图片非常简单，只要简简单单处理一下，人人都能…
&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/v2-58dcd3c27bbd7_b.jpg& data-rawwidth=&1563& data-rawheight=&879& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1563& data-original=&https://pic2.zhimg.com/v2-58dcd3c27bbd7_r.jpg&&&/figure&&p&&b&文 / &/b&&a href=&http://www.zhihu.com/people/852a80f459d4b2aa80d2& class=&internal&&@东华君&/a& &/p&&p&&b&前言：&/b&解密视错觉的第4篇，我们来聊聊特克斯勒消逝效应。这是一类非常酷炫的视错觉，因为它会让我们眼前的东西凭空消失。那么，我们该如何解释特克斯勒消逝效应呢？它背后有怎样的神经生物学基础呢？&/p&&p&首先，&b&盯着下图中间的某处10-20秒，你会发现什么？&/b&（PS.建议在电脑上观看题图和图1，手机上看的话，效果较差）&/p&&figure&&img src=&http://pic1.zhimg.com/v2-72e9bce0df4b64a66458d90_b.jpg& data-rawwidth=&485& data-rawheight=&609& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&485& data-original=&http://pic1.zhimg.com/v2-72e9bce0df4b64a66458d90_r.jpg&&&/figure&&p&图1.一张会消失的图&/p&&h2&一、什么是特克斯勒消逝效应&/h2&&p&特克斯勒消逝效应（ &i&Troxler’s Effect&/i&），是瑞士物理学家特克斯勒1804年发现的，即当一个人的目光聚焦在某个固定点上20秒或者更长时间之后，在该固定点周围，也就是&b&在观察者余光中的其他视觉刺激源将会在观察者的视野中慢慢淡化直至最后消失&/b&。外围视觉刺激源外观上越小、对比度越低、边缘越模糊，或是离中心固定点越远，就越能增强特克斯勒消逝的视觉效果。&/p&&h2&二、产生的原因&/h2&&p&特克斯勒消逝效应是一种生活中较常见的现象，是神经适应性（adaptation）的表现。神经适应性是指人的感觉系统对外界的持续刺激不是恒定不变的，而是有一种适应刺激的过程（详见前文：&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/?group_id=080896& class=&internal&&人人都能制作视觉遗像图&/a&）。因为神经系统每天工作繁忙，不仅要实时监控生理指标，指挥人体内外部运动，还要从各种感觉那里收集海量信息加以分析，如果完全不加筛选可能就累垮了。这种适应性使得神经系统可以忽略某些不重要的信息，比如这种持续不变的刺激，进而使人可以更好的应对环境中不断变化的信息。&/p&&p&这种效应同样也适用于视觉以外的其他类型的感觉，比如触觉。我们能很容易的验证这一点：将一个小纸片放到前臂内侧。一开始我们能感觉到它的存在，但是数秒钟之后，这种感觉就会消失。这时候，只要我们轻轻的移动纸片就可以再次感觉到它了。&/p&&h2&三、背后的生物学基础&/h2&&p&说实话，我当初看到这种视错觉的时候大吃一惊，觉得人类的视觉系统好神奇。等我学习了神经生物学，明白了其中的神经机制之后更是觉得不可思议。这里简单谈谈两点这种视错觉背后的故事：&/p&&h2&1、微眼跳拯救了我们的视觉&/h2&&p&这个效应这么显著，为什么我们在生活中不会察觉？原因很简单，首先，我们平常看到一般都是清晰、高对比度的画面，这种情况下特克斯勒消逝效应并不明显。其次，更重要的是，因为我们的眼睛总是在动，这能不断地刷新感光细胞所接触到的视觉刺激，避免它们因为持续接收相同的刺激而引起神经适应性。&/p&&p&事实上，我们的两只眼睛除受到大脑额叶的控制同时运动指向同一方向（即所谓的快速扫视，saccade），即便是一直盯着某处的时候，我们的眼睛也是会发生无意识的细微运动的，这被称为微眼跳（microsaccade）。在成人，微眼跳造成眼睛的移动角度小于0.2°。微眼跳在维持视觉景象、防止视觉消失上发挥着重要作用：它能够刷新我们视网膜上的图像，部分抵消神经适应性，使图象清晰。有不少研究表明，如果眼睛的运动被完全抑制的话（例如，使用视网膜稳定技术），即便我们看到的是清晰、高对比度的图像，同样也会渐渐地消失在眼前[1]。&/p&&figure&&img src=&http://pic2.zhimg.com/v2-54a5b41bd0fd53ecef8d_b.jpg& data-rawwidth=&2033& data-rawheight=&985& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&2033& data-original=&http://pic2.zhimg.com/v2-54a5b41bd0fd53ecef8d_r.jpg&&&/figure&&p&图2. 你以为眼睛不动了，其实它还在做“微眼跳”[2]。左）在45秒的自由视觉探索期间，单只眼睛的视线位置迹线。右）其中的10秒注视期间的眼动情况。注：蓝线为眼睛的扫视，红线为微眼跳。&/p&&p&多亏了微眼跳，不然只要你盯着男/女朋友看，人家就会慢慢的变得不见了，想想都可怕！&/p&&blockquote&写到这里，我忽然好好奇，鱼类、章鱼等较低等的物种的眼睛是否也有微眼跳呢？如果没有的话，那他们一直盯着我们看的时候可能是看不清我们的啊！&/blockquote&&h2&2、为什么是以从周边到中央的方式进行的&/h2&&p&原因至少有3点：&/p&&ol&&li&我们的注意力（attention）通常都是维持在视野中心，这导致我们容易忽视视野周边的信息。&/li&&li&周边视网膜中的感光细胞（视锥和视杆细胞）的密度较低，导致我们眼睛对视野周边的刺激的分辨能力较弱，进而容易导致感知的丢失。&/li&&li&视感受单位由感光细胞和神经节细胞组成，是视觉的基本功能和结构单位。周边视网膜中的视感受单位的感受野（即感受的视野区域）更大。所以，越是周边的感光细胞因为微眼跳而引起的视野内的图像的变化就越弱，因此对神经适应性的抵消作用就越弱。&/li&&/ol&&p&所以这种消失首先从周边开始。&/p&&figure&&img src=&http://pic1.zhimg.com/v2-e0c6ce851d94f22a31824_b.png& data-rawwidth=&600& data-rawheight=&611& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&600& data-original=&http://pic1.zhimg.com/v2-e0c6ce851d94f22a31824_r.png&&&/figure&&p&图3. 视网膜结构的区域差异[3]。(a) 越往外周，总的感光细胞越少，感光能力越弱。（b）在中央凹，感光细胞和神经节细胞均为一对一联系；在周边视网膜，多个感光细胞将信息传递给同一个神经节细胞。因此，外周的视感受单位的感受野更大。（c、d）感光细胞的分布形式。（详见前文：&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& class=&internal&&都是视网膜惹的祸）&/a&&/p&&p&&b&参考文献：&/b&&/p&&p&1. Ditchburn, R.W. and B.L. Ginsborg, &i&Vision with a stabilized retinal image.&/i& Nature, 1952. &b&170&/b&(4314): p. 36-7.&/p&&p&2. Martinez-Conde, S., J. Otero-Millan, and S.L. Macknik, &i&The impact of microsaccades on vision: towards a unified theory of saccadic function.&/i& Nat Rev Neurosci, 2013. &b&14&/b&(2): p. 83-96.&/p&&p&3. Bear, M.F., B.W. Connors, and M.A. Paradiso, &i&Neurosciences: exploring the brain&/i&. 2016: Wolters Kluwer.&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&http://pic1.zhimg.com/v2-ffacf0effe4a52ab845af8_b.jpg& data-rawwidth=&472& data-rawheight=&60& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&472& data-original=&http://pic1.zhimg.com/v2-ffacf0effe4a52ab845af8_r.jpg&&&/figure&&p&&b&《解密视错觉》专题其他文章：&/b& &/p&&p&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& class=&internal&&人人都能看懂3D立体图&/a&&/p&&p&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/?group_id=237248& class=&internal&&马赫带和亮度对比错觉&/a&&/p&&p&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/?group_id=080896& class=&internal&&人人都能制作视觉遗像图&/a&&/p&&p&&b&也欢迎大家阅读我其他专题的文章：&/b&&/p&&p&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& class=&internal&&东华君的知乎《文章目录》&/a& &/p&&p&&b&欢迎大家也关注我们的其他平台：&/b&&/p&&p&微信公众号：脑人言（ibrain-talk）
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小密圈： &/p&
前言：解密视错觉的第4篇，我们来聊聊特克斯勒消逝效应。这是一类非常酷炫的视错觉，因为它会让我们眼前的东西凭空消失。那么，我们该如何解释特克斯勒消逝效应呢？它背后有怎样的神经生物学基础呢？首先，盯着下图中间的某处10-20秒，你会发…
