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前列腺癌根治性治疗（手术、放疗）后PSA的评估及相应处理
全网发布： 11:30:42
发表者：秦超
(访问人次：17406)
目前，前列腺癌根治术或根治性放疗被认为是治疗临床局限犁前列腺癌的标准方法，前列腺癌生化复发特指发生在前列腺癌根治术后或放射治疗后。生化复发是肿瘤继续进展并发生临床复发或转移的前兆，PSA的监测是生化复发的重要指标，在随访中检出生化复发者并进行恰当的评估，可以筛选出高危患者接受进一步治疗，从而提高患者的生活质量。
一、生化复发的诊断生化复发又称PSA复发，为根治术后生化复发和放疗后生化复发。
(一)根治术后生化复发
在成功进行前列腺癌根治术后，患者的血清前列腺特异抗原(PSA)水平应在24周内下降到0值并一直维持于这一临床检测不到的水平。目前，定义生化复发的范围PSA0．2 ng／ml-0.6 ng／ml，哪一具体的数值目前还有争议。欧洲泌尿外科学会(EAU)将血清PSA水平连续两次≥0．2 ng／ml定义为生化复发；而Am等认为将其定义限定为PSA连续两次≥0．4ng／ml。
(二)放疗后生化复发美国放射治疗和肿瘤学家协会(American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO)将其定义为血清PSA增长≥2 ng／ml或者患者接受再次根治性治疗。目前大多数学者将放疗后生化复发定义为：根治性放疗后血清PSA值降至最低点后的连续3次血清PSA升高，复发的确切时间是血清PSA最低值与第一次升高之间的中点时刻。
二、生化复发的评估对于前列腺癌生化复发的患者，进一步对其全面评估的目的是判断患者是否已发生临床复发，如果已经临床复发，要判断其是局部复发还是转移极为重要，因为这直接影响治疗方案的选择。Maffezzini等在对2000年后有关PSA倍增时间(PSADT)相关文献的分析中得到，PSADT是一个最有效的评价前列腺癌根治性治疗后的预后指标。根治术后的局部复发的可能性在下列情况时大于80％：术后3年才发现PSA上升；PSADT≥11个月：Gleason评分≤6分；病理分期≤pT3。期。根治术后转移的可能性在下列情况时大子80％：术后1年内发现PSA上升；PSADT≥4两个月；Gleason评分≤8～10分；病理分期≤pT3b期。D’Amico在对8669名前列腺癌根治性治疗后的患者分析中得到，PSADT、PSA增长速度、Gleason评分等对前列腺癌生化复发的评估有～定的指导作用，PSADT&3个月、PSA每年增长速度每年&2ng／ml、Gleason评分≥8分称为前列腺癌特异致死性指标(prostate cancer．specific mortality．PCSM)。
放疗后临床复发也包括局部复发和(或)转移，局部复发是指CT、MRI、骨扫描等影像学检查排除淋巴结或远处转移，经过前列腺穿刺证实的放疗后前列腺癌复发。远处转移是指影像学检查发现远处播散的证据。
三、生化复发的治疗生化复发患者通过恰当的评估后，针对不同的患者选择不同的治疗方法，可供选择的治疗方法有观察等待、挽救性放疗、内分泌治疗等。局部复发可能性大者可选用等待观察或挽救性放疗，广泛转移可能性大者选用内分泌治疗，如果已明确临床局部复发应选用挽救性放疗，如已明确临床转移者则选用内分泌疗法。
(一)观察等待治疗适应证：适应于低危患者，PSA初期小幅度上升，Gleason评分≤7、生化复发在根治术后2年以及PSADT&10个月的生化复发患者(因为此类患者疾病发展很慢，从牛化复发到临床复发或转移的中位时间为8年，从发生转移到死亡的中位时间为5年)。禁忌证：(1)生化复发有很大可能将发生远处转移者，术后一年内发生PSA上升：PSADT在4-6个月：Gleason评分在8一10分：病理分期≥T3b；(2)临床广泛转移者。
