您所在位置：
&& 文章详情
口服中药相互作用机制的研究方法及进展
作者：李素梅，李津明&&&&作者单位：哈尔滨商业大学（黑龙江
　　目的：综述近年来国内外学者就口服中药相互作用机制的研究思路、方法和进展。方法：查阅近年来国内外报道口服中药相互作用的相关文献，进行归类、分析，并加以总结。结果：通过综述发现，近年来研究者越来越重视研究中药相互作用的影响。随着科研技术的进步，方法在不断更新，研究在不断深入，在临床合理用药方面也突显出越来越重要的指导意义。结论：临床上中药与其它药物合用时，在充分考虑药动学综合效应的同时，应该更加重视代谢性相互作用，以此优化中药的给药方案，提高临床用药的有效性和安全性。
【关键词】& 中药 药物相互作用 研究方法 合理用药
&&& 药物相互作用（drug interaction）是指某一种药物由于同时合并应用其他药物或化学物质而发生相互反应，干扰了该药的作用，从而使其疗效发生变化或产生药物不良反应［1］。与西药单一成分相比，口服中药的多组分、多靶点的特性决定了其药物相互作用机制的研究也更为复杂。因此，深入探讨中药有效成分之间、中药复方以及中药与化学药物的相互作用机制和相关的研究方法对于拓展中药广泛的临床应用价值具有深远的意义。本文从临床用药的角度，按照药物发生相互作用的机制，从药剂学相互作用、药动学相互作用和药效学相互作用三个方面对国内目前该领域的研究进行全面的总结、归纳，以期为指导临床合理用药提供科学的理论依据。
　　1& 药剂学相互作用（药物相互作用发生在药物吸收之前，即体内转运或贮藏期间）
&&& 药剂学相互作用就是药物的物理化学相互作用，主要指的是药物与药物、药物与溶剂、赋形剂之间发生的理化反应，是药物在被吸收前产生的配伍变化。它主要引起药物的化学结构、物理稳定性的变化，影响药物的吸收和生物利用度。
　　1.1& 中药有效成分间药剂学相互作用
&&& 从物质基础角度看，中药有效成分间相互作用产生的影响，可以归纳为以下三种情况，即：使有效成分、有害成分的溶出率升高或降低；产生新的成分；对各成分影响很小或无影响［2］。
　　1.1.1& 有效成分溶出率升高
&&& 虎杖是常用中药，具有利湿退黄、清热解毒的功效，其有效成分为蒽醌类。曾慧芳等［3］研究发现，虎杖与甘草合煎的提取液中蒽醌含量较虎杖单煎液中蒽醌含量高，推测可能是甘草所含的皂苷类对虎杖中蒽醌类物质有增溶作用。由附子、甘草、干姜3 味药组成的四逆汤，具有温中祛寒、回阳救逆的功效。张宇等［4］对附子与甘草、附子与干姜及3味药配伍前、后主要成分进行了定性、定量研究。研究结果表明，附子与干姜合煎时乌头碱的含量升高；与甘草合煎时乌头碱的含量降低。
　　1.1.2& 有效成分溶出率降低
&&& 黄连常与吴茱萸配伍使用，徐艳春等［5］采用HPLC 法对不同比例的2 药配伍前、后煎剂中吴茱萸碱及吴茱萸次碱的含量进行了测定。结果表明，配伍后2 种碱的含量均有不同程度的下降。王浴铭等［6］检测了黄连与吴茱萸配伍前、后水煎液中黄连的主要化学成分小檗碱溶出率。结果表明，黄连配伍吴茱萸可使黄连中小檗碱的溶出率降低。黄熙等［7］用HPLC 对不同煎煮时间和加水量条件下的川芎、赤芍单煎液及二者不同比例配伍合煎液中的阿魏酸进行定性定量测定。结果表明，川芎和赤芍合煎液中阿魏酸的含量比川芎单煎液中阿魏酸的含量低很多，说明赤芍对阿魏酸的溶出率有较大影响。
　　1.1.3& 生成新物质（化学成分发生变化
&&& 王浴铭等［6］用薄层扫描法测定了黄连与吴茱萸配伍前、后黄连生物碱的含量。结果表明，共煎时黄连盐酸小檗碱与吴茱萸中的黄酮类成分生成了沉淀。魏其才［8］用络合滴定法研究了甘草与石膏配伍后对钙盐含量的影响。研究发现，两者配伍后硫酸钙的煎出量减少，但总钙盐含量反而略高于生石膏，说明有新的钙盐产生。乔梁等［9］用高效毛细管电泳法测定了黄连与阿胶共煎前、后煎液中黄连生物碱的含量。结果表明，阿胶与黄连共煎有沉淀生成。
　　1.1.4& 对各成分影响很小或无影响
&&& 指几种中药成分间不发生任何变化，为简单混合状态。谭洪根等［10］对芍药与甘草（1 ∶1）的配伍水煎液进行化学成分分析，并与单味芍药、甘草的化学成分进行比较，未发现新的化学成分。
　　1.2& 中药复方药物的药剂学相互作用