&p&&/p&&b&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-a16afd5fa8b8_b.jpg& data-caption=&& data-rawwidth=&720& data-rawheight=&405& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&720& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-a16afd5fa8b8_r.jpg&&&/figure&&/b&&p&&i&?图片来源：&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//pixabay.com& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://&/span&&span class=&visible&&pixabay.com&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&&/i&&/p&&p&&br&&/p&&p&&b&撰文｜张雪涛&/b&&/p&&p&&b&责编｜陈晓雪&/b&&/p&&p&&b&知识分子&/b&为更好的智趣生活 &b&ID&/b&：&b&The-Intellectual&/b&&/p&&p&● ● ●&/p&&p&&br&&/p&&p&人们普遍希望自己更加聪明。很多人觉得脑门越大人越聪明。的确，人类的进化史就是一部脑容量逐步增大的历史，不仅如此，灵长类动物，尤其是人类的大脑产生了更多的沟回结构，这种结构可以增大大脑新皮层的表面积，让有限的头颅里可以容纳更多的神经细胞。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-ee86b37dcd17b41eac809_b.jpg& data-caption=&& data-rawwidth=&570& data-rawheight=&367& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&570& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-ee86b37dcd17b41eac809_r.jpg&&&/figure&&p&&i&?鼠脑光滑，人脑充满了沟回的结构。图片来源：&a href=&https://link.zhihu.com/?target=http%3A//huffingtonpost.com& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://&/span&&span class=&visible&&huffingtonpost.com&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&&/i&&/p&&p&&br&&/p&&p&神经细胞由神经干细胞分化而来，并迁移到皮层的不同的位置。胚胎神经干细胞主要分布于脑室区和亚脑室区。最近的研究发现，亚脑室外区的神经干细胞（oRG）影响大脑皮层的增厚和沟回的形成。尽管人类和老鼠的基因相似度很高，但人类还是进化出很多特有的基因以及突变，而很多这样的基因恰好表达在脑室区和亚脑室区的神经干细胞上。这提示，这些基因很可能涉及到人类大脑的形态改变。&/p&&p&&br&&/p&&p&最近，中科院生物物理所的王晓群实验室和北京大学的汤富酬实验室以及首都医科大学附属安贞医院教授张军共同合作，发现一个名为TMEM14B的基因可以使小鼠的大脑神经细胞增多，皮层厚度增加，形成沟回结构。10月12日的&i&Cell Stem Cell&/i&在线发表了这一结果。&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-a59dda8940fbdd2fda5a79_b.jpg& data-caption=&& data-rawwidth=&640& data-rawheight=&234& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&640& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-a59dda8940fbdd2fda5a79_r.jpg&&&/figure&&p&&br&&/p&&p&研究人员首先获得三例人的胚胎，通过精细解剖，细胞筛选，得到了位于脑室区，亚脑室区和皮质板的3种神经前体细胞和神经元（~400个）。进而他们通过单细胞测序技术对每个细胞进行基因表达分析。最终得到了在这4种细胞内特异表达的基因。研究者将目标锁定在一个叫作TMEM14B的基因上面。这个基因是灵长类动物所特有的，且特异性的表达在和大脑沟回结构形成相关的神经干细胞中（oRG），这两个信息让研究者怀疑TMEM14B是否和灵长类大脑沟回形成相关。他们分别将TMEM14B表达在小鼠的大脑皮层里，以及构建了转基因小鼠，结果和预想的一致，当小鼠的神经干细胞表达TMEM14B之后，几种神经前体细胞的分裂和产生有显著的增加，小鼠的亚脑室区增大，最终导致皮层的增厚和沟回结构的形成，但没有影响皮层的正常结构。&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-addc930a0490_b.jpg& data-caption=&& data-rawwidth=&424& data-rawheight=&250& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&424& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-addc930a0490_r.jpg&&&/figure&&p&&i&?表达TMEM14B的小鼠的刚出生时大脑皮层便已形成了高低起伏的沟回结构。&/i&&/p&&p&&br&&/p&&p&接下来，研究者进一步探究了TMEM14B是和什么蛋白合作完成功能的。他们把和TMEM14B有相互作用的蛋白拉下来，并通过质谱技术识别出这些蛋白（283个），对这些蛋白的功能进行归类，发现最多的是和细胞周期有关。进一步，研究者从充分性和必要性上证明，TMEM14B通过对IQGAP1的作用促进了神经干细胞的增殖，导致了大脑结构的改变。&/p&&p&&br&&/p&&p&“近年来，已有少数基因被报道与大脑皮层扩增和沟回形成有关，但均影响皮层的正常分层结构，”中科院神经所长期研究神经发育的罗振革研究员评论说，“该研究报道了另外一个重要基因。”&/p&&p&&br&&/p&&p&“由于大脑皮层扩增不是一蹴而就的，可以预期多种遗传因素的综合作用造成灵长类或人类的复杂脑结构。”罗振革进一步指出，“操控单个或多个基因促进皮层的扩增，其对神经网络以及动物认知能力的影响是值得探索的科学问题。”他同时认为，“除了神经前体细胞的扩增，神经元形态以及物理因素对沟回复杂度的贡献也是非常可能的”。&/p&&p&&br&&/p&&p&在这项研究中，仅仅是一个基因的表达，便导致了新出生小鼠的大脑皮层厚度增加和沟回的产生。这是否就是传说中的让人变聪明的基因呢？王晓群告诉《知识分子》，他们正在利用转基因小鼠进行验证，观察神经元增多之后能否有新的神经环路的形成，小鼠的认知表现是否会提高。同时，他们也正在尝试不同的基因组合，看是否能促进脑皮层发育与进化。&/p&&p&&br&&/p&&p&相信这些研究也会帮助我们对和大脑发育相关的疾病有更多的了解。我们期待这一领域未来更多的发现。&/p&&p&&br&&/p&&p&&b&参考文献：&/b&&/p&&p&1.Liu et al., 2017, “The Primate-Specific Gene TMEM14B Marks Outer Radial Glia Cells and Promotes Cortical Expansion and Folding”，Cell Stem Cell.&/p&&p&&a href=&https://link.zhihu.com/?target=https%3A//doi.org/10.1016/j.stem.& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&https://&/span&&span class=&visible&&doi.org/10.1016/j.stem.&/span&&span class=&invisible&&&/span&&span class=&ellipsis&&&/span&&/a&&/p&&p&2.Ju et al., 2016, “The Hominoid-specific Gene TBC1D3Promotes Generation of Basal Neural Progenitors and Induces Cortical Folding inMice”, eLIFE.&br&&/p&&p&3.Ataman et al., 2016, “Evolution of Osteocrin as an ActivityRegulated Factor in the Primate Brain”, Nature.&/p&&p&&br&&/p&&p&制版编辑： 许逸｜&/p&&p&&b&本页刊发内容未经书面许可禁止转载及使用&/b&&/p&&p&&b&公众号、报刊等转载请联系授权&/b&&/p&&p&&a href=&mailto:&&&/a&&/p&&p&&b&知识分子&/b&为更好的智趣生活 &b&ID&/b&：&b&The-Intellectual&/b&&/p&
?图片来源： 撰文｜张雪涛责编｜陈晓雪知识分子为更好的智趣生活 ID：The-Intellectual● ● ● 人们普遍希望自己更加聪明。很多人觉得脑门越大人越聪明。的确，人类的进化史就是一部脑容量逐步增大的历史，不仅如此，灵长类动物，…
&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/v2-bca9f31fa06bed1887dcd_b.jpg& data-rawwidth=&757& data-rawheight=&363& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&757& data-original=&https://pic4.zhimg.com/v2-bca9f31fa06bed1887dcd_r.jpg&&&/figure&&p&在上一篇文章&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& class=&internal&&《自私的质粒》&/a&中，我们将质粒看做是寄生在细菌体内的自私个体，它们为了能留在细菌体内用尽了各种手段，甚至不惜对宿主发出“死亡威胁”。以大肠杆菌中常见质粒ColE1为例，ColE1中含有cea 基因，它能产生大肠杆菌素E1。大肠杆菌素可以在体外杀死大肠杆菌，大量产生时也能在体内杀死大肠杆菌，但在一般情况下cea基因不会被开启。在大肠杆菌DNA受到破坏时，大肠杆菌为了启动SOS反应（DNA修复反应），会分解抑制SOS反应的LexA蛋白。然而LexA蛋白的分解也会开启另一个基因，那就是cea。cea基因会产生大量的大肠杆菌素，杀死大肠杆菌本身。细菌死亡后大肠杆菌素会被释放到环境中，杀死其他细菌。但是，拥有ColE1质粒的大肠杆菌却可以活下来，因为除了cea基因，ColE1中还有一个免疫基因imm，拥有imm基因的大肠杆菌则不会被体外的大肠杆菌素杀死。 &/p&&p&&br&&/p&&p&在这里，ColE1给细菌发出了死亡威胁：“我在你周围的细菌里安放了随时可能泄露的毒素，而只有我能保护你。没了我，你也会死。”&/p&&p&&br&&/p&&p&对于ColE1的这种行为，我们可以把它理解为细菌体内一个自私的寄生体，它为了自己的生存损菌利己。这是一个有意思的解释，不过有意思的解释并不一定是最合理的解释，更不是唯一的解释。ColE1的这种行为真的对大肠杆菌有百害而无一利吗？并不是的。&/p&&p&&br&&/p&&p&&b&开疆扩土&/b&&/p&&p&&br&&/p&&p&ColE1质粒所产生的大肠杆菌素能杀死细菌，在含有ColE1质粒的大肠杆菌繁殖时，有一些大肠杆菌个体会不可避免地死亡。死去的大肠杆菌会释放出大肠杆菌素，令自己周围的环境里充满这种毒素，杀死竞争者，让自己的兄弟姐妹们获得更多的资源。如果把携带了ColE1的细菌接种到涂有不含ColE1细菌的平板上一起培养，第二天就会发现在含有ColE1的细菌的菌落外有一圈没有细菌的“不毛之地”：大肠杆菌素令其他细菌无法踏足。