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: &&&&DOI: 10.3969/j.issn.13.35.024
骨与关节临床实践 clinical practice of the bone and joint
膝骨关节炎关节镜清理后即刻与2周后注射玻璃酸钠的比较
姜& 军，倪& 磊
北京大学人民医院骨关节科，北京市& 100044
Sodium hyaluronate injection immediately versus 2 weeks after arthroscopic debridement for knee osteoarthritis
Jiang Jun, Ni Lei
Department of Orthopedics, Peking University People&s Hospital, Beijing& 100044, China
参考文献(0)
玻璃酸钠为关节滑液的主要成分，是软骨基质的成分之一。在关节腔内起润滑作用，减少组织之间的摩擦，同时发挥弹性作用，缓冲应力对关节软骨的作用，发挥应有的生理功能[1-2]。骨性关节炎又称退行性骨关节病变，该病的始发部位在软骨，膝关节是最常累及的部位之一，可导致患者严重的功能障碍。过去的治疗方法只能短期缓解症状，不能阻止疾病的进展。现在骨科专家多年的临床研究发现，玻璃酸钠是治疗骨性关节炎的一种安全、理想、有效的药物[3-5]。那么玻璃酸钠治疗骨关节炎效果怎么样呢?相关研究表明，膝关节骨关节炎关节镜下清理术后注射玻璃酸钠可以起到减轻术后疼痛、改善关节功能的作用[6-7]。但在膝关节镜下清理术后何时注射玻璃酸钠却存在争议，有学者认为术后2周时注射比术后即刻注射的效果好，理由是术后2周时抽出关节积液后再注射玻璃酸钠可以提高膝关节腔内的玻璃酸钠药物浓度，从而促进膝骨关节炎关节镜下清理术后膝关节功能的康复，但这个观点缺乏临床研究数据支持[8-9]。文章通过前瞻性随机对照的临床研究方法，比较膝骨关节炎关节镜下清理术后即刻注射玻璃酸钠与术后2周抽取关节积液后再注射玻璃酸钠对术后膝关节功能近期康复的影响。
设计：随机分组，对照观察。
时间及地点：实验于2011年8月至2012年9月在北京大学人民医院骨关节科完成。
对象：收治的100例膝关节骨关节炎患者进行关节镜下清理术，并对手术患者进行前瞻性随机对照分组研究，关节镜清理后即刻注射玻璃酸钠患者50例，右膝26例，左膝24例，男性8例，女性42例，平均年龄61.98岁(40-82岁)；清理后2周注射玻璃酸钠患者50例，右膝29例，左膝21例，男性12例，女性38例，平均年龄63.5岁(48-78岁)。两组患者具有可比性，差异无显著性意义。
膝关节骨关节炎诊断标准：美国风湿病学会2001年膝骨关节炎诊断标准[10]：膝关节疼痛患者有下列7项中的3项：①年龄&50岁。②晨僵& 30 min。③膝关节活动时有骨响声。④膝关节部位检查示骨性肥大。⑤膝关节周围有骨压痛。⑥膝关节皮肤无明显滑膜炎导致的升温。⑦放射学检查有骨赘形成。
纳入标准：①符合美国风湿病学会膝关节骨关节炎诊断标准。②患者年龄&40岁。③术后在北京休养，能够在术后2周回医院进行关节穿刺和注射玻璃酸钠，能够在术后6周和术后3个月时回医院复查。④患者随机分组、膝关节镜下清理手术、膝关节穿刺和玻璃酸钠药物注射均由通讯作者完成，术前患者临床资料、术前疼痛目测类比/Lysholm评分、术后6周疼痛目测类比及术后3个月疼痛目测类比/Lysholm评估和数据资料分析由第一作者完成。⑤纳入患者对实验知情同意并签署知情同意书。
排除标准：①膝关节关节镜清理术后出现感染表现的患者。②术前评估膝关节骨关节炎程度非常严重需行人工全膝关节置换患者。③合并严重腰椎退变疾患患者。④不能按照要求回北京进行术后6周或3个月随访的患者。