&&& 林青等［11］研究了苏长史茱萸汤的化学组成，表明木瓜对吴茱萸有较强的助溶作用，使汤中生物碱含量大幅度提高。茵陈蒿汤中含京尼平苷和二甲基七叶内酯，经次煎煮，前者可溶出99%左右，后者可溶出90%以上，而从溶解度看前者易溶于水，而后者难溶于水，在茵陈蒿汤中能溶出如此之多，可能是由于方中脂肪类及多糖类成分悬浮水中，促进了它的溶解度。柴胡的有效成分之一柴胡皂苷&，在酸中不稳定，易变为柴胡皂苷&2，有人分析了含柴胡的六个方剂，发现凡含有龙骨、牡蛎的方剂中，柴胡皂苷&的含量明显偏高，这是因为龙骨、牡蛎中的碳酸钙和汤液中的酸性成分抑制了&&&2的转化［12］。
　　1.3& 中药与化学药物的药剂学相互作用
&&& 中西药合剂的药剂学相互作用主要体现在处方研究和制剂成型工艺研究，一般依据各自的理化性质设计合理的制剂处方。中西药联合用药的相互作用主要体现在药动学和药效学的影响。
　　2& 药动学相互作用（药物相互作用发生在肝及其他组织的生物转化及排泄过程中）
&&& 药动学方面的相互作用主要是指一种药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄受到其他药物的影响而发生改变，造成药物在其作用靶位的浓度和持续时间发生变化，从而影响该药起效时间、效应强度和药效持续时间等。
　　2.1& 影响口服中药吸收的药物相互作用
　　2.1.1& 基于影响胃肠道吸收的药物相互作用［13］
　　药物吸收的主要部位是胃肠道，影响胃肠道吸收的因素主要是抑制胃肠道酶的代谢、改变胃肠道pH值、促进胃排空等。如地榆、白芍药、五倍子等含大量鞣质，与淀粉酶、胃蛋白酶等酶类的药同用，可形成络合物沉淀，不易被胃肠道吸收，从而降低酶制剂的生物利用度。抗酸中成药陈香露白露片或乌贝散，可提高胃肠道pH值，与弱酸性药物同服，由于弱酸性药物（阿司匹林等）在碱性环境中解离型增多，则吸收减少。但若与弱碱性药物（氨茶碱、奎宁等）同服，则有利于其吸收。弱酸性药物阿司匹林与中成药大黄苏打片合用，则吸收、起效速度更快，因碳酸氢钠可增加阿司匹林的溶解速率，促进胃排空和肠吸收。弱碱性药物四环素与中成药陈香露白露片合用，则减少其吸收。黄芩、木香、砂仁、陈皮等对肠道有明显抑制作用，可延长维生素B、地高辛、灰黄霉素等在小肠上部停留时间，使药物吸收增加。地高辛与中成药华山参片合用，后者具有抗胆碱作用，抑制肠蠕动，可增加地高辛在肠内停留时间，增加药物与肠黏膜接触时间，故能促进难溶性地高辛的吸收。洋金花、天仙子等含有莨菪碱、东莨菪碱、阿托品等成分，具有抑制胃肠蠕动，降低口服药如抗生素的吸收作用。相反，与中药大黄、番泻叶等泻药合用，由于胃肠蠕动快，使地高辛不能充分溶解，从而吸收减少，血药浓度降低。
　　2.1.2& 影响重吸收
　　有报道［14］，氨茶碱和庆大霉素合用时，氨茶碱使庆大霉素易在肾小球中重吸收，全身作用时间延长，碱化尿液后，则庆大霉素游离型增多，抗菌效力增强。联用茶碱时，庆大霉素只需应用原剂量的1/5 就有效，收到剂量小、疗效高、毒性低的效果。
　　2.1.3& 通过P-糖蛋白（P-gp）影响吸收
　　贯叶连翘可以增加肠道P-糖蛋白（P-gp）表达［15］，由于P-gp 的外流转运功能，使已被肠粘膜吸收的药物通过P-gp 返回到肠道，减少吸收。许多临床上使用的药物都经过P-gp 转运而影响其吸收，如环孢素A（CsA）、地高辛、钙离子拮抗剂等。当上述药物与P-gp 抑制剂合用时，血浓度升高，生物利用度增加。而当与P-gp 诱导剂合用时，将降低生物利用度。临床药理的诸多研究及病例报告证实贯叶连翘可以影响P-gp，使该类药物的药动学受到影响。Johne 等［16］最近对25名健康志愿者进行了临床单盲对照试验，连续使用10 天贯叶连翘（每次300mg，一日3 次）后可使地高辛的AUC（0 &24）从17.2（mg&h）/ L 下降到12.9（mg&h）/ L，幅度达25%，血浆谷浓度（Cmin）和峰浓度（Cmax）分别下降33 %和26%。另在8 名健康志愿者的研究中，贯叶连翘每次300mg，一日3 次与0.5mg 的地高辛合用，第15 日测定后者的药动学参数，地高辛的AUC 下降18 % 。实验同时表明，贯叶连翘既可以增加肠道和肝脏中CYP3A4 的表达，也可以增加肠道的P-gp［16，17］的表达，考虑到地高辛可以通过肠道P-gp 介导的外流转运，减少它在肠道部位的吸收，因此认为贯叶连翘减少地高辛的血药浓度是由于P-gp 外流转运增加所致［18］。