这片被大肠杆菌素浸透的区域成为了含有ColE1的细菌的专属领地。这片区域被占领后，不断向外扩散的大肠杆菌素还会继续杀死周围细菌，循环往复，一路开疆扩土。&/p&&p&&br&&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/v2-3cf722fcab5c58c148c5_b.jpg& data-size=&normal& data-rawwidth=&720& data-rawheight=&391& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&720& data-original=&https://pic2.zhimg.com/v2-3cf722fcab5c58c148c5_r.jpg&&&figcaption&在一个涂满无ColE1质粒的大肠杆菌平板上接种一个含ColE1质粒的大肠杆菌，之后可以看到含ColE1质粒的大肠杆菌菌落周围出现了一圈其他细菌无法生长的区域（白色为无菌的区域，褐色为有细菌覆盖的区域）。图片：David Summers&/figcaption&&/figure&&p&&br&&/p&&p&&b&抗“癌”手段？&/b&&/p&&p&&br&&/p&&p&如果把一个大肠杆菌菌落当做是一个体的话，ColE1基因可能承担了消灭这个个体中“癌细胞”的任务。在人体内，癌细胞由突变产生，它们不像正常细胞一样受身体调控，而是一直疯长，掠夺身体的营养。在菌落中，DNA发生突变的细菌可能也会不再接受群体感应（quorum sensing）的指挥，同时还会耗费营养。产生大肠杆菌素的cea基因会在大肠杆菌DNA受到破坏时启动，杀死发生DNA突变的细菌。&/p&&p&&br&&/p&&p&ColE1的行为也许不是完全是损菌利己，它也从一定程度上帮助了细菌的繁衍。至于哪个解释最为可信，现在还没有定论。解释一个现象时，我们往往最喜欢有趣刺激的解释，但是有趣的解释并不一定是唯一的解释。科学是有趣的，同时也是严谨全面的。&/p&&p&&br&&/p&&hr&&p&经过了几十亿年演化的细菌，难道对赖着不走质粒一点办法也没有？下次，我们就来说说细菌的反击！&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-f1d73b754_b.jpg& data-caption=&& data-size=&normal& data-rawwidth=&640& data-rawheight=&670& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&640& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-f1d73b754_r.jpg&&&/figure&&p&&/p&
在上一篇文章中，我们将质粒看做是寄生在细菌体内的自私个体，它们为了能留在细菌体内用尽了各种手段，甚至不惜对宿主发出“死亡威胁”。以大肠杆菌中常见质粒ColE1为例，ColE1中含有cea 基因，它能产生大肠杆菌素E1。大肠杆菌素可以在体外杀…
&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/v2-9c3d023c34a11da09d16c810202bfedd_b.jpg& data-rawwidth=&1024& data-rawheight=&776& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1024& data-original=&https://pic4.zhimg.com/v2-9c3d023c34a11da09d16c810202bfedd_r.jpg&&&/figure&&p&本文首发于微信公众号 虾说科学 （Prawn_Talk）。有部分改动。欢迎分享转发，如需转载请联系授权。&/p&&p&&br&&/p&&p&在上一篇文章&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& class=&internal&&《自私的质粒》&/a&中，我们将质粒看作是自私的寄生体，它们一旦进入细菌就会长期驻扎，为了不被抛弃甚至不惜释放毒素威胁细菌。然而，细菌对于质粒真的束手无策吗？可是细菌也不是吃素的（可能……也不算是吃肉的？），这次我们就来说说细菌常见的防御手段。 &/p&&hr&&p&&b&细菌的“先天免疫”&/b&&/p&&p&&br&&/p&&p&和我们人类一样，细菌在演化过程中也要面对各种入侵者，比如常见的病毒（噬菌体），还有在之前文章中提到的质粒。为了对抗病毒以及质粒，细菌在演化之路上开发出了一套与生俱来的防御系统。我们人体有一套“先天免疫”系统：在细菌病毒等病原体进入人体后，我们的巨噬细胞、嗜中性粒细胞等免疫细胞会通过追踪细菌分子以及细胞释放的炎症因子赶到事发地点，消灭入侵者。这一套系统与生俱来，不需要学习获得。在细菌小小的细胞中也有一套类似先天免疫的系统，那就是限制性内切酶。&/p&&p&&br&&/p&&p&限制性内切酶是当今生物化学研究中的重要工具。不少人应该都知道，它是基因工程中神奇的“剪刀”，它能在特定位置精确地剪断DNA，以便于科学家将不同的DNA片段重新组合。但是，第一个使用限制性内切酶的可不是我们人类，它最早的用途也不是基因工程。限制性内切酶最早在上世纪60年代从大肠杆菌中被发现。研究人员发现它可以“限制”一些病毒的生长于扩散，故将它命名为限制性内切酶。限制性内切酶可以在造成DNA双链断裂，使DNA失去功能。无论是噬菌体还是质粒，它们进入细菌的某些阶段都会以DNA的形式存在于细菌中。如果这些DNA被限制性内切酶识别，那么它们就会被限制酶“剪开”，从而失去活性。在生物学研究中常用的大肠杆菌一般不含常见的限制性内切酶，否则被研究人员转入的质粒很有可能就会被剪得精光。&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&http://pic3.zhimg.com/v2-dd5bbc842c9f_b.jpg& data-caption=&& data-size=&normal& data-rawwidth=&723& data-rawheight=&564& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&723& data-original=&http://pic3.zhimg.com/v2-dd5bbc842c9f_r.jpg&&&/figure&&p&&br&&/p&&p&1978年，三位科学家因限制性内切酶的发现以及研究获得诺贝尔生理学和医学奖。图片：&a href=&http://link.zhihu.com/?target=http%3A//nobelprize.org& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://&/span&&span class=&visible&&nobelprize.org&/span&&span class=&invisible&&&/span&&/a&&/p&&p&&br&&/p&&p&拥有如此强大的武器也会带来问题：细菌自身的DNA为什么不会被切呢？&/p&&p&细菌会通过甲基化等手段保护自身的DNA，使其不受限制性内切酶的攻击，而未经修饰的“入侵者”则会遭到限制性内切酶的“热烈欢迎”。&/p&&p&&br&&/p&&hr&&p&&b&细菌的“后天免疫”&/b& &/p&&p&&br&&/p&&p&如果我们得过一次水痘或者接种过水痘疫苗，我们就再也不会担心自己得水痘。这是因为我们的免疫系统“记住”了病原体的特定分子，在病原体下次出现时就会立刻发动猛烈的攻击。疫苗就是这样给予我们保护的：它们长得像病原体，但却不像病原体一样有危险性，因此可以训练我们的免疫系统记住这些可能出现的坏蛋们。近十年的研究表明，在细菌体内也有一套类似的免疫系统。也许你没有听说过细菌的“后天免疫”，但你可能听说过它在报道中常见的名字：“基因魔剪”——CRISPR 系统。&/p&&p&&br&&/p&&p&CRISPR的中文全称为常间回文重复序列丛集（clusteredregularly interspaced short palindromic repeats）。在2005年，三个独立的研究组发现细菌中的CRISPR来源于噬菌体和质粒。这一重要发现起初被高影响期刊拒绝刊登，但最终被广泛接受。细菌将曾经的入侵者信息以CRISPR的形式记录下来，并且在细胞内产生对应的crRNA。当入侵者再次出现时，cas3、cas9等蛋白会根据特定的crRNA找到入侵的DNA从而将其破坏（cas为“CRISPR关联蛋白”）。&/p&&p&&br&&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&http://pic4.zhimg.com/v2-ca306a5e2f06bb73f2e86f_b.jpg& data-size=&normal& data-rawwidth=&737& data-rawheight=&958& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&737& data-original=&http://pic4.zhimg.com/v2-ca306a5e2f06bb73f2e86f_r.jpg&&&figcaption& 细菌可以记住曾经的入侵者，并在下次入侵时利用crRNA识别反击。图片：Philippe Horvath &/figcaption&&/figure&&p&&br&&/p&&p&CRISPR系统的高精准度吸引了科学家们的注意。CRISPR/cas 系统经过改造，可以精确切开基因组，方便研究人员在基因组的特定位置准确地插入基因。CRISPR系统带来的相关技术在2014年和2016年被《麻省理工科技评论》评为10项突破技术之一。&/p&&p&&br&&/p&&p&由此可见，细菌对于质粒和病毒的入侵并不是束手无策。更有意思的是，细菌的两大防御系统，在我们手中都变成了基因编辑的利器。&/p&&p&&br&&/p&&hr&&p&细菌和质粒已经相爱相杀许久，难分胜负。不过毫无疑问的是，细菌、质粒、噬菌体，它们之间的战争所产生的“兵器”为生物学研究产生了巨大的推动。&/p&&p&&br&&/p&&p&参考资料&/p&&blockquote&&a href=&http://link.zhihu.com/?target=https%3A//www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1978/& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&https://www.&/span&&span class=&visible&&nobelprize.org/nobel_pr&/span&&span class=&invisible&&izes/medicine/laureates/1978/&/span&&span class=&ellipsis&&&/span&&/a&&br&M. Kozak, “Regulation of translation viamRNA structure in prokaryotes and eukaryotes,” &i&Gene&/i&, vol. 361, pp.13–37, Nov. 2005.&br&E.S. Lander, “The Heroes of CRISPR,” &i&Cell&/i&, vol. 164, no. 1–2, pp. 18–28,Jan. 2016.