(二)挽救性放疗适应证：(1)预期寿命&l 0年；(2)身体一般情况好；(3)生化复发高危患者；(4)临床前列腺窝局部复发。局部复发者应在血清PSA水平≤1．5 ng／ml时采用针对前列腺床的挽救性放疗，总计量64—66Gy。Milecki等研究表明，对于生化复发的高危患者(T&3、Gleason评分8．10分、术前PSA&20 ng／m1)采用放疗和雄激素阻断疗法能提高患者的乍存时1．H]和牛活质量，值得推荐。Nguyen等报道对于术前PSA&10ng／ml、Gleason评分≤6分、临床分期为T．。或者T：。期、术前PSA增长速度&2．0 ng／ml、术后生化复发时问&3年、&12月、骨扫描阴性、重复活检阳性的低危患者实行挽救性放射治疗能明显提高患者的生存时间。Freedland等对7 000名前列腺癌患者进行|uI顾性研究发现，在这些生化复发的患者中，对于小I司危险度的病人选择不吲的补救治疗方法，从根治术或放疗后生化复发到死亡的生存中位数是16年，越快，预后越差。对于低危患者，选择挽救性放疗是能提高患者生存率的，对于高危患者，还是选择内分泌治疗较好。Moul等在研究生化复发后的治疗中指出，成功的挽救性放疗取决于放疗的剂量和PSA的值，一般的放疗剂量至少是66～70Gy，PSA为0．5—2ng／ml，当然也有个体差异性。
禁忌证：(1)预期寿命&l 0年；(2)一般情况差，无法耐受放疗；(3)临床广泛转移。并发症：尿频、、疲乏等轻微不良反应常见，以下严重情况仅见于小于2％的患者：(1)严重的血尿：(2)膀胱颈口狭窄；(3)尿失禁：(4)或直。不良反应的发生与放疗的剂量和采用的治疗技术有关。
(三)内分泌治疗适应证：(1)生化复发且有很高的临床广泛转移倾向的患者，术后一年内发生PSA上升；PSAD在4-6个月；Gleason评分在8一10分；病理分期≥T3b：(2)临床前列腺窝局部复发，但不能耐受放疗或不愿接受放疗者：(3)根治术前PSA&20ng／ml、Gleason评分&7、广泛手术切缘阳性或者肿瘤有包膜外侵犯，应尽早行内分泌治疗。对于生化复发后采用早期或者延迟内分泌治疗。英国医学研究委员会研究表明，生化复发后早期的内分泌治疗效果优于延迟内分泌治疗效果。
内分泌治疗的方式：(1)去势疗法手术切除两侧睾丸。可使睾酮迅速且持续下降至极低水平，是主要的去势方法，主要不良反应是对患者的心理影响。药物去势是利用黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a，如亮丙瑞林、曲普瑞林等)，一周后睾酮逐渐F降，至3—4周时可达到去势水平。(2)最大限度雄激素阻断(maximal androgen blockade，MAB)去势加抗雄激素药物，同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。去势联合非类固醇类抗雄性激素氟他胺、尼鲁米特能提高2．9％患者的5年生存率。(3)间歇性内分泌治疗(intermittent hormonal therapy，IHT)有报道l 50例前列腺癌根治术后生化复发患者，在PSA上升超过3．0 ng／ml时开始问歇性内分泌治疗9个月后，所有患者PSA均下降到0．5 ng／ml以下或达到0值，此时停止治疗，待患者PSA再次上升到3．0 ng／ml后再开始治疗，随访48个月没有患者进展为激素难治性前列腺癌。但是目前尚没有足够证据支持此治疗作为生化复发患者的常规治疗。(4)抗雄激素药物单药治疗(antiandrogen monotherapy)和抗雄激素药物联合5 U还原酶抑制剂等(combined antiandrogen and 5-alphareductase inhibitor therap)。这些方法在体外肿瘤细胞株实验和动物实验中均证明有效，但目前还缺乏临床试验研究的资料。这些方法的不良反应较小，还可以保留患者的性功能，所以在生化复发的年轻患者中有一定的应用前景。
（四）挽救性根治性手术主要适应于根治性放疗后生化复发患者，选择患者要求预期寿命&lO年、复发时临床分期≤T曲期、活检Gleason评分&7分、放疗前PSA&10 ng，nll、挽救术前PSA&4ng御。一般认为第一次治疗和生化复发的间隔时间越长，治疗效果越好，该方法由于手术并发症多，开始一直很难得到认可，主要并发症有直肠损伤、膀胱颈挛缩、出血、输尿管损伤、膀胱直肠瘘、深静脉栓塞、肥栓塞等w1。由于放疗引起的纤维化、粘连及组织平面的闭塞，挽救性前列腺癌根治术难度较大，手术是否要进行盆腔淋巴结清扫，目前无统一意见，但有不少学者主张常规进行。
发表于： 11:30:42
秦超大夫的信息
副主任医师
泌尿系统肿瘤、男科疾病、前列腺增生、泌尿系结石等疾病的诊治。
秦超，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。擅长泌尿系统肿瘤、男科疾病、前列腺增生...