　　黄酮类化合物是P-gp的重要底物［19，20］，其转运过程可受到多种化合物的影响［21］。如槲皮素可显著提高莫昔克丁及其C29单羟甲基化代谢物在大鼠原代肝细胞内的积聚，证明莫昔克丁的转运过程存在P-gp外排作用，槲皮素是对P-gp有调节作用的物质［22］ 。三明治夹心培养的肝细胞由L iu等［23］建立并用于评价化合物的胆汁排泄。该体外模型可以很好地保持细胞极性，非常适于机制研究和预测各个膜区域在转运过程中的贡献，以及肝转运载体水平上的药物相互作用（抑制、激活和诱导）。槲皮素［24］可影响膜流动性和P-gp 的激活，从而改变P-gp 底物罗丹明-123（R-123）的吸收和在细胞内的区室化，使R-123的胆汁清除率（CLbile）增加4倍，但对胆汁排泄指数（BEI）影响较小，表明槲皮素对R-123基底膜吸收的影响显著强于胆小管膜排泄［25］。
　　2.1.4& 研究中药在吸收过程中相互作用的细胞模型
　　细胞水平的研究发现，药物跨细胞膜转运时，可相互竞争小肠P-gp 分子上的结合位点，抑制或诱导P-gp活性，从而产生药物相互作用。目前，对吸收过程中P-gp介导的药物相互作用的研究有以下几种细胞模型。
　　2.1.4.1& Caco-2 细胞
　　Caco-2细胞保留了P-gp高表达特性。目前，Caco-2细胞模型被认为是研究口服药物在吸收过程中相互作用的有效工具。Ofer 等［26］研究了6种对转运蛋白具有调节功能的黄酮类化合物对P-gp底物［3H］ 他林洛尔通过Caco-2细胞模型转运的影响，发现这6种黄酮类化合物可减少［3H］他林洛尔在Caco-2 细胞的外排分泌，虽然其能与P-gp分子结合，但并不竞争［3H］他林洛尔的结合位点。
　　2.1.4.2& MDR1 - MDCK细胞系
&&& 人类MDR1 基因转染犬肾上皮细胞系MDCK 后形成MDR1 - MDCK细胞系，融合后形成不规则的多层细胞膜，P-gp在上层细胞膜上高表达。Braun 等［27］建立了MDR1 -MDCK 的单腔室细胞模型，筛选P-gp的底物和抑制剂。结果，由于P-gp作用，长春碱在细胞中的含量较低，当加入抑制剂后，细胞内长春碱的含量增加。此模型适用于P-gp底物和抑制剂的高通量筛选，是研究吸收过程中P-gp介导的药物相互作用的优良的体外模型。
　　2.1.5& 其它
&&& 唐礼功等［28］研究了黄连素对肾移植患者环孢素A 血浓度的影响。将50 例同种异体肾移植术后的患者随机分为2 组，一组为黄连素组，30 例；另一组为对照组，20 例。用黄连素前测定所有受者的CSA 血药浓度谷值。黄连素用量为0.2 g ，每日3 次，7 d 后复测所有受者的CSA 血浓度值，同时测定肝、肾功能，观察期间免疫抑制剂用量不变，不用其他影响CSA 血浓度的药物。结果：服用黄连素后CSA 血浓度与服黄连素前比较差异有统计学意义（P <0.01）。结论：黄连素可提高CSA 血药浓度，与CSA 联用可减少CSA 用量。李罄等［29］在盐酸黄连素对CSA 增效作用的药代动力学研究结果显示：盐酸黄连素与CSA 合用可使后者药峰时间（Tmax）滞后，半衰期（t1/ 2）延长，清除率减少，曲线下面积（AUC）增大，生物利用度增加，对肝、肾功能没有影响。分析作用机制：唐礼功等［28］认为黄连素可增加胆汁形成，胆汁分泌增加，从而促进CSA 的吸收，提高CSA 的血药浓度，或因黄连素能增强白细胞及肝脏网状内皮系统的吞噬功能，进而可能影响CSA 代谢［30］。
　　李宝磬等［31］黄连素单用及合用谷素维在家兔及健康志愿者体内药代动力学研究结果显示：无论在家兔及人体，黄连素与谷维素合用比黄连素单用吸收好，说明谷维素可促进黄连素吸收，两组之间的AUC 值差异有统计学意义（P < 0.05）。
　　2.2& 影响口服中药分布的药物相互作用
　　2.2.1& 竞争血浆蛋白结合部位所致药物相互作用
&&& 药物进入血液后，部分溶于血浆转运至作用部位或进入其他无效部位而贮存。但大部分与血浆蛋白，特别是白蛋白形成可逆性结合，使血浆中游离的药物以及蛋白质结合的药物之间形成动态平衡。当两种药物同时存在时，与蛋白质亲和力较大的药物，可将另一亲和力较小的药物自结合状态置换出来，这样就可使后一药物的游离浓度相对增高，到达作用部位的药物浓度也就相应增多。当中药化学成分之间或中西药之间竞争血浆蛋白结合部位所致的药物相互作用，就会影响临床疗效，或产生不良反应。因此研究中药化学成分与血浆蛋白的结合所致的药物相互作用，对于研究中西药结合应用时的相互作用，有重要意义［32］。