&br&&a href=&http://link.zhihu.com/?target=https%3A//www.technologyreview.com/s/526511/genome-editing/& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&https://www.&/span&&span class=&visible&&technologyreview.com/s/&/span&&span class=&invisible&&526511/genome-editing/&/span&&span class=&ellipsis&&&/span&&/a&&br&&a href=&http://link.zhihu.com/?target=https%3A//www.technologyreview.com/s/-breakthrough-technologies-2016-precise-gene-editing-in-plants/& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&https://www.&/span&&span class=&visible&&technologyreview.com/s/&/span&&span class=&invisible&&-breakthrough-technologies-2016-precise-gene-editing-in-plants/&/span&&span class=&ellipsis&&&/span&&/a&&/blockquote&&p&&br&&/p&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& data-draft-node=&block& data-draft-type=&link-card& data-image=&https://pic1.zhimg.com/v2-02dc20f68caa1abbba578_180x120.jpg& data-image-width=&1028& data-image-height=&766& class=&internal&&A Chen：自私的质粒&/a&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& data-draft-node=&block& data-draft-type=&link-card& data-image=&https://pic2.zhimg.com/v2-bca9f31fa06bed1887dcd_180x120.jpg& data-image-width=&757& data-image-height=&363& class=&internal&&A Chen：“自私”的质粒，也许没那么自私？&/a&&figure&&img src=&http://pic4.zhimg.com/v2-389a1cc91af91f59bbe46cf_b.jpg& data-caption=&& data-size=&normal& data-rawwidth=&829& data-rawheight=&508& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&829& data-original=&http://pic4.zhimg.com/v2-389a1cc91af91f59bbe46cf_r.jpg&&&/figure&&p&&/p&
本文首发于微信公众号 虾说科学 （Prawn_Talk）。有部分改动。欢迎分享转发，如需转载请联系授权。 在上一篇文章中，我们将质粒看作是自私的寄生体，它们一旦进入细菌就会长期驻扎，为了不被抛弃甚至不惜释放毒素威胁细菌。然而，细菌对于质…
&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-02dc20f68caa1abbba578_b.jpg& data-rawwidth=&1028& data-rawheight=&766& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1028& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-02dc20f68caa1abbba578_r.jpg&&&/figure&&p&本文首发于微信公众号 虾说科学 （Prawn_Talk）。有部分改动。欢迎分享转发，如需转载请联系授权。&br&&/p&&p&&br&&/p&&p&质粒是一段在细菌内不属于细菌核基因组的环形DNA，它们在细胞内复制，并在分裂时随机进入一个子细胞。它们也可以在细菌个体间交换。质粒在大多数生物研究者眼中只不过是基因工程里将目标基因送入细胞的工具；大众接触到质粒这词的时候一般也只是在抗药细菌相关的报道里。但如果我们从演化的角度来看，在细菌里每一个质粒都经历了演化之路上的残忍竞争。它们个个都是“自私”的老手。&/p&&p&（本文会使用大量拟人手法，但请注意演化本身并没有任何目的性。我们之所以能看到这些细菌和质粒，并不是因为它们想生存，而仅仅是因为它们能生存）&/p&&hr&&p&“普拉斯密得先生，最近我们这里可不太平。那个叫盘尼西林的家伙搞垮了我不少兄弟，你能帮我吗？”&/p&&p&&br&&/p&&p&“科莱先生，我的朋友，完全没问题，只要你让我住进你的家里。你为我打理好我的生活，我保证那个叫盘尼西林的碰都不敢碰你一下”&/p&&p&&br&&/p&&p&“太谢谢了，普拉斯密得先生。您住进来吧，请保护我”&/p&&p&&br&&/p&&p&一个月后&/p&&p&&br&&/p&&p&“普拉斯密得先生，那个叫盘尼西林的家伙已经走了好一阵子了。我觉得我很可能不再需要您的保护了。您也不能这样一直占用着我的资源。我可否请您离开呢？”&/p&&p&&br&&/p&&p&读到这里，一些朋友可能已经发现了。对话中的人物不是别人，就是我们常见的细菌（科莱&i&E.coli&/i&,大肠杆菌），质粒（普拉斯密得 plasmid）和抗生素（盘尼西林 penicillin,青霉素）。在对抗抗生素时，细菌往往需要质粒的帮助——质粒可以给细菌提供抵抗基因，让细菌不被抗生素杀死；同时，细菌负责提供复制质粒的原材料以及工具。但是当抗生素不再存在时，细菌和质粒在利益上就出现了对话结尾所描述的冲突：&b&细菌不希望质粒被留在体内，因为它需要耗费额外的营养和能量去复制质粒。但质粒希望被留在细菌体内，这样它才有容身之所并可以复制自己。&/b&&/p&&p&&br&&/p&&p&为了能留在细菌体内，质粒采用了种种手段来确保自己不被丢弃。&/p&&p&&br&&/p&&hr&&h2&&b&赖着不走的住客&/b&&/h2&&p&&br&&/p&&p&质粒一旦寄存于细胞，就很难被摆脱。高复制质粒（Multicopy plasmids）一般可以利用自己在细胞内的高拷贝数通过&b&数量取胜&/b&。举个例子，假如有一个复制数为40质粒（也就是在一个细胞里有40个一模一样的质粒），在每一次分裂中每个质粒出现在其中一个子细胞里的概率是1/2，那么理论上分裂后其中一个子细胞一个质粒都没有的概率是多少呢？0.5的39次方：大约是五千亿分之一。也就是说，在细胞分裂时，每个子细胞都有极大可能会或多或少地带有原来细胞的质粒。&/p&&p&&br&&/p&&p&另外，复制数较少的质粒（Low copy plasmid）会采用其他方法来保证自己不在细菌分裂时被抛弃。&b&主动分离&/b&（active partition）就是一个方法。它们会在细胞分裂时主动调整自己的位置，以确保自己可以同时留在分裂后的两个细胞里。&/p&&p&&br&&/p&&p&上述这两招看似完美，但也有漏洞。首先系统依然存在不稳定性，小概率下还是能产生不含质粒的细胞。其次含有太多无用质粒会大大增加主人的代谢负担，使其更容易在自然选择中被淘汰。除了这两个“明招”，质粒还有阴招：为了让宿主细菌保留它们，质粒甚至不惜产生能杀死宿主的毒素。&/p&&hr&&h2&&b&“一个无法拒绝的条件”&/b&&/h2&&p&&br&&/p&&p&除了通过物理的方法确保自己不在细胞分裂时被抛弃，质粒还会通过生物化学的手段来确保自己的地位。&/p&&p&&br&&/p&&p&在电影《教父》中，黑手党头目“教父”常说，&b&“我会提供一个他无法拒绝的条件”&/b&。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-21bbb2fe48ba_b.jpg& data-size=&normal& data-rawwidth=&1000& data-rawheight=&787& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1000& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-21bbb2fe48ba_r.jpg&&&figcaption&《教父》剧照&/figcaption&&/figure&&p&如果分子能说话，质粒也许也会对细菌说&b&“我会提供一个你无法拒绝的条件”&/b&，这就是&b&宿主杀死系统（Host-killing system）&/b&&/p&&p&&br&&/p&&p&“我在你的身体里安放了毒素，”质粒说，“当然我并不想让你死，所以我也会不断地产生解毒剂。但是，如果你失去了我，解药就将不复存在，你也会被毒素杀死。”&/p&&p&&br&&/p&&p&ColE1是大肠杆菌中非常常见的质粒。ColE1中含有cea 基因，它能产生大肠杆菌素E1。大肠杆菌素可以体外杀死大肠杆菌，大量产生时也能在体内杀死大肠杆菌，但一般情况下cea基因会被大肠杆菌体内的LexA蛋白抑制，所以不会产生大量大肠杆菌素。在大肠杆菌DNA受到破坏时，大肠杆菌为了启动SOS反应（DNA修复反应），会分解抑制SOS反应的LexA蛋白。这个时候，没有LexA抑制的cea基因会产生大量的大肠杆菌素，杀死大肠杆菌本身。细菌死亡后大肠杆菌素会被释放到环境中，杀死其他细菌。但是，拥有ColE1质粒的大肠杆菌却可以活下来，因为除了cea基因，ColE1中还有一个免疫基因imm，拥有imm基因的大肠杆菌则不会被体外的大肠杆菌素杀死。&/p&&p&&br&&/p&&p&在这里，ColE1给细菌提供了一个无法拒绝的条件：“我在你周围的细菌里安放了随时可能泄露的毒素，而只有我能保护你。没了我，你也会死”&/p&&p&&br&&/p&&p&除此之外，一些宿主杀死系统还会使用“定时炸弹”，让毒素&b&延时产生&/b&，而解药则必须被立刻使用。R1质粒中的Hok-Sok系统就是一个经典例子。Hok mRNA 编码着能杀死细菌的毒素Hok，但是这个mRNA不会立刻产生毒素，而是像一个定时炸弹一样有延时效应。Hok mRNA的 3’末端有一段序列可以抑制毒素的产生，但是末端用于抑制这段的序列会被细菌自身的RNA酶慢慢分解。那段RNA被水解后，如果细胞里没有由质粒产生的Sok RNA来抑制毒素的产生的话，细菌就会被生成毒素杀死。如果有Sok RNA的保护，毒素就不会被生成，细菌也可以得以存活。&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-662a08ae0a6d0fc389bd_b.jpg& data-size=&normal& data-rawwidth=&927& data-rawheight=&743& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&927& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-662a08ae0a6d0fc389bd_r.jpg&&&figcaption&在Hok/Sok系统中，拥有质粒的细菌不会被杀死，而失去质粒的细菌会被毒素杀死。