秦超的咨询范围：& ADT治疗前列腺癌的新风险：肾脏损伤
ADT治疗前列腺癌的新风险：肾脏损伤
　　一项新的研究结果提示临床医师对非转移性前列腺癌患者使用去势治疗（ADT）需谨慎。
　　这项研究发表于7月17日出版的《JAMA》，超过1万名非转移性前列腺癌男性患者参与了此项研究。研究中涉及的与ADT相关的风险因素还有糖尿病，心脏病，中风和其他疾病，其中ADT与急性肾损伤（AKI）的风险增加显著相关。其他研究显示，AKI患者的死亡率达到50%。
　　来自蒙特利尔犹太总医院临床流行病学中心的劳伦特博士和他的同事报告说，与从未使用过ADT的患者比，目前使用任何ADT的患者，其发生AKI的风险增加了一倍以上（相对风险度[OR]，2.48）。对于使用联合治疗和雌激素治疗的患者AKI的风险尤其增加（OR，&4）。
　　首例也是仅有的一例报道ADT（口服抗雄激素(http://www.chemdrug.com/)氟他胺）引起AKI的研究是土耳其医生于2002年发表的（Med Oncol. -119）。 劳伦特博士的这项研究是第一个关于AKI和ADT使用的观察性研究。
　　那么，为什么要用一项历时11年的观察性研究来找出这个严重不良反应呢？
　　劳伦特博士说，AKI是&稀有事件&，在随机临床对照(http://www.chemdrug.com/sell/24/)中并没有被发现。而其他的不良事件如糖尿病，&在最近几年已受到很多关注。&虽然自1941年起，ADT就被用来治疗前列腺癌，但是关于ADT不良反应的研究只是最近才被重视和关注，劳伦特博士解释说。
　　劳伦特博士和他的同事曾报道，口服抗雄激素药物治疗和双侧睾丸切除术与卒中和短暂性脑缺血发作的风险增加有关（Eur Urol. 4-1250）。其他研究人员曾报道，目前使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂与糖尿病和冠状动脉心脏病的风险增加有关。
　　劳伦特博士的研究小组发现，ADT与AKI相关联主要发生在4种类型的ADT：由GnRH激动剂组成的雄激素阻断剂联合口服抗雄激素药物（OR，4.50），雌激素（OR，4.00），其他联合治疗（OR，4.04），以及促性腺激素释放激素激动剂（OR，1.93）。
　　研究人员报告称，ADT降低睾酮水平导致性腺功能减退，出现代谢异常如血脂紊乱，高血糖和脂肪量的增加。&对于肾脏系统，高血糖和血脂异常可能会通过扩大和增厚间质管状膜破坏肾小球功能。&他们这样解释肾损伤发生的可能机制。
病例对照(http://www.chemdrug.com/sell/76/)
　　研究人员回顾性分析的数据来自英国临床实践研究数据链中1997年至2008年新诊断的10,250例非转移性前列腺癌患者的信息。劳伦特博士和他的同事指出，该数据库提供了病人的生活方式因素，如吸烟，饮酒，身体质量指数，这使他们可以调整这些潜在的混杂因素。对于受试的病人，数据还必须包括诊断为前列腺癌前一年以上的病史。
　　截至2009年，他们在随访过程中发现有232例患者发生AKI。根据患者年龄、前列腺癌诊断的时间以及随访持续的时间，病例被随机匹配到2721例对照中。这些人被分到6个相互排斥的治疗组中的一个：GnRH激动剂（曲普瑞林，戈舍瑞林，亮丙瑞林）；口服抗雄激素药物（醋酸环丙孕酮，氟他胺，比卡鲁胺，尼鲁米特）；联合雄激素阻断剂（GnRH激动剂联合口服抗雄激素药物）；双侧睾丸切除术；雌激素治疗或上述的组合疗法。
　　如前所述，联合疗法和雌激素与AKI风险增加显著相关。总体而言，研究人群中每年AKI发生率是5.5/1000，这远高于在一般人群中看到的发生率1.8/1000，研究人员指出。与从未使用ADT的患者比，目前使用ADT的患者出现AKI的相对风险度在治疗的第一年最高。虽然随着疗程增加相对风险度会降低，但是在长达3年以及3年以后的时间仍具有统计学意义。
&　　&临床医师应审慎行事，而不是不加选择地对渐进性前列腺癌患者使用ADT，&劳伦特博士表示。&ADT对转移性癌症患者的疗效是毋庸置疑的，&他说。&然而，使用ADT治疗早期癌症患者是存在争议的，一部分原因是ADT对生存期的影响还不明确&他解释说。