&&& 磺胺类药物的蛋白结合率高，当与茶碱联用时，使茶碱从蛋白结合部位置换出来，即游离型茶碱浓度增加，有发生中毒的可能性，因此宜慎用或不宜配伍［13］。据报道4例联用氨茶碱与磺胺甲基异噁唑（SMZ）的患者，茶碱血药浓度值高，停用SMZ 后血药浓度下降［33］。因此，2 药联用时应注意调整茶碱剂量。
&&& 谭毓治等［32］研究了小檗碱（Ber）与华法令（War）、硫喷妥钠（Thi）、甲苯磺丁脲（D860）竞争血浆蛋白结合部位所致的药物相互作用。采用体外透析平衡方法，观察Ber 对War 在透析外液中的浓度的影响；以药效学方法，观察Ber与War 合用对小鼠凝血时间的影响；Ber与Thi合用对小鼠睡眠时间的影响；Ber与甲苯磺丁脲合用对小鼠血糖的影响。结果Ber 可明显增加透析外液中的War 的浓度（P <0.01）；Ber与War 合用，小鼠凝血时间明显延长（P < 0.01）；Ber与Thi合用能明显延长小鼠睡眠时间（P < 0.01）；Ber与D860合用能明显降低小鼠血糖水平（P < 0.01）。Ber能与War、Thi、D860竞争血浆蛋白结合部位，使其游离药物浓度增高，药效（或毒性）增强。
&&& 谭毓治等［34］还研究了药根碱（Jat）与华法令（War）、硫喷妥钠（Thi）、甲苯磺丁脲（D860）合用时对药物效应的影响及其机制，Jat与War、Thi、甲苯磺丁脲合用，可使其药效（或毒性）增强，导致药物相互作用。其可能的机制是Jat 竞争血浆蛋白结合部位，由于Jat与血浆白蛋白的高度结合，可通过竞争使War、Thi和D860置换出来，造成其血浆浓度明显增高，药效或毒性加强。
　　氨基糖苷类抗生素与中药硼砂及含硼砂的中成药合用，能使前者排泄减少，抗菌作用增强，并可增加脑组织中药物浓度，使耳毒作用增强。如果长期合用，可产生前庭功能紊乱毒性反应，形成暂时性或永久性耳聋。枳实与庆大霉素合用于胆道感染时，枳实能松弛胆总管括约肌，可使胆道内压下降，从而大大升高胆道内庆大霉素的浓度，提高疗效。碱性中药硼砂与西药卡那霉素、链霉素等同服时，能使这些抗生素排泄减少、疗效增加，同时增加脑组织中的药物浓度，产生前庭紊乱的毒性反应，形成暂时性或永久性的耳聋及步履蹒跚，尤其对少年儿童危害更大［13］。
　　2.2.2& 研究药物在分布过程中相互作用的方法和细胞模型［35］
&&& ① 体外透析平衡方法
&&& ② 体外BBB 细胞模型、体外胎盘屏障模型
　　2.3& 影响口服中药代谢的药物相互作用
&&& 药物的生物转化主要在肝脏进行。已知肝脏有多种药物代谢酶，合并用药中，有的能促进或抑制肝微粒体酶的活力，就必然会影响另一药物的代谢或其本身的代谢，转而缩短或延长药物的作用时间。
　　2.3.1& 影响肝微粒体酶活力而产生的中药相互作用
&&& 氨茶碱在体内释放出茶碱，茶碱可被肝脏细胞色素P450 同功酶CYP3A4、CYP1A2 代谢［36］，陈世才［37］研究了某些抗菌药物就是通过影响P450 同功酶的作用而影响茶碱的代谢，从而使茶碱的血药浓度升高或降低。如某些大环内酯类抗菌药物可与CYP3A4 酶进行N- 脱甲基化，其代谢物与酶形成一个稳定的化合物，使酶失去活性。茶碱代谢不能通过CYP3A4 途径便转向CYP1A2 途径，而该类药不能抑制后一途径，但CYP1A2 的活性具很大个体差异。酶活性较低的人更易发生相互作用，导致茶碱血药浓度升高，同时要发生这种相互作用必须有足够的时间使酶先被诱导，一般在两者联用头几天不会发生这种相互作用。
&&& 美国国家过敏和传染性疾病研究所报道，大蒜可显著降低蛋白酶抑制剂沙奎那韦的血清水平。这是由于蛋白酶抑制剂与大蒜均经CYP450代谢通道代谢，因此可能出现了消极的相互作用。
&&& 贯叶连翘为常用的抗抑郁药物，它能抑制5-羟色胺（5-HT，血清素）的再摄取，提高脑内的5-HT 水平。药动学研究表明贯叶连翘能激活体内的药物代谢酶CYP3A4 的活性，增加P-糖蛋白的外流转运功能。当贯叶连翘与经CYP3A4 代谢或经P-糖蛋白转运的药物合用后，有可能改变这些药物的吸收和代谢，从而产生药物相互作用；当与选择性5-HT 再摄取抑制剂合用时，也有可能发生药效相加作用，产生不良反应［17］。许多临床上使用的药物都由CYP3A4 代谢，或经过P-gp 转运而影响其吸收，如环孢素A（CsA）、地高辛、钙离子拮抗剂等。当上述药物与CYP3A4/ P-gp 抑制剂合用时，血浓度升高，生物利用度增加。而当与CYP3A4/ P-gp 诱导剂合用时，将降低生物利用度。