膝关节腔内注射药物：注射用玻璃酸钠，规格2 mL/支，由山东福瑞达医药集团公司生产。
实验方法：
随机分组方法：用掷币法将100例患者随机均分为两组，①即刻注射组：关节镜清理后即刻注射玻璃酸钠。②2周后注射组：在清理后2周时回医院，先穿刺抽吸膝关节积液，记录抽吸出的关节积液毫升数，再向膝关节腔内注射玻璃酸钠。
手术方法：膝骨关节炎关节镜下清理术采用蛛网膜下腔麻醉，患者取仰卧位，大腿中上1/3安置气囊止血带以利于视野清晰，大腿外侧安置挡板以利于术中外翻扩大膝关节内侧间隙观察内侧半月板后角，足部安放沙袋以利于足部支撑。常规消毒下肢手术区域，铺无菌巾单，手术侧下肢驱血后将止血带充气，止血带压力设定为46.55-53.20 kPa。取膝关节标准前外侧和前内侧关节镜入路，必要时增加辅助入路，包括髌上囊外侧入路和膝关节后外及后内入路[11]。手术内容包括：部分切除修整受损的半月板、清理损伤剥脱的软骨，取出膝关节内游离体，用生理盐水适量冲洗后排净关节腔内积液，用输液贴粘合膝关节手术伤口。即刻注射组经髌骨外上方注入玻璃酸钠2 mL，反复屈伸膝关节使药物均匀。2周后注射组不注射任何药物。然后用敷料包扎膝关节、弹力绷带加压包扎患肢后放松止血带。
注射后康复：清理后第1天开始股四头肌等长锻炼。清理后第2天更换敷料、放松弹力绷带的捆绑压力，开始屈膝锻炼，在给予康复指导后出院。清理后2周，即刻注射组患者不回医院，2周后注射组患者回医院进行关节穿刺和注射玻璃酸钠，然后继续敷料绷带加压包扎膝关节、手术侧下肢用弹力绷带包扎1周。术后3周所有患者均在家中自行拆除全部敷料、绷带和粘合伤口用输液贴。术后6周及3个月时两组都要接受门诊复查和评估。要求患者在术后6周内主要在床上进行股四头肌等长训练和屈膝关节功能训练，吃饭上厕所时才下地，必需扶拐，减少手术侧膝关节负重，术后3个月内避免过多活动和操持家务。
评估和统计分析：术前记录包括术前关节腔内注射玻璃酸钠的次数，膝骨关节炎Kellgren-Lawrence X射线分期、Lysholm 评分、疼痛目测类比评分；术中记录包括Ⅳ度软骨损伤累及关节面的数目、半月板损伤情况、是否有游离体；术后记录包括术后2周穿刺抽吸出关节积液的量、术后6周疼痛目测类比评分、术后3个月疼痛目测类比评分及Lysholm评分、有无注射玻璃酸钠的不良反应。对患者随访资料应用SPSS 13.0软件进行统计学分析。
疼痛目测类比评分：0-10分，0分完全无痛，10分严重疼痛。
主要观察指标：①术前患者X射线分期、疼痛目测类比评分、Lysholm评分。②术中关节软骨IV度损伤的数目、半月板损伤数目、有无游离体及数目，③2周后注射组患者术后2周关节穿刺抽液量。④随访6周患者疼痛目测类比评分，术后3个月时疼痛目测类比评分和Lysholm评分。
统计学分析：由第一作者采用美国SPSS 13.0统计学软件进行t 检验，以P & 0.05为差异有显著性意义，&P & 0.01为差异更为显著。
对膝骨关节炎进行关节镜下清理术治疗最早由Burman等[12]于上世纪30年代首先提出。由于关节镜手术具有创伤小、并发症少、康复快等优点，在20世纪80年代随着关节镜手术设备的改善，对膝骨关节炎行关节镜下清理术在国内逐渐开始普及。膝骨关节炎关节镜下清理术包括部分切除修整损伤的半月板、清理剥脱磨损的软骨面和取出膝关节内游离体、磨除引起症状的不稳定性增生骨赘等，并用生理盐水进行膝关节腔冲洗[13-14]。有文献资料显示，膝关节镜下清理术治疗膝骨关节炎对于缓解关节疼痛、改善关节功能有一定的价值，特别是年龄相对较轻和不愿承受开放手术风险的患者，其临床成功率为50%-67%[15-17]。而且最近有研究表明，对于存在继发于游离体、磨损软骨瓣和半月板损伤引起的机械症状的膝关节骨关节炎患者，关节镜下清理术对改善症状是有益的[18-19]。