　　哪些前列腺癌早期患者适合选择ADT？劳伦特博士说：&归结识别使用ADT好处大于风险的患者&。最新文献|放疗联合长期ADT应成为局限进展性前列腺癌的标准治疗—RTOG 9202随访20年最终数据披露
1990年至2000年的十年间已有多项三期随机临床研究证实在放疗的基础上联合雄激素剥夺治疗（ADT，androgen depravation therapy ）能为局限进展性前列腺癌患者增加更多获益。此后最佳的ADT持续时间就成了学界关注的焦点，欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC，European Organisation for Research and theTreatment of Cancer）开展的EORTC三期随机研究证实36个月的ADT优于6个月短期ADT。肿瘤放射治疗组（RTOG，Radiation Therapy Oncology Group）组织的RTOG9202早期结果也显示放疗联合24个月ADT较4个月ADT更佳。2017年初研究者报道了RTOG9202的最终结果，更新了长期随访后的疗效和治疗毒性数据。
RTOG年6月开始至1995年4月截止共招募了1554例患者，入组条件主要包括：
组织学确诊的前列腺癌，根据1992年AJCC分期为cT2c-T4，N0-Nx；
治疗前PSA＜150 ng/mL；
KPS评分≥70%；
无远处转移的证据；
未接受过放疗、ADT或化疗
所有患者被随机分为两组，均接受总剂量44-46Gy的放疗，在放疗前两个月开始ADT治疗，STAD组接受戈舍瑞林+氟他胺至放疗结束（共4个月）；LTAD组接受4个月戈舍瑞林+氟他胺的治疗后继续单药戈舍瑞林治疗直至24个月。研究的主要终点是无疾病生存期（DFS，disease-free survival），次要终点包括局部进展风险、远处转移风险、生化复发、疾病特异性生存和总生存，本次报道随访19.6年后的长期结果，共1520例患者进入统计分析，两组患者的基线特征相似（表1）。
两组患者基线特征
结果显示LTAD能延长患者的DFS，LTAD组和STAD组15年DFS率分别为10%和16%，LTAD降低了29%疾病进展的风险（p＜0.0001，图1），放疗联合LTAD还能减少36%远处转移的风险（图2）。
LTAD组和STAD组患者无疾病生存率曲线
图2.LTAD组和STAD组患者无远处转移生存率曲线
就长期结局而言，LTAD能降低30%前列腺癌特异性死亡风险（p=0.003），STAD组和LTAD组15年前列腺癌特异性生存率分别为78%和84%（图3，表2）；两组患者15年总生存率分别为27%和30%，LTAD降低了患者12%的总体死亡风险（p=0.03，表2）。
图3.LTAD组和STAD组患者前列腺癌特异性生存率曲线
图4.LTAD组和STAD组患者总生存率曲线
经过Cox回归模型对患者PSA水平、T分期、N分期以及Gleason评分、年龄等变量的校正后，LTAD仍较STAD显著降低患者的疾病进展和死亡风险（表2）。
LTAD组和STAD组患者各研究终点风险比较
对特殊患者的亚组分析结果显示，Gleason评分高（8-10）的患者从放疗联合长期ADT方案中的获益较短期ADT更为显著（表3）。
表3.LTAD组和STAD组Gleason8-10患者各研究终点风险比较
之前的数据已经报道过RTOG9202两组急性治疗毒性的情况，LTAD和STAD患者的急性毒性间无明显差异。本研究中的治疗的延迟毒性指放疗开始90天后出现的毒性，LTAD和STAD≥3级的长期泌尿生殖系统毒性发生率相似，LTAD组≥3级的长期消化道毒性仅略高于STAD组（3% vs 1.5%），其他≥3级的长期毒性在两组间未见明显差异。值得一提的是，LTAD和STAD两组其他原因致死的发生率并无显著差别。
以上近20年长期随访后的分析结果证明放疗联合两年ADT能显著改善局限进展性前列腺癌患者的无疾病进展生存、局部进展风险、远处转移风险、生化复发风险以及生存率，LTAD的优势在Gleason 8-10分的亚组中更为明显。因此有理由认为放疗联合长期（2年）ADT应成为局限进展性/高危前列腺癌患者的标准治疗方案。
参考文献：