左图为有质粒的情况，右图为质粒丢失的情况。图片：Kozak 2005&/figcaption&&/figure&&p&&br&&/p&&p&在这里，作为毒素的生产者的Hok mRNA有延时性，而作为解药的Sok RNA则没有延时性。一旦细菌失去了质粒，它就失去了Sok RNA的保护，在Hok mRNA产生毒性时就会被杀死。这就是Hok/Sok系统所提供的“无法拒绝的条件”&/p&&p&&br&&/p&&hr&&p&&br&&/p&&h2&&b&党同伐异还是同类相残？&/b&&/h2&&p&&br&&/p&&p&我们都喜欢抱团取暖。但太过相似的质粒却会互相压制，直到细胞中只剩下一种质粒。为什么会这样呢？质粒为了防止自己在细菌里疯狂复制最后搞得宿主营养不良死亡，会主动地“计划生育”。质粒为了控制自身数量，有一套负反馈机制：质粒数量越多，对复制的抑制越强，从而复制越慢。&/p&&p&&br&&/p&&p&这种负反馈机制造就了质粒间的同类相残。如果两种质粒使用的负反馈机制不同，它们就会井水不犯河水，和谐共处；相反，如果它们使用的是同一套负反馈系统，它们就会互相压制。这种同类相残的现象被称为&b&质粒不相容性&/b&：如果将不相容的质粒转入同一个细胞中，一段时间过后，也许在这个种群中两种质粒都存在，在每一个细胞中也都只能看到一种质粒。&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/v2-25a3ac8b168ebb4c3ec7582_b.jpg& data-size=&normal& data-rawwidth=&666& data-rawheight=&705& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&666& data-original=&https://pic4.zhimg.com/v2-25a3ac8b168ebb4c3ec7582_r.jpg&&&figcaption&不相容的质粒会互相压制，经过质粒的复制和细胞的分裂，最后每个细胞里只有一种质粒。图片：David Summers&/figcaption&&/figure&&p&表面上看，这种机制让不相同的质粒分道扬镳，互不侵犯，但实际上却暗藏杀机。还记得之前提到的宿主杀死系统吗？假设下图中质粒A（红色）和质粒B（蓝色）互不相容，质粒A有宿主杀死系统而质粒B没有，它们在某一刻同时出现在一个细胞内，经过分离之后，一些细胞只有质粒A，一些细胞只有质粒B。只有质粒B的细胞会因为失去了质粒A而被质粒A遗留下的毒素杀死。而只有质粒A的细胞却不会遇到这样的麻烦。最终，在这场无声的厮杀中，存活下来的只有含有质粒A的细菌。&/p&&p&&br&&/p&&p&&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/v2-626bca1b113eb504a299_b.jpg& data-size=&normal& data-rawwidth=&743& data-rawheight=&480& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&743& data-original=&https://pic4.zhimg.com/v2-626bca1b113eb504a299_r.jpg&&&figcaption&在有宿主杀死系统（HKS+）和没有宿主杀死系统（HKS-）的质粒分开时，最终能存活的只有有宿主杀死系统（HKS+）的质粒。图片：David Summers&/figcaption&&/figure&&p&&br&&/p&&p&显而易见，想在质粒的竞争中存活，就必须要有一套，甚至多套宿主杀死系统。由于每个宿主杀死系统都不能保证一定奏效，一个质粒拥有的宿主杀死系统越多，这个质粒就越难以丢失，由此形成了一种军备竞赛：每一种质粒都会获得越来越多的宿主杀死系统，以让自己变得“无法被失去”。&/p&&p&&br&&/p&&hr&&p&&br&&/p&&p&下次再看到的质粒时，除了把它们看做生物研究的小帮手或者是细菌抗药的小帮凶之外，不要忘了，它们也还是演化之路上自私的幸存者。每一个质粒身后可能都有一段惊心动魄的厮杀往事。&/p&&hr&&p&虾说&/p&&p&在这篇文章中，我们把质粒看做是自私的个体，从一个有趣的角度来解释质粒的种种行为。但是，有趣的解释并不一定是最合理的解释。对于ColE1质粒这样行为，还有别的解释吗？而且，细菌不会反击吗？敬请期待番外篇！&/p&&p&&br&&/p&&p&两个番外：&/p&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& data-draft-node=&block& data-draft-type=&link-card& data-image=&https://pic2.zhimg.com/v2-bca9f31fa06bed1887dcd_180x120.jpg& data-image-width=&757& data-image-height=&363& class=&internal&&A Chen：“自私”的质粒，也许没那么自私？&/a&&a href=&https://zhuanlan.zhihu.com/p/& data-draft-node=&block& data-draft-type=&link-card& data-image=&https://pic2.zhimg.com/v2-9c3d023c34a11da09d16c810202bfedd_180x120.jpg& data-image-width=&1024& data-image-height=&776& class=&internal&&A Chen：面对自私的质粒，细菌要如何反击？&/a&&p&&br&&/p&&p&&br&&/p&&p&参考资料&/p&&blockquote&M. Kozak, “Regulationof translation via mRNA structure in prokaryotes and eukaryotes,”&i&Gene&/i&,vol. 361, pp. 13–37, Nov. 2005.&br&&br&T.F. Cooper and J. A. Heinemann, “Postsegregational killing does not increaseplasmid stability but acts to mediate the exclusion of competing plasmids,” &i&Proc.Natl. Acad. Sci.&/i&, vol. 97, no. 23, pp. &a href=&tel:&&1&/a&, Nov. 2000.&/blockquote&&p&&br&&/p&&p&&br&&/p&&p&&br&&/p&&p&除了质粒和细菌，基因学家还和什么打交道？欢迎关注虾说科学（微信号：Prawn_Talk）。在公众号内回复“蛋糕”，来见识一下基因学家的脑洞！&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-389a1cc91af91f59bbe46cf_b.jpg& data-caption=&& data-size=&normal& data-rawwidth=&829& data-rawheight=&508& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&829& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-389a1cc91af91f59bbe46cf_r.jpg&&&/figure&&h2&新年快乐！&/h2&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/v2-31120faa9ded92b706514_b.jpg& data-caption=&& data-size=&normal& data-rawwidth=&500& data-rawheight=&281& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&500& data-original=&https://pic4.zhimg.com/v2-31120faa9ded92b706514_r.jpg&&&/figure&&p&&/p&
本文首发于微信公众号 虾说科学 （Prawn_Talk）。有部分改动。欢迎分享转发，如需转载请联系授权。 质粒是一段在细菌内不属于细菌核基因组的环形DNA，它们在细胞内复制，并在分裂时随机进入一个子细胞。它们也可以在细菌个体间交换。质粒在大多数生物研究者…
&p&众所周知，生物体内的DNA是双链的。&/p&&p&（经评论区提示，其实这句话也不太严谨，生物DNA也有单链、四螺旋和一些动态结构，一般我们认为DNA上的大部分区间是双链的）&/p&&p&而除了DNA和蛋白质之外，生物体内另一个很重要的分子就是RNA了。&/p&&p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/1a851fa641d8fb4bb899_b.jpg& data-rawwidth=&700& data-rawheight=&560& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&700& data-original=&https://pic2.zhimg.com/1a851fa641d8fb4bb899_r.jpg&&&/figure&&i&（Wikipedia：Nucleic Acid）&/i&&/p&&p&RNA和DNA非常相似，只有个别化学集团的差异。和DNA一样，RNA也具有形成双链双螺旋的能力。&/p&&p&不过体内的RNA大多数只合成一条链，而不合成其反义链。那么问题来了，RNA在体内都是以单链存在的吗？&/p&原文发于&a href=&https://www.zhihu.com/question//answer/?from=profile_answer_card& class=&internal&&为什么RNA双链很稳定，但是生物体内RNA都是单链的呢？ - 郭昊天的回答&/a&，有删改（9月18日更新）：&br&作者：郭昊天&br&链接：&a href=&https://www.zhihu.com/question//answer/& class=&internal&&为什么RNA双链很稳定，但是生物体内RNA都是单链的呢？ - 郭昊天的回答&/a&&br&来源：知乎&br&著作权归作者所有，转载请联系作者获得授权。&br&&br&这件事也是要先问是不是，再问为什么。&br&&b&先上结论：很多很多很多RNA都不是单链的。&/b&&br&&br&“RNA在细胞内都是单链结构”这句话是不是对的——很多人都误以为是对的，他们觉得是从教科书上看来的。部分错误的教科书怎么得出的这句话？事实上直到2013年都没有实验能够测定体内RNA的结构，那些2013年以前就定稿了的教科书怎么可能下这样的结论呢，肯定是在胡说八道啊。&br&还有不少人想当然地认为“转录时只转录其中一条链，所以能和RNA互补的另一条RNA链根本就不存在”。然而，这些人还是图样，对RNA自身的物理化学性质了解不足。&br&&br&在计算机模拟预测中，随机生成的RNA序列很容易就产生高级结构了，单链结构的RNA往往要满足很苛刻的条件才能成立。体外实验也有大量实例说明RNA可以自己折叠成双链结构，或者和其他RNA互补配对形成双链分子。&br&限于实验手段，从2013年开始我们才逐渐有能力分析RNA在细胞内的结构。结果是虽然体内体外的RNA结构有时会不一致，但是还是有双链还是很普遍的。