玻璃酸钠(透明质酸钠)是关节滑液及软骨基质的主要成分，对保护软骨、润滑关节及保持滑液和软骨的黏弹性具有重要的作用[20]。玻璃酸钠是一种具有独特理化特性的大分子结构，静态时具有高度卷曲的结构，当受到突然的外力作用时，由于不能改变卷曲结构，故表现为弹力体作用。当缓慢地受到外力作用时，就像行走时膝关节的受力一样，玻璃酸钠分子结构可以解除卷曲结构，表现为具有黏弹性的润滑作用。玻璃酸钠的这两种分子结构特性对于减缓关节所受的压力和减少软骨相对关节面的摩擦力是非常重要的，而且依赖于关节滑液中玻璃酸钠的生理浓度。玻璃酸钠的流体力学特性被认为是缓解膝关节骨关节炎的主要机制。膝骨关节炎患者滑液中的玻璃酸钠浓度、相对分子质量及黏弹性均低于正常，软骨表层不定形结构层，主要由黏稠的玻璃酸钠构成消失，关节内注射玻璃酸钠可以起到改善关节滑液成分、增加滑液黏弹性、促进关节润滑、保护关节软骨的作用，从而缓解关节疼痛，改善关节功能[21-24]。
已经有文献研究报道，膝关节镜下清理术结合玻璃酸钠注射治疗膝骨关节炎的疗效要优于单纯膝关节镜下清理术，特别是对于缓解术后疼痛、促进膝关节功能康复[25-26]，尤其对于提高患者的活动水平更加有利[27]。但手术后何时注射玻璃酸钠能够获得更好的疗效及更有利于膝关节功能的近期康复尚存争议，通过检索美国国立卫生研究院PUBMED和中国知网，未发现相关的研究文献报道，故本临床研究具有创新性。
通过分析本组患者的临床研究资料发现，虽然术前即刻注射组患者的膝关节Lysholm评分比2周注射组患者差，但两组患者术前主观疼痛程度无显著差别，说明膝关节骨关节炎患者的主观疼痛感觉程度与膝关节Lysholm评分并不完全对应，Lysholm评分低的患者并不一定会主观上感觉疼痛更加严重，这一点作者在临床诊疗工作中也有体会，也是将来可以进一步深入研究的课题。虽然采取了掷币法进行术前随机分组，但由于即刻注射组患者中存在Kellgren-Lawrence X线Ⅳ期患者，而2周注射组患者中没有Kellgren-Lawrence X射线分期Ⅳ期患者，所以会导致术前即刻注射组患者的Lysholm 评分会差于2周注射组患者。
随访术后6周时即刻注射组患者主观疼痛改善程度,疼痛目测类比评分要显著好于2周注射组患者，而且术后3个月时即刻注射组患者的Lysholm评分和主观疼痛改善情况，疼痛目测类比评分也均显著好于2周注射组患者，结合参考术前的情况，尽管即刻注射组患者术前疼痛目测类比评分与2周注射组患者疼痛目测类比评分相似，但即刻注射组患者的Lysholm评分要差于2周注射组患者，说明术后即刻注射组患者膝关节近期康复情况要明显优于2周注射组患者。
分析原因，可能是术后即刻注射玻璃酸钠可以使玻璃酸钠立即黏附在修整后的半月板和软骨表面形成不定型的保护层，即时就可发挥润滑作用[28-29]；玻璃酸钠重新形成软骨表层不定形结构层，发挥屏障作用，控制进出软骨基质的物质，防止软骨基质中蛋白多糖的进一步脱失，阻止血浆金属蛋白酶类对软骨的破坏作用；并且可立即覆盖在滑膜表面抑制滑膜炎症反应、抑制滑膜增生和渗出，这种炎症抑制作用是生物性的、化学性的、还是物理性隔绝作用，尚需要进一步研究，从而减少关节积液，减轻关节肿胀程度；玻璃酸钠还可以与已经释放入滑液中的蛋白多糖降解物结合，从而阻止该物质参与炎症反应，部分玻璃酸钠还可以进入软骨基质内与蛋白多糖结合形成聚合体，起到稳定软骨、减少软骨磨损的作用[30-32]。