Lawton CAF, et al. Int J Radiat Oncol BiolPhys. 2017 Jun 1;98(2):296-303
来源：前列腺癌资讯前沿
责任编辑：
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> 可能致命：ADT治疗虚弱的前列腺癌患者
可能致命：ADT治疗虚弱的前列腺癌患者
来源：医脉通
最新研究显示，具有不利风险因素的局部前列腺癌患者如果还有中重度的伴随疾病，那么对他们进行雄激素剥夺治疗（ADT）前应“谨慎”考虑。
根据结论，ADT很可能诱发各种疾病因素或心力衰竭，从而加速他们死亡。
Anthony D’Amico博士说，研究所包含的前列腺癌的患者属于“医生绝对不想对其进行主动监测”的类型。研究队列中的前列腺癌包括：Gleason评分≥4+3的，包膜外浸润的，侵犯精囊的，和高PSA值的。
研究者们报告称，对于这些具有不利风险因素的局部前列腺癌患者，标准治疗方法就是ADT加放疗。
不过，学者们很关心的一点是，不是所有患者都能很好地适应这种治疗方案。D’Amico博士的研究小组推理称，伴随疾病很可能增加癌症治疗中的负面效果，尤其对于ADT治疗。
在试验中，206名患者随机接受6个月的单独放疗（RT）或者ADT与RT联合治疗。中位随访时间是16年，研究参与者的平均年龄是72岁。结果显示，对于虚弱的患者，单独使用RT是更好的治疗方法。
对49名有中重度伴随疾病的患者进行多变量分析后发现，RT治疗的总死亡率比RT与ADT联合治疗的总死亡率低（风险比[HR]，0.36； P=.001）。心脏死亡率也如此（HR，0.17； P&.001）。两组的前列腺癌死亡率没有差别。
对比来看，对157名无伴随疾病或伴随疾病轻微的患者进行多变量分析，ADT与RT联合治疗是更好的治疗方法。总体死亡率（HR，1.51；
P=.04）和前列腺癌死亡率（HR，4.30; P=.004）都明显更好，不过心脏死亡率（HR，1.72; P=.28）没有差别。
●“ADT对共病组显见的损害是一项重大发现”
Kutikov博士认为：“ADT对共病组显见的损害是一项重大发现。”
原始研究的中位随访时间7.6年，该研究中ADT与RT联合治疗并未显现对死亡率的不良影响。但是9年后结果便大不相同。长期随访后的新观点是，
ADT与RT联合治疗对于有伴随疾病患者的总体及心脏死亡率会造成统计学意义上显著有害的影响。“有害影响”在治疗7年后还仅仅是一种倾向，但在16年后
就会名副其实对患者造成损害。
通过避免ADT治疗，那些不太强健的患者便可以“有更长的总体存活时间。”
这一方法还能有一些额外好处——顺便避免了ADT造成的损害，包括潮热、性功能障碍、骨质疏松、认知障碍、心血管风险、疲劳、抑郁和肌肉耗失。
●“这些结果极其令人激动”
Kutikov博士认为，尽管研究结果需要进一步校验核实，但“这些结果极其令人激动。”
D’Amico博士专注于多由心肌梗死（MI）
造成的心脏死亡率上，他认为这项发现对临床医生来说是一条“便携信息”。对于有MI病史的患者，“ADT患者诱发致死MI出现的概率约为6倍。如果共患
MI的前列腺癌患者必须要进行ADT治疗，那么患者的心脏病医生应当意识到ADT治疗意图，确保患者的心脏评估都是最新的并且保证所有心脏问题都得到妥善
●死亡率评分
为了获取每名研究参与者的合并症评分，研究者使用了成人合并症评估27（ACE-27，一种用于癌症患者的已被证实的合并症指数）。该指数可以用于多种疾病对合并症进行评估，0级表示无合并症，3级表示重度合并症。总分数取决于级别最高的单个病症。
在16年研究中，206名参与者中的156名（76%）死亡：29名（19%）死于前列腺癌，39名（25%）死于心脏疾病，88名（56%）死于其他原因。
可以预见的是，中重度合并症患者（49名患者中死亡46名，94%）比轻微合并症患者（157名患者中死亡110名，70%）总体死亡率高。
总体来看，在15年生存期估计上，RT与ADT联合RT治疗没有显著不同（27.6% vs 35.4%）。
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