&&& 鲁鑫焱等［23］研究了黄酮类化合物对一相代谢酶的影响及药物相互作用，细胞色素P4501A（CYP1A）在致癌物质及其他外源物的代谢中起着重要作用。CYP1A可被多种物质调控，&2萘黄酮（ANF）和&2萘黄酮（BNF）为其经典调节剂。葡萄柚汁为经典的代谢调节剂，可与多种药物发生相互作用，从而改变配伍用药的生物利用度。此外，还研究了黄酮类化合物对二相代谢酶的影响及药物相互作用，研究证明，黄酮类化合物对葡糖醛酸化反应的抑制不是由于直接抑制了该酶的活性，而是对多药耐药蛋白相关的药物外排产生了影响。经研究，各种黄酮类化合物对扑热息痛葡糖醛酸化和硫酸化均有不同程度的抑制作用。Le Goff-Klein等［38］考察了葡萄柚成分佛手苷素（BG）和柚皮素（NRG）对辛伐他汀（SV）在大鼠原代肝细胞上代谢的影响，NRG和BG对SV的抑制常数（Ki）分别为（4 &1）&mol&L - 1和（82 &11）&mol&L - 1。研究证明，该抑制作用涉及以CYP3A4为主的多种药物代谢酶。临床上，可配伍葡萄柚或其中的BG或NRG调整SV的剂量，减少毒副作用。
&&& Zhang 等［39］研究还发现，青蒿素可显著提高青蒿琥酯活性代谢物双氢青蒿素的血药浓度并延长其生物半衰期，两者合用可改善青蒿琥酯的药代动力学性质，可望产生较好的临床效果，但其相互作用机制尚不明确。由于该类药物的体内消除以代谢过程为主导，若合用药物之间对代谢酶存在底物交叉性而产生竞争或抑制现象、或对CYP450有诱导或抑制作用，均可能引起药物相互作用。Grace 等［40］研究表明，蒿乙醚的半衰期是青蒿素类抗疟药中最长的。这种较长的半衰期可使药物血中有效抗疟浓度维持时间较长，故有益于降低复发率。然而，在另一方面，较长的半衰期也易于使该药在体内积蓄而产生一些毒副反应。由于蒿乙醚常用于对氯喹类药物初次治疗无效的患者，它可能因为药物相互作用导致生命危险，如与甲氟喹或奎尼丁合并用药产生心脏毒性。
&&& 金科涛等［41］研究了基于药物代谢酶的乌头、白及配伍产生相互作用的机制。主要研究二者合用对主要药物代谢酶CYP1A2 、CYP2E1 、CYP3A1/ 2 在酶活性、mRNA 水平和蛋白质水平的影响，发现乌头、白及合用后抑制CYP3A1/ 2 的酶活性，乌头、白及配伍存在基于CYP3A1/ 2 的药物相互作用。白及与乌头配伍后，会导致乌头碱毒性增加的结果。原因是药物合用抑制了代谢乌头碱的亚型酶CYP3A1/ 2 的活性，致使乌头碱被肝细胞色素P450 酶代谢的速度减慢，使其在体内的停留时间延长或相对血药浓度增加，从而产生乌头碱毒性增加的相互作用。
&&& 诸敏等［42］研究了银杏黄酮体外代谢情况，预测银杏叶制剂与常用心血管类药物之间的代谢性相互作用的可能性。在银杏黄酮的3 种苷元中槲皮素的代谢能力最强；硝苯地平、依普黄酮和普罗帕酮等对槲皮素、异鼠李素和山奈酚的葡醛酸反应均有不同程度的抑制作用；根据硝苯地平的IC50值和普罗帕酮的［ I ］/［K i］值，表明普罗帕酮与银杏黄酮之间的代谢性相互作用很弱，而硝苯地平与银杏黄酮合用需慎重。
&&& 左笑丛等［43］综述了近年来银杏叶提取物与其他药物相互作用的研究进展。研究表明银杏叶提取物在大鼠体内和人体内外对CYP酶的影响不一致。人体内银杏叶提取物对药物代谢酶CYP2C19和CYP2E1有诱导作用，分别增强了美芬妥因、奥美拉哇和氯哇沙宗的代谢。
&&& 谭蓉等［44］在研究中药成分吴茱萸次碱及柠檬苦素可引起的药物相互作用时，发现中药成分吴茱萸次碱（rutaecarpine）和柠檬苦素（limonin）对人肝微粒体CYP3A4 有不可逆抑制作用，临床使用的药物中如果含有该2 种成分，可能会严重影响同时使用主要经CYP3A4 途径代谢的其他药物的生物转化，临床中使用含有该2 种成分的药物与CYP3A4 底物药物（特别是治疗窗浓度较窄的药物，如：卡马西平、地高辛、华法林等）联合使用时，应警惕经CYP3A4 渠道导致药物相互作用产生药物不良反应的风险。
&&& 异烟肼与中药麻黄及含麻黄的药物如小青龙合剂、消咳宁片、通宣理肺丸等联用，因异烟肼为单胺氧化酶抑制剂，使单胺类神经递质如去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等不被破坏，而贮存于神经末梢内。当服用麻黄时，麻黄中的麻黄碱不被破坏，随血液循环至全身，促使单胺类神经递质大量释放，可引起严重失眠、头痛等，严重者可出现高血压危象，甚至脑出血［13］。