手术2周后再注射玻璃酸钠就会推迟玻璃酸钠对软骨、滑膜的保护作用，而且术后2周时膝关节内滑膜炎症反应已经发生，关节滑膜肿胀、增生，会导致关节内会有积液存在，尽管用注射器抽吸关节积液后再注射玻璃酸钠可以提高药物浓度，但注入的少量玻璃酸钠约2 mL，对软骨润滑及屏障保护作用、滑膜炎症抑制作用被关节积液稀释后会削弱和延迟。而且术后两周时抽吸关节积液时存在技术难度，无论患者采取仰卧位还是坐位，膝关节内积液可能会更易聚集在膝关节后关节腔内，从髌上囊和膝关节膝眼处进入注射器都不易完全抽吸干净膝关节积液，这一点从临床随访资料中也得到印证，在2周注射组50例患者中仅有35例抽吸出关节积液，15例患者并未在术后2周时抽吸出关节积液来，可能就是由于穿刺抽吸技术难度的问题，并不是真的膝关节腔内没有积液。那么尽管术后2周抽吸膝关节腔积液，但膝关节腔内仍会有积液存在，对注入的少量玻璃酸钠浓度进一步起到稀释作用，从而减弱对关节软骨的润滑、屏障保护作用及滑膜炎症抑制作用。
术后加压包扎可以减少积液的发生和积液量，对于术后即刻注射玻璃酸的即刻注射组患者而言，玻璃酸钠可在相对较高的浓度下发挥作用，而对于术后2周注射玻璃酸钠的2周注射组患者而言，尽管术后加压包扎可以减少关节积液量，但是仍会有术后反应性关节积液的发生，从而进一步稀释注射入膝关节腔内的少量玻璃酸钠的浓度，降低和延迟了玻璃酸钠的作用。
术后单次注射对于玻璃酸钠的疗效发挥会有所限制，可能需要采用连续注射产生累加效应才能发挥玻璃酸钠的疗效，就类似于注射玻璃酸钠对膝骨关节炎的治疗一样，需要连续5次每周1次注射以产生累加效应，关于此点尚需进一步研究。
综上所述，作者认为从术后单次注射玻璃酸钠来促进膝骨关节炎关节镜清理术后近期康复疗效而言，术后即刻注射玻璃酸钠更有利于膝骨关节炎镜下清理术后的近期康复，而不是术后2周抽吸积液后再注射玻璃酸钠。
玻璃酸钠（透明质酸钠）是关节滑液及软骨基质的主要成分，对保护软骨、润滑关节及保持滑液和软骨的粘弹性具有重要的作用。玻璃酸钠是一种具有独特理化特性的大分子结构，静态时具有高度卷曲的结构，当受到突然的外力作用时，由于不能改变卷曲结构，故表现为弹力体作用。当缓慢地受到外力作用时，就像行走时膝关节的受力一样，玻璃酸钠分子结构可以解除卷曲结构，表现为具有粘弹性的润滑作用。玻璃酸钠的这两种分子结构特性对于减缓关节所受的压力和减少软骨相对关节面的摩擦力是非常重要的，而且依赖于关节滑液中玻璃酸钠的生理浓度。玻璃酸钠的流体力学特性被认为是缓解膝关节骨关节炎的主要机制。膝骨关节炎患者滑液中的玻璃酸钠浓度、分子量及粘弹性均低于正常，软骨表层不定形结构层，主要由粘稠的玻璃酸钠构成消失，关节内注射玻璃酸钠可以起到改善关节滑液成分、增加滑液粘弹性、促进关节润滑、保护关节软骨的作用，从而缓解关节疼痛，改善关节功能。
研究亮点: 1 膝关节骨关节炎进行关节镜清理后患者的疼痛、功能障碍等临床表现会得到明显改善。膝关节腔内注射玻璃酸钠可以起到补充膝关节腔内的黏弹性物质，增加关节面之间的润滑，对膝关节骨关节炎的症状起到明显的改善作用。
2 关于膝关节骨关节炎行关节镜清理后留置玻璃酸钠对膝关节疼痛缓解及功能康复的作用已经有许多文献进行了研究报道。但是清理后即刻单次注射还是术后2周单次注射更加有利于膝关节功能康复，没有检索到国内外相关文献报道。
3实验即针对此课题进行前瞻性随机对照临床实验研究，属于首创性临床研究。实验结论对于指导临床关节外科医生选择合适的单次玻璃酸钠注射时机以利于膝骨关节炎患者行关节镜清理术具有实际意义和根据。将来可以进一步研究的内容如下：膝关节骨关节炎关节镜下清理术后关节腔内注射玻璃酸钠单次注射的治疗作用可能不充分，需要连续注射3-5次，1次/周，就类似膝骨关节炎需要连续注射3-5次玻璃酸钠，1次/周。
2.1&参与患者数量分析&按意向性处理分析，实验共有100例患者进入研究，均获得术后6周和3个月的随访，没有失访的患者。
2.2&患者一般资料回顾&见表1。
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2.3 &术前评估