&br&&br&应评论区要求，我还是要澄清一下，一般在生物物理或生物化学的情境下，我们谈论的“双链的”，都是在讲结构——double-stranded region/structure。在分子生物学和小部分生化的情景中，我们谈论的“双链的”，是指分子由独立的两条链构成，我们会特指“双链分子”（double-stranded molecule、molecule duplex）。&b&题目说的双链很稳定，这是结构的性质；“两条RNA不因为碱基互补配对而结合呢？”这又是在谈双链分子了。&/b&双链结构只需要有两段能互补配对的核酸（NA）形成双螺旋就可以，至于互补配对的两部分是不是来自于同一个NA分子链还是两个不同的NA分子链，我们不关心。而双链分子，则需要两条NA分子链反向互补配对，比如DNA的沃森克里克结构。双链分子是一个比双链结构适用范围更小的概念。&br&学术论文中为了避免歧义，一般都会特指是double-stranded region/double helical structure（指二级结构）还是double-stranded molecule、molecule duplex（指分子的化学结构）。&br&P.S.：学术界用一个词有时讲结构有时讲分子构成，就是这么乱，我也没办法。&br&&br&&p&我针对两个概念都回答一下：&br&&b&1. 生物体内的RNA的双链结构是广泛存在的，包括以RNA-RNA相互配对的双链分子形式存在，和单链RNA分子内部形成互补配对的stem等形式存在。&/b&&br&&b&2. 以双链分子形式存在的RNA也有很多例子。&/b&&br&&br&&br&&b&一、非编码RNA大多数都不是单链结构的；很多非编码RNA通过形成双链分子实现功能&/b&&br&&b&1. 大多数小RNA都会通过互补配对形成双链结构&/b&，折叠成特定的高级结构，并不是单链结构的。最简单的例子，tRNA折叠成的三叶草二级结构，rRNA的折叠就更加复杂了。&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/40af7ebadb8f287cf744152_b.jpg& data-rawwidth=&620& data-rawheight=&771& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&620& data-original=&https://pic1.zhimg.com/40af7ebadb8f287cf744152_r.jpg&&&/figure&&i&tRNA的三叶草二级结构，包含四臂四环，其中臂结构（如acceptor stem）都是碱基互补配对的双链结构区域。&/i&&br&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/9a6ee99bb3b2f36ba48a06e3989df3ab_b.jpg& data-rawwidth=&609& data-rawheight=&609& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&609& data-original=&https://pic2.zhimg.com/9a6ee99bb3b2f36ba48a06e3989df3ab_r.jpg&&&/figure&&i&rRNA高度折叠，大多数区域都以双链结构的形式存在（有颜色标记的区域）（图片摘自Wikipedia）。&/i&&br&&br&&b&2. 一些小RNA是以双链分子的形式存在的dsRNA&/b&，比如一些RNA病毒，和所有的siRNA&br&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/2e0a3d97a104b5b1d6b6deb30ea7153c_b.jpg& data-rawwidth=&900& data-rawheight=&252& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&900& data-original=&https://pic1.zhimg.com/2e0a3d97a104b5b1d6b6deb30ea7153c_r.jpg&&&/figure&&/p&&p&&br&&b&3. 很多非编码RNA是和mRNA通过碱基互补配对形成双链分子（molecule duplex/complex)实现功能的。&/b&&br&比如16SrRNA和mRNA核糖体结合位点配对形成双链分子，确定蛋白质翻译起始位点。&br&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/ebde625fba865b0d6bd0d_b.jpg& data-rawwidth=&640& data-rawheight=&480& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&640& data-original=&https://pic3.zhimg.com/ebde625fba865b0d6bd0d_r.jpg&&&/figure&&br&比如真核生物中，microRNA和mRNA配对形成双链分子诱导降解。&br&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/3dcc832a4c1e6_b.jpg& data-rawwidth=&2088& data-rawheight=&1174& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&2088& data-original=&https://pic1.zhimg.com/3dcc832a4c1e6_r.jpg&&&/figure&&i&（图片摘自wikipedia）&/i&&br&复杂一点的，比如细菌中一个小RNA可以同时和很多mRNA结合形成双链分子，并调控各个mRNA的翻译、降解，请看：&br&&a href=&https://link.zhihu.com/?target=https%3A//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4313533/bin/nihms.jpg& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&https://www.&/span&&span class=&visible&&ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ar&/span&&span class=&invisible&&ticles/PMC4313533/bin/nihms.jpg&/span&&span class=&ellipsis&&&/span&&/a&&/p&&p&以及怎么能缺了大明星CRISPR-Cas9呢？crRNA:tracrRNA形成双链分子，介导Cas9对DNA的识别。&/p&&p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/041da1ddf3d81_b.jpg& data-rawwidth=&298& data-rawheight=&227& class=&content_image& width=&298&&&/figure&&i&（Jinek, M., et al., Science, 2012）&/i&&br&P.S. 虽然dsRNA理论上指任何两条RNA互补配对形成的复合分子。但是很多文章中，dsRNA都是用来特指siRNA和RNA病毒这种几乎完全配对的双链RNA分子；我也见过一些文章把mRNA:miRNA复合体称为dsRNA，不过是少数。很多文章会使用RNA1:RNA2 duplex/complex/interaction，而不是dsRNA来描述双链RNA分子&br&&br&&b&二、mRNA很多也不是单链结构的；mRNA之间也可能形成双链分子&/b&&br&十年前riboswitch的发现就证明了mRNA不一定是单链结构的，可能会形成复杂的结构用来感测小分子浓度。但是更一般性的实验手段一直没被开发出来。&br&到了2014年，我们终于能够大规模地测定体内RNA结构啦！&br&Nature同期报道了三个研究组的成果：&br&In vivo genome-wide profiling of RNA secondary structure reveals novel regulatory features；Genome-wide probing of RNA structure reveals active unfolding of mRNA structures in vivo；Landscape and variation of RNA secondary structure across the human transcriptome&br&然后我们发现：即使在体内，很多很多mRNA也不是单链结构的，而会折叠成双链结构。&br&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/81f73d31b3_b.jpg& data-rawwidth=&1740& data-rawheight=&1380& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1740& data-original=&https://pic1.zhimg.com/81f73d31b3_r.jpg&&&/figure&&i&(&a href=&https://link.zhihu.com/?target=https%3A//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/%3Fterm%3DRouskin%BAuthor%255D%26cauthor%3Dtrue%26cauthor_uid%3D& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&Silvi Rouskin&/a& et al. 2014) mRNA的细胞内结构的三个例子：取样自哺乳动物细胞K562&/i&&br&&br&&/p&&p&最近的一篇文献RNA Duplex Map in Living Cells Reveals Higher-Order Transcriptome Structure则给出了更可靠的RNA配对图谱：RNA不但可以在局部折叠成双链结构，还可以用相距甚远的两段序列互补配对形成双链；这意味着不但能自己内部配对，也可以自己和自己配对，也可以自己和别的RNA配对——总结一句：贵圈真乱。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/d7d87ea24_b.jpg& data-rawwidth=&1191& data-rawheight=&1191& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1191& data-original=&https://pic3.zhimg.com/d7d87ea24_r.jpg&&&/figure&&br&&br&&br&&p&不但双链可以形成，RNA还可以在体内形成甚至&b&四链螺旋结构&/b&。&/p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/4bafdd00e9854eed5e86f_b.jpg& data-rawwidth=&950& data-rawheight=&866& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&950& data-original=&https://pic2.zhimg.com/4bafdd00e9854eed5e86f_r.jpg&&&/figure&&br&&br&&i&Spinach RNA，能发光的RNA，包含一个四股螺旋结构（b图所示）（Hao Huang et al. 2014)&/i&&br&&br&&p&只要学好生化，好好想想，连蛋白质这种没有碱基配对的大分子都能形成多股螺旋，RNA怎么可能全都是单链的？&/p&&br&&p&三、RNA在体内的结构是动态的，快速生长分裂的细胞有更多的单链结构RNA。原因何在？一个可能的主要原因是RNA的原有配对结构被核糖体翻译的时候顺手打破了。也有可能由于蛋白质与RNA互作，导致一些测量信号失真了。总而言之还没有彻底搞清楚。&/p&&p&但是即使在这种情况下，&b&RNA具有双链结构还是很普遍的&/b&。&/p&&br&&p&以上&/p&