&&& 中药生甘草是肝药酶诱导剂，当生甘草及其制剂与部分化学药（巴比妥类、胰岛素、苯妥英钠、双香豆素、华法林、降糖灵、氨替比林等）合用，有可能使后者代谢加速，半衰期缩短，药效减弱。亦可能使合用的三环类抗抑郁药（丙咪嗪、去甲丙咪嗪、阿密替林、多虑平等）代谢产物增多，可增强其不良反应。氯霉素、甲氰咪胍、华法林、异烟肼、对氨基水杨酸、阿司匹林、利他林和口服避孕药等均能使肝药酶活性降低。可使某些药物代谢延缓，血中浓度升高，半衰期延长，疗效提高，也可发生严重的毒性反应。
　　2.3.2& 研究中药代谢及相互作用的模型
　　2.3.2.1& 原代培养的肝细胞在研究药物代谢及相互作用等方面是一种理想的模型［23］，该模型保持了细胞的完整性和天然极性，含有药物代谢酶及其所需的全部辅因子，且自发表达P-糖蛋白（P-gp），可为药物代谢实验提供最完全的信息。
　　2.3.2.2& 分子生物学试验方法：蛋白质免疫印迹（Western blot）、反转录聚合酶链式反应（RT2PCR）等。
　　2.4& 影响口服中药排泄的药物相互作用
　　2.4.1& 尿液pH值的改变而影响排泄，产生药物相互作用
&&& 肾脏是药物排泄的主要器官，药物的排泄与尿液的pH值有关。如两药竞争同一主动转运系统，则一种药物可抑制另一药物的主动转运，减少其排泄，延长其作用时间。酸性中药如乌梅、山楂、五味子或中成药如大山楂丸、五味子丸等可酸化尿液，增加酸性的化学药物呋喃坦啶、对氨基水杨酸、阿司匹林、消炎痛、磺胺、青霉素、先锋霉素、苯巴比妥、苯妥英钠等在肾小管的重吸收，提高血药浓度。当酸性中药与氨茶碱、碳酸氢钠、胃舒平、利福平、东莨菪碱、咖啡因等同用，则药效降低，能使氨基糖苷类抗生素、红霉素等药效降低。四环素类、环丝氨酸、多黏菌素、新生霉素、氨苄青霉素、呋喃坦啶等在酸性尿液中杀菌能力较强。磺胺类药物不宜与含有机酸的中药、中成药联用，因磺胺类药物在体内部分转化成乙酰化合物，乙酰化合物在酸性尿中溶解度较低，容易在肾小管内酸性尿中析出结晶，造成肾及尿路损害而产生血尿、结晶尿，引起尿痛、尿闭等症状。含有机酸的中药及中成药可酸化尿液，影响乙酰化合物在尿中的溶解度，造成肾脏损害［13］。
　　2.4.2& 由代谢抑制影响排泄，从而产生药物相互作用
&&& 某些喹诺酮类药物通过抑制CYP1A2，而抑制茶碱的N 位脱甲基化过程，使茶碱清除率下降，从而引起剂量依赖性的茶碱代谢抑制，结果减少了代谢物的尿排泄，增加了母体化合物的清除，使总清除率下降，血药浓度升高，半衰期延长，导致茶碱血药浓度过高，从而使茶碱的心脏毒性及中枢神经系统不良反应发生率增高［45］。
　　2.4.3& 研究方法：L iu等［23］建立三明治夹心培养的肝细胞，用于评价化合物的胆汁排泄。
　　3& 药效学相互作用
　　3.1& 协同作用
&&& 贯叶连翘与选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）合用后，经常会出现轻度血清素综合症，表现为困倦、思维模糊、恶心、下肢颤抖等症状。已报道过合用贯叶连翘后有该反应的SSRI有帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮（trazodone）、文法拉辛（venlafaxine）及萘发唑酮（nefazodone）等。合用治疗偏头痛的曲坦类药物如舒马曲坦（sumatriptan）、纳拉曲坦（naratriptan）、利扎曲坦（rizatriptan）和佐米曲坦（Zolmitriptan）等也有可能引起上述症状。由于贯叶连翘中hyperforin及其它一些有效成分可以抑制5-HT 再摄取，提高脑内5-HT 浓度，所以导致药效的相加作用，而引起综合症［18］。
&&& 具有活血化疲作用的丹参、当归与阿司匹林、华法林合用时可使作用增强，易导致出血。
&&& 李元海［46］等通过正交设计试验研究表明异丙酚与川芎嗪对大鼠肝脏缺血/再灌注损伤（HIRI）具有明显的保护作用，其保护作用可能通过抗氧化作用实现，两者可能存在协同效应。
　　3.2& 拮抗作用　
&&& 麻黄及其制剂与镇静催眠药氯丙嗪、苯巴比妥等合用，前者的中枢兴奋作用能拮抗后者的中枢抑制作用，使二者的疗效均降低。
　　4& 研究口服中药相互作用的分析方法
　　4.1& 药动学方法：体外透析平衡方法、分子生物学试验方法、体外试验
　　4.2& 药效学方法：观察药理效应（正交试验设计）