曾注射玻璃酸钠：即刻注射组中未注射37例，注射13例，平均8.38次(1-25次)。2周后注射组中未注射35例，注射15例，平均0.92次(1-5次)。
X射线评估：按照Kellgren-Lawrence分期，即刻注射组：Ⅰ期8例，Ⅱ期28例，Ⅲ期12例，Ⅳ期2例。2周后注射组：Ⅰ期3例，Ⅱ期31例，Ⅲ期16例，Ⅳ期0例。
术前Lysholm评分：即刻注射组(43.44&16.18)分；2周后注射组(51.12&16.3)分。
术前疼痛目测类比评分：即刻注射组(6.52&2.38)分；2周后注射组(6.54&2.37)分。
2.4 &术中评估
即刻注射组：半月板损伤27例，包括内侧半月板损伤25例、外侧半月板损伤7例、内外侧半月板同时损伤5例；游离体26例；存在Ⅳ度软骨损伤44例，包括累及1个关节面7例，2个关节面9例，3个关节面12例，4个关节面14例，5个关节面1例，6个关节面1例。
2周后注射组：半月板损伤44例，包括内侧半月板损伤34例、外侧半月板损伤8例、内外侧半月板同时损伤2例；游离体21例；存在Ⅳ度软骨损伤49例，1个关节面4例，2个关节面16例，3个关节面12例，4个关节面11例，5个关节面5例，6个关节面1例。
2.5&术后评估
术后2周关节抽液情况：即刻注射组未抽液。2周注射组平均抽液2.96 mL(0-28 mL)，其中未抽出积液15例，抽出积液35例。
术后6周疼痛目测类比评分：即刻注射组(3.20&2.46)分；2周注射组(5.10&2.68)分。
术后3个月疼痛目测类比评分：即刻注射组(2.72&2.70)分；2周注射组(4.72&3.07)分。
术后3个月Lysholm评分：即刻注射组(80.58&15.63)分；2周注射组(64.96&21.68)分。
2.6 &两组实验结果的统计分析
术前评估比较：对两组患者术前Lysholm评分进行t检验，P=0.02，差异有显著性意义，表明术前即刻注射组患者的功能较2周注射组患者差；对两组患者术前疼痛目测类比评分进行t 检验，P=0.966，差异无显著性意义，表明两组患者术前的主观疼痛程度相仿。其他数据两组比较差异无显著性意义。
术后6周评分比较：对两组患者术后6周疼痛目测类比评分进行t 检验，P=0.000，差异有非常显著性意义，表明术后6周即刻注射组患者主观疼痛程度显著好于2周后注射组患者。
术后3个月评分比较：对两组患者术后3个月Lysholm评分进行t 检验，P=0.000，有极其显著性差异，表明即刻注射组患者术后3个月功能显著好于2周后注射组患者。对两组术后3个月疼痛目测类比评分进行t 检验，P=0.001，差异有非常显著性意义，表明即刻注射组患者术后3个月疼痛情况显著好于2周后注射组患者。见表2，3。
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2.7 &不良反应&全部患者均随访至术后3个月，研究结束时未发现感染、过敏、注射局部剧烈疼痛等玻璃酸钠膝关节腔内药物注射引起的不良反应。
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病情分析：您好，从您提供的情况看，您是膝关节镜手术后1个月，腿无力、膝关节疼痛，主要是术后缺乏锻炼导致的。建议您膝部热敷、理疗、按摩，疼痛较重，可以口服西乐葆、扶他林等药物。坚持每天做直腿抬高锻炼和膝关节屈伸活动。只有大腿肌肉锻炼的好了，您下地活动时也就有力量了，膝关节周围疼痛自然也就减轻了。也可以同时膝关节腔内注射玻璃酸钠，以起到润滑关节的作用。
谢谢您大夫，目前我己注射玻璃酸钠5次！是否还需注射！
您好，您已经注射这么多次了，就不用在注射了。加强锻炼吧。
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