众所周知，生物体内的DNA是双链的。（经评论区提示，其实这句话也不太严谨，生物DNA也有单链、四螺旋和一些动态结构，一般我们认为DNA上的大部分区间是双链的）而除了DNA和蛋白质之外，生物体内另一个很重要的分子就是RNA了。（Wikipedia：Nucleic Acid）RN…
&p&&b&1体内氨的来源和去路&/b&&/p&&p&1、来源和去路：&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-faa5b37e81e72d7e5770_b.jpg& data-caption=&& data-rawwidth=&640& data-rawheight=&184& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&640& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-faa5b37e81e72d7e5770_r.jpg&&&/figure&&p&2、氨的转运：&/p&&p&①丙氨酸-葡萄糖循环（肌肉）生理意义：肌肉中氨以丙氨酸形式转运到肝；肝为肌肉提供葡萄糖。&/p&&p&②谷氨酰胺运氨作用（脑）&/p&&p&生理意义：脑/肌肉合成谷氨酰胺，入肝分解为氨+谷氨酸；氨氨酰胺为氨解毒、储存、运输形式。&/p&&p&3、两个循环对比：①丙氨酸-葡萄糖循环：转运氨（肌肉-肝）。&br&&/p&&p&
②柠檬酸-丙酮酸循环：乙酰CoA出线粒体。&b&2尿素生成&/b&1、尿素循环：鸟氨酸循环/Kreb-Henseleit循环。&/p&&p&2、生成部位：肝线粒体+胞浆。&/p&&p&3、原料：CO2、NH3、天冬氨酸（提供第二个N）&/p&&p&4、酶： 精氨酸代琥珀酸合成酶（限速酶）；氨基甲酰磷酸合成酶-I( CPS-I )5、中间产物：鸟氨酸、瓜氨酸、精氨酸（鸟瓜精）&/p&&p&6、氨基甲酰磷酸合成酶-I；激活剂：AGA（NA-乙酰谷氨酸）；AGA激活剂是：精氨酸。&b&3&/b&&/p&&p&&b&一碳单位&/b&&/p&&p&1、来源：甘氨酸、丝氨酸、组氨酸、色氨酸&/p&&p&2、参与一碳单位代谢：甘氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸、丝氨酸。3、载体：FH4（四氢叶酸）&/p&&p&4、功能：参与嘌呤、嘧啶合成，&/p&&p&
联系氨基酸和核酸代谢。&/p&&b&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-e5c727c25e210e988280d_b.jpg& data-caption=&& data-rawwidth=&640& data-rawheight=&360& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&640& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-e5c727c25e210e988280d_r.jpg&&&/figure&&/b&&p&&b&4苯丙氨酸和酪胺酸代谢&/b&&/p&&p&1、主要代谢途径：&br&&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-b55efc4f7cff30aff7a877851bbb2ba1_b.jpg& data-caption=&& data-rawwidth=&640& data-rawheight=&87& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&640& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-b55efc4f7cff30aff7a877851bbb2ba1_r.jpg&&&/figure&&p&2、苯丙氨酸羟化酶缺陷：苯丙酮尿症&/p&&p&3、缺乏酪氨酸酶：白化病。&/p&&p&4、苯丙酮酸可以生成酪氨酸，但是酪氨酸不能生成苯丙氨酸。&/p&
1体内氨的来源和去路1、来源和去路：2、氨的转运：①丙氨酸-葡萄糖循环（肌肉）生理意义：肌肉中氨以丙氨酸形式转运到肝；肝为肌肉提供葡萄糖。②谷氨酰胺运氨作用（脑）生理意义：脑/肌肉合成谷氨酰胺，入肝分解为氨+谷氨酸；氨氨酰胺为氨解毒、储存、运输…
&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-51c427ddbaffdcb329e5da60ace7fbce_b.jpg& data-rawwidth=&1000& data-rawheight=&561& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1000& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-51c427ddbaffdcb329e5da60ace7fbce_r.jpg&&&/figure&&p&文章标题中的问题，对于不少生物、医学类的本科生，甚至包括高中竞赛生，都应该不陌生。在无氧酵解的情况下，假定三羧酸循环和氧化磷酸化完全不使用葡萄糖代谢物为原料，酵解1分子葡萄糖，需要消耗2分子ATP，并生成4分子ATP，最终净得2分子（见图1）。这一点没有什么争议。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-d98e13d342a0eb2f361e07e0e0a96023_b.jpg& data-rawwidth=&602& data-rawheight=&432& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&602& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-d98e13d342a0eb2f361e07e0e0a96023_r.jpg&&&/figure&&p&但若是彻底氧化分解呢？旧版的教科书会写36-38分子ATP，新版的则变成30-32。现在问题来了：&/p&&p&1、为什么无论哪个版本的数据，都是一个区间而不是定值？&/p&&p&2、为什么新版的比旧版的低？&/p&&p&3、新版的就是正确的吗？&/p&&p&如果你是应试学习党，请关闭窗口，停止阅读。老师的PPT上写多少，你就填多少，保证万无一失。但若想了解这背后的生化原理，请耐心读完。&/p&&p&&br&&/p&&h2&&b&一、为什么ATP生成量不是定值，而是一个区间？&/b&&/h2&&p&这个问题相当好理解。实际上，只要把教科书多翻几遍，就能找到答案了。&/p&&p&首先假定反应效率为100%。在分解代谢中，提取营养物质的化学能并转化为ATP的过程，是需要靠辅酶来当中介的。糖代谢产能所涉及的重要辅酶包括了NADH和FADH2。线粒体复合物能够将这些还原型的辅酶给氧化掉，抽取电子，泵出质子，从而产生质子梯度，形成化学能势差，推动ATP的生成。&/p&&p&&b&&u&划重点：这个过程是在线粒体中进行的。&/u&&/b&换句话说，如果NADH和FADH2无法进入线粒体，它们就不能作为氧化磷酸化的中介了。&/p&&p&这时候回过头看前面的图1。我们可以发现，1份葡萄糖在糖酵解过程中生成了2份NADH。然而，这2个NADH是待在胞浆中的，无法直接参与氧化磷酸化。同时，NADH无法自由穿透线粒体膜。&/p&&p&怎么办？靠shuttle。&/p&&p&第一种途径是Malate-aspartate shuttle（苹果酸-天冬氨酸穿梭）。如图2所示，在线粒体内膜上，有一个叫MKA的antiporter（反向协同转运体），它能将malate运入线粒体基质，并把α-ketoglutarate（α-酮戊二酸，α-KG）运出线粒体膜外。糖酵解产生的NADH，可以用于把oxaloacetate（草酰乙酸）还原为malate。这就相当于&b&在malate身上寄存了NADH的还原力&/b&。当malate被MKA运入线粒体基质后，又会被氧化成oxaloacetate，将其中的还原力释放出来，重新形成NADH。（当然了，这个shuttle还有后半部分，请自己读图，不再详解。）如此一来，NADH就从胞浆“偷渡”到线粒体基质，参与了氧化磷酸化。&/p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/v2-fca9853ba9babeaab6ed_b.jpg& data-rawwidth=&949& data-rawheight=&466& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&949& data-original=&https://pic2.zhimg.com/v2-fca9853ba9babeaab6ed_r.jpg&&&/figure&&p&Malate-aspartate shuttle并不是唯一的途径，还有一种叫glycerol-3-phosphate shuttle（甘油-3-磷酸穿梭，G3P shuttle）。如图3所示，胞浆的G3P脱氢酶，可以利用NADH把dihydroxyacetone phosphate（磷酸二羟丙酮，DHAP）还原为G3P。携带着还原力的G3P可以被线粒体内膜上的G3P脱氢酶捕获，重新氧化成DHAP，但此时释放的还原力，是以FADH2的形式寄存的。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-442de89d43_b.jpg& data-rawwidth=&632& data-rawheight=&778& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&632& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-442de89d43_r.jpg&&&/figure&&p&NADH的电子传递起始于线粒体复合物I，而FADH2则起始于复合物II，后者少传一步。因此，&br&NADH和FADH2相对于ATP的化学计量并不相同。因此，搭乘不同shuttle最终交换得到的ATP数量，并不相同。&/p&&p&&br&&/p&&h2&&b&二、为什么新版教材的数值比旧版的低？&/b&&/h2&&p&答案的关键在于&b&&u&NADH和FADH2相对于ATP化学计量的修正&/u&&/b&。&/p&&p&旧版教材的数据，当然来自于早期的实验结果与推论。基本上，早期的研究是假定所有的反应速率，包括每一步氧化还原和物质转运等生化进程，都以最高且协同的步伐在运作的。因此，在那个假定所有步骤都能瞬间完成的年代，科学家认为，1个NADH可以生成3个ATP，而1个FADH2可以生成2个ATP。&/p&&p&然而现实世界并非那么完美。从葡萄糖开始，到ATP结束，中间涉及数十步反应，也有涉及许多物质转运步骤。