　　4.3& 数学模型：药物相互作用动力学分析软件（CoDrug 软件）、Loewe Additivity 模型、Bliss Independence 模型等。
　　4.4& 细胞模型：体外BBB 细胞模型、体外胎盘屏障模型、Caco-2 细胞、MDR1 - MDCK细胞系、原代培养的肝细胞、三明治夹心培养的肝细胞等。
【参考文献】
& 　　［1］李晓天.生物药剂学与药物动力学［M］.郑州大学出版社，2006，10.
　　［2］肖春芬，周莉，娄兆文.国内有关数种中药有效成分间相互作用的研究现状［J］.中国药房，）：1180.
　　［3］曾慧芳，苏子仁，史俏蓉等.虎杖单煎、复方共煎过程中的物理化学变化初探［J］.中国药房，）：1121.
　　［4］张宇，王朝晖，李殿奎.四逆汤药物配伍的研究［J］.中成药，）：91.
　　［5］徐艳春，魏璐雪，周玉新等.高效液相法测定黄连与吴茱萸配伍前后吴茱萸碱及吴茱萸次碱的含量［J］.中国中药杂志，）：8461.
　　［6］王浴铭，张君增，朱凤云等.黄连配伍吴茱萸对黄连中主要化学成分的影响［J］.中国中药杂志，）：1151.
　　［7］黄熙，任平，王骊丽等.不同煎煮方法和配伍因素对汤剂中阿魏酸含量的影响［J］.中草药，）：4111.
　　［8］魏其才，李锋.甘草对石膏中钙盐煎出率的影响［J］.中成药，）：421.
　　［9］乔梁，周洪雷，魏璐雪等.高效毛细管电泳测定黄连配伍阿胶中黄连生物碱的含量［J］.北京中医药大学学报，1999 ，22（4）：251.
　　［10］谭洪根，刘应泉，冯维季.芍药甘草汤配伍的化学成分研究［J］.中国中药杂志，）：5501.
　　［11］林青，付文卫，李江.苏长史茱萸汤的复方化学研究［J］.贵阳中医学院学报.）：571.
　　［12］曹延槐.中药复方药物的相互作用［J］.黑龙江医药.）：396.
　　［13］陈建，贾晓斌，范晨怡.传统中药与化学药物的相互作用研究进展［J］.中华中医药杂志，）：810.
　　［14］贾公孚，谢惠民，主编.药物联用禁忌手册［M］.第11 版，北京：中国协和医科大学出版社..
　　［15］Durr D，Stieger B ，Kullak2Ublick GA ，et al.St John's wort induces intestinal P-glycoprotein/ MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4［J］.Clin Pharmacol Ther，2000 ，68：5982604.
　　［16］Johne A ，Brockmoller J ，Bauer S ，et al.Pharmacokinetic interction of digoxin with an herbal extract from St John's wort（Hypericum perforatum）［J］.Clin Pharmacol Ther，1999 ，66：3382345.
　　［17］Cheng TO.St John's wort interaction with digoxin［J］.A rch Intem Med，2000 ，160：2548.
　　［18］王仁云.贯叶连翘与药物的相互作用［J］.中成药.）：875.
　　［19］Wang Y，Cao J，Zeng S.Involvement of P-glycop rotein in regulating cellular levels of Ginkgo flavonols：quercetin，kaempferol，and isorhamnetin ［J］.J Pharm Pharmacol，1 - 758.
　　［20］Wang Y，Cao J，Zeng S.Establishment of a P-glycop rotein substrate screeningmodel and its preliminary application ［J］.World J Gastroenterol，65 - 1368.
　　［21］He Y，Zeng S.Transport characteristics of rutin deca（H2）sulfonate sodium across Caco-2 cell monolayers［J］.J Pharm Pharmacol，97 - 1303.
　　［22］Dupuy J ，Larrieu G，Sutra JF，et al.Enhancement of moxidectin bioavailability in lamb by a natural flavonoid：quercetin ［J］.Vet Parasitol，：337 - 347.
　　［23］Liu X，Chism JP，LeCluyse EL，et al.Correlation of biliary excretion in sandwich-cultured rat hepatocytes and in vivo in rats ［J］.Drug Metab Dispos，7 -644.
　　［24］鲁鑫焱，蒋惠娣，曾苏.黄酮类化合物在原代肝细胞上的代谢和药物相互作用研究进展［J］.药学学报，）：1130.
　　［25］Annaert PP，Brouwer KL.Assessment of drug interactions in hepatobiliary transport using rhodamine 123 in sandwich-cultured rat hepatocytes ［J］.Drug Metab Dispos，8 - 394.
　　［26］Ofer M ，Wolff ram S ，Koggel A1.et al.1modulation of drug transport by selected flavonoids：involvement of P-gp and OCT［J］1 Eur J Pharm S ci，2005 ，25（2 ，3）：263.
　　［27］Braun A ，Hammerle S ，Suda K ，et al.Cell cult ures as tools in biop harmacy［J］.Eur J Pharm Sci，2000 ，11（Suppl2）：S51.
　　［28］唐礼功，谢森，潘铁军等.黄连素对肾移植患者环孢素A 血浓度的影响［J］.中华器官移植杂志，）：109.
　　［29］李罄，吴笑春，辛华雯等.盐酸黄连素增加肾移植患者环孢菌素A 血浓度的临床研究［J］.华南国防医学杂志，）：7.
　　［30］李俊山，田野.黄连素的药物相互作用［J］.山西医药杂志.）：844.
　　［31］李宝磬，杨宝峰，郝晓敏.黄连素单用及合用谷维素在家兔及健康志愿者体内的药代动力学［J］.中国药学杂志，）：33.
　　［32］谭毓治，伍爱婵，谭炳炎等.小檗碱竞争血浆蛋白结合部位所致药物相互作用的研究［J］.中国药理学通报.）：576.
　　［33］陈顺烈，林永祥，蒋三员等.氨茶碱的药物相互作用［J］.中国医院药学杂志，）：441.
　　［34］谭毓治，伍爱婵，李娟好等.药根碱药物相互作用及其机制研究［J］.中国药理学通报，2003 ，19（12）：1413.
　　［35］宋娟，刘晓磊，彭文兴.P - 糖蛋白介导药物相互作用的细胞模型研究概况［J］.中国药房，）：1183.
　　［36］刘萍，译.细胞色素P450 酶对药物生物转化的作用［J］.国外医学合成药生化药制剂分册，）：306.
　　［37］陈世才，刘宪军.氨茶碱和常用抗菌药物的相互作用［J］.合理用药，）：24.
　　［38］Le Goff-Klein N，Koffel JC，Jung L，et al.In vitro inhibition of simvastatin metabolism，a HMG2CoA reductase inhibitor in human and rat liver by bergamottin，a component of grapefruit juice ［J］.Eur J Pharm Sci， - 35.
　　［39］Zhang SQ，Hai TN，Ilett KF，et al.Multiple dose study of interactions between artesunate and artemisinin in healthy volunteers［J］.Br J Clin Pharmacol，7- 385.
　　［40］Grace JM，Aguilar AJ，Trotman KM，et al.Metabolismof β-Arteether to dihydroqinghaosu by human liver microsomes and recombinant cytochrome P450［J］.Drug Metab Dispos，）：313- 317.
　　［41］金科涛，王宇光，石苏英.乌头、白及配伍存在基于CYP3A1/ 2 的相互作用［J］.中华中医药杂志，）：598.
　　［42］诸敏，姚彤炜，曾苏等.银杏黄酮的体外葡醛酸反应及其药物相互作用［J］.浙江大学学报（医学版），）：15.
　　［43］左笑丛，刘玉兰，吴翠芳等.银杏叶提取物对酶的影响及与其他药物的相互作用［J］.中国新药与临床杂志，）：64.
　　［44］谭蓉，王培民，郑志昌等.中药成分吴茱萸次碱及柠檬苦素可引起的药物相互作用［J］.中国医院药学杂志，）：1757.
　　［45］匡湘红，包定元.喹诺酮类药物与其它药物的相互作用［J］.中国药理学通报，）：250.
　　［46］李元海，李俊，吕雄文.异丙酚和川芎嗪相互作用对大鼠肝脏缺血/再灌注损伤的影响［J］.中国药理学通报，）：452.
&&订阅登记：
请您在下面输入常用的Email地址、职业以便我们定期通过邮箱发送给您最新的相关医学信息，感谢您浏览首席医学网！
耳鼻喉头颈外科
胸心血管外科
耳鼻喉头颈外科
胸心血管外科
副主任医师
副主任技师
副主任药师
副主任医师
副主任技师
副主任药师
论文写作技巧