然而近年针对这些酶与转运体的研究发现，它们的动力学并不是处在一致的速率水平上的。&/p&&p&此外，线粒体生成的ATP需要转运到胞浆中去。每转运1个ATP到胞浆，交换1个ADP到线粒体基质，就等价于消耗一个质子。这是因为ATP比ADP多带1个负电荷，当1个ATP跑到线粒体膜间质时，就相当于中和掉了膜间质的1个质子。（见图4，绿色示ADP-ATP转位酶，转位相当于净运输了负电荷到线粒体膜间质，中和了其正电电势。）&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-5fbfc2a5e3278dbde943f_b.jpg& data-rawwidth=&1190& data-rawheight=&656& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1190& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-5fbfc2a5e3278dbde943f_r.jpg&&&/figure&&p&基于上述发现，近年的教科书将这部分内容修正为：1个NADH生成2.5个ATP，而1个FADH2生成1.5个ATP。因此，新版教材的数据就要比旧版的小一些。&/p&&p&&br&&/p&&h2&&b&三、修正后的数据就是准确不变的吗？&/b&&/h2&&p&答案是否定的。&/p&&p&我们依然先把一些效率上的因素排除——但这并不代表效率就不重要。事实上，线粒体电子传递并不是完美的，部分电子会随机地从传递链中泄漏出去，和其他物质反应形成自由基，参与了许多正常生理与异常病理过程。&/p&&p&现在把目光锁定在最后一步：由ATP synthase（ATP合酶，见图5）催化的ATP生成过程。&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-3df59fcdd18e8c8ba6f3d3f6b2781b46_b.jpg& data-rawwidth=&602& data-rawheight=&803& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&602& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-3df59fcdd18e8c8ba6f3d3f6b2781b46_r.jpg&&&/figure&&p&ATP合酶是由好几个亚单位构成的，我们不逐一解读，只看几个关键的。在线粒体内膜上，镶嵌着许多c亚单位，围成一圈。每1个c亚单位能够结合1个质子，并像齿轮一样转动。在转动的过程中，把质子送到线粒体基质中，并借助传动杆γ亚单位，促使位于线粒体基质的α与β亚单位协作合成ATP。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-18a5aa859a12e8a469bf58cce1e52c3e_b.jpg& data-rawwidth=&1400& data-rawheight=&1052& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1400& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-18a5aa859a12e8a469bf58cce1e52c3e_r.jpg&&&/figure&&p&在目前鉴定的所有线粒体结构中，α+β亚单位都是以3聚体的形式存在（请记住这个数字3），并在被驱动旋转的过程中反复发生着构象变化。大体上可以理解为这3个过程：1、吃进ADP+Pi；2、合成ATP；3、吐出ATP，又吃进ADP+Pi。&/p&&p&因此，c亚单位旋转一周，α+β亚单位也会跟着旋转一周，生成3个ATP（因为α+β呈3聚体）。&/p&&p&这时候问题就来了，一个质子到底能形成多少ATP，从理论上推测，应该是由c亚单位的数量来决定的。换句话说，&b&要多少个质子才能推动c亚单位转一圈？&/b&&/p&&p&许多教科书上都会认为，在不考虑ADP-ATP转位的情况下，假定c亚单位有10个，就能得出10个质子生成3个ATP，每1个ATP需要3.3个质子（10除以固定的3）。&/p&&p&但是，c亚单位的数量在不同物种中是不一样的。比如，牛心脏的线粒体ATP合酶c亚单位的数量是8，酵母菌是10，大肠杆菌是10-12。总体上，这个数字会落在8-15这个区间里。然而，教科书仅仅给出了其中一种情况。&/p&&p&最后需要指出的是，要精确测量1个葡萄糖能够生成多少ATP，是极为困难的挑战。我们目前所得到的这些数字，是由许多实验数据共同总结并推理而成的。目前，这项工作还在继续，说不定在未来的某个时候，我们的教科书又需要改写了。&/p&
文章标题中的问题，对于不少生物、医学类的本科生，甚至包括高中竞赛生，都应该不陌生。在无氧酵解的情况下，假定三羧酸循环和氧化磷酸化完全不使用葡萄糖代谢物为原料，酵解1分子葡萄糖，需要消耗2分子ATP，并生成4分子ATP，最终净得2分子（见图1）。这一…
&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/v2-c49ef0fdabb55bafba5f03_b.jpg& data-rawwidth=&1132& data-rawheight=&750& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1132& data-original=&https://pic2.zhimg.com/v2-c49ef0fdabb55bafba5f03_r.jpg&&&/figure&&p&&b&前篇回顾&/b&&/p&&p&前面的两篇有关ecDNA的文章，向大家介绍了携带着扩增原癌基因拷贝的染色体外DNA。这些小片段的ecDNA由于缺乏着丝粒，因此在细胞有丝分裂时，是随机分配到两个子代细胞中的。这样的特性，使得部分肿瘤细胞可以迅速获得大量原癌基因拷贝，并在肿瘤内部产生了高度异质性，从而驱动了肿瘤的演化与适应。这一篇文章主要向大家介绍，ecDNA会对肿瘤的治疗带来何种挑战。&/p&&p&&b&一、抗肿瘤药物上调原癌&/b&&b&ecDNA拷贝数的例子&/b&&/p&&p&提起肿瘤耐药，排除药代动力学的因素，最常见的机制便是肿瘤产生了新的突变，或激活了代偿生存通路，使得肿瘤细胞可以在药物的攻击下存活。但让人惊讶的是，肿瘤细胞竟然还可以通过改变基因拷贝数从而产生抗药性。这里先来为大家介绍一个经典的著名例子：化疗药甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）导致耐药肿瘤细胞的二氢叶酸还原酶（Dihydrofolate reductase，DHFR）基因拷贝数升高。&/p&&p&MTX是一类抗肿瘤叶酸代谢药，通过与DHFR酶的底物二氢叶酸（DHF）竞争性结合，阻断了DNA的合成代谢，从而抑制肿瘤的生长。（如下图所示）&/p&&figure&&img src=&https://pic2.zhimg.com/v2-eecd612daad6e7f7489758d_b.jpg& data-rawwidth=&975& data-rawheight=&586& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&975& data-original=&https://pic2.zhimg.com/v2-eecd612daad6e7f7489758d_r.jpg&&&/figure&&p&早在上世纪四五十年代，MTX就已投入临床使用。然而这个药物却不是万能的，部分患者会在用药一段时间后产生抗性。而由于MTX的毒性较强（叶酸代谢对正常细胞也很重要），因此不能轻易加高剂量。&/p&&p&MTX抗性机制有几大类，一是药物进入细胞的量变少了（药物转运蛋白表达量降低），二是药物和DHFR的亲和力降低（如DHFR基因产生突变），三是DHFR整体拷贝数增加了。这里我们来谈谈第三个机制。&/p&&p&许多独立研究表明，在MTX耐受的肿瘤样本中，可以发现DHFR基因的拷贝数大量增加，甚至可高达几十个拷贝。这些增加的拷贝数，不光可以出现在染色体上，还能以ecDNA的形式存在。如下图的研究中，研究者发现，用MTX处理结肠癌细胞HT29，可以使其DHFR基因拷贝数增加。通过荧光原位杂交（FISH）实验发现，这些扩增的DHFR位于ecDNA。而对照组并没有发现这样的现象。&/p&&figure&&img src=&https://pic4.zhimg.com/v2-77c0108aa5eeda56fc45437edcedca9f_b.jpg& data-rawwidth=&872& data-rawheight=&1029& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&872& data-original=&https://pic4.zhimg.com/v2-77c0108aa5eeda56fc45437edcedca9f_r.jpg&&&/figure&&p&同样的现象，通过检索文献还能发现许多，这里就不罗列了。而这样的实验结果证明，抗肿瘤药可以上调原癌基因ecDNA的拷贝。本例中，大量表达的DHFR基因克服了MTX对叶酸代谢的抑制作用，维持 DNA合成代谢活性，从而使肿瘤产生耐药性。&/p&&p&&b&二、抗肿瘤药物下调原癌&/b&&b&ecDNA数量的例子&/b&&/p&&p&前面的例子提到，肿瘤通过上调ecDNA数量而获得药物抗性，那有没有可能通过下调的机制来获得抗性呢？答案是有的。&/p&&p&2014年，我们实验室在Science上发表了一篇文章，报道了靶向药物厄洛替尼（Erlotinib，靶向EGFR蛋白激酶结构域）可以导致肿瘤细胞丢失药物靶点EGFR的ecDNA，产生抗性，并在药物撤除后重新出现EGFR的ecDNA。&/p&&figure&&img src=&https://pic1.zhimg.com/v2-d56393facd8e8ed0d50b_b.jpg& data-rawwidth=&836& data-rawheight=&896& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&836& data-original=&https://pic1.zhimg.com/v2-d56393facd8e8ed0d50b_r.jpg&&&/figure&&p&首先，我们证明了脑胶质母细胞瘤（GBM）是一个异质的群体，同时含有高表达和低表达原癌基因突变体EGFRvIII的细胞。在EGFRvIII high的细胞群体里，其PI3K/mTOR信号较强（上图A），增殖快（B），具有较低的本底细胞死亡率（C），能摄取更多的葡萄糖（D和E）。而这群由EGFRvIII驱动的功能较为亢进的细胞群体，在面对靶向药物Erlotinib的时候，也是死得最快的（F）。不过在用Erlotinib治疗荷瘤鼠一段时间后，部分个体会出现药物抗性（G）。通过进一步研究证明，无论是在有反应（Response）还是产生抗性（Resistant）的样本，Erlotinib确实都抑制了EGFRvIII high的细胞群体比例（上图H）。那这个抗性是从何而来的呢？&/p&&figure&&img src=&https://pic3.zhimg.com/v2-c1f68521aeeab8ee6ab6b_b.jpg& data-rawwidth=&893& data-rawheight=&662& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&893& data-original=&https://pic3.zhimg.com/v2-c1f68521aeeab8ee6ab6b_r.jpg&&&/figure&&p&我们把GBM注射到裸鼠皮下，让它生长