NCB丨高大明组揭示mTOR影响基因组稳定性的分子机制—王平、黄俊点评
生物个体基因组完整性的维持得益于细胞内完善的DNA修复机制。当生物体受到内外界刺激而引起DNA损伤时，细胞会启动快速而准确的修复机制【1,2】，以避免细胞凋亡、衰老等不可逆转的不良后果。DNA损伤中最为危险一种是DNA双链断裂（double-strand breaks, DSBs）。如不能及时修复，DSBs会导致染色体片段缺失、易位等严重的基因组缺陷，从而可能导致细胞恶性转化为肿瘤细胞。Robert A.Weinberg教授2011年在《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》一文中将基因组不稳定性列入肿瘤十大特征之一（下图）。
mTOR（mechanistic target of rapamycin）对细胞稳态有重要的调节作用，在蛋白定位、糖脂代谢、细胞生存和自噬方面也有很重要的作用【3】。在细胞外生长信号（如氨基酸，胰岛素等）的刺激下，mTOR的2个复合体形式——mTORC1和mTORC2，通过直接或者间接的方式激活下游一系列激酶，如核糖体S6激酶（S6K），丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT），蛋白激酶C（PKC）等，最终作用到底物上并引发一系列的生物学效应。因此，mTOR在感知细胞外生长信号并做出应对方面发挥了很重要的作用。最近，越来越多的研究表明，mTOR和它的上游抑制蛋白LKB1和基因组稳定性有关【4-12】，但其具体机制仍不是很清楚。
日前，中科院生化细胞所/分子细胞科学卓越创新中心高大明研究组在Nature Cell Biology杂志上以Articles的形式发表了题为“The mTOR-S6K pathway links growth signaling to DNA damage response by targeting RNF168”的研究论文，该研究发现细胞生长信号mTOR-S6K通路通过E3泛素连接酶蛋白RNF168来调控DNA损伤修复，首次将生长信号与DNA损伤修复联系起来，并阐明了相关作用机制。鉴于该工作对mTOR以及DNA损伤修复领域的重要创新意义，BioArt特别邀请到了同济大学王平教授和浙江大学黄俊教授点评，以飨读者！
细胞在发生DSB后，会启动损伤修复应答（DNA damage response, DDR）机制。ATM（ataxia-telangiectasia mutated）感知DNA损伤后磷酸化组蛋白H2A产生γ H2A.X。随后，介导DNA损伤检测蛋白1（mediator of DNA damage checkpoint protein 1, MDC1）先后招募E3泛素连接酶RNF8和RNF168蛋白，开始并放大泛素化组蛋白的信号。以上的步骤使得53BP1和RAP80-BRCA1复合体招募下游信号分子并启动NHEJ（non-hommologous end joining）和HR（homologous recombination），修复受损的DNA，维持基因组的稳定性【13-16】。RNF168在上述过程中发挥了节点的作用，其功能的稳定对下游修复信号的传递有很重要的作用。
在最新的这项研究中，研究人员发现，加入氨基酸（AA）的MEF在etoposide（一种拓扑异构酶抑制剂，能够诱导DNA损伤）或者IR（ionizing radiation）处理后，细胞的修复变慢。由于AA可以激活mTORC1和下游的S6K7【17】，所以研究人员猜测可能是mTORC1-S6K通路影响了DDR。敲减MEF细胞内的S6k基因后，细胞的修复变快，对53BP1蛋白的招募也加快。S6k基因回补实验也证实了这一点。
由于RNF168在DNA损伤修复过程中，对泛素链的延伸有重要的作用【13,16】，所以研究人员猜想mTORC1-S6K是否是通过RNF168来影响DDR，RNF168是否存在修饰？质谱鉴定，RNF168-S60位的丝氨酸是唯一一个响应AA刺激而升高的磷酸化位点。通过体内体外实验验证了mTORC1-S6K1通路的激活可以促进RNF168-S60位的磷酸化。
RNF168-S60磷酸化后对RNF168的功能产生什么影响呢？体内细胞和体外激酶实验证明，RNF168-S60位的磷酸化主要是减弱其自身的E3连接酶活性，对其释放E1/E2复合体的能力没有影响。另一方面，RNF168-S60的磷酸化促进了TRIP12对RNF168蛋白的降解【18】，使RNF168更加不稳定。
研究人员还用CRISPR-Cas9技术构建了knock-in小鼠，分离出原代MEF。通过IR-免疫荧光、免疫组化染色、CSR（class-swith recombination）等实验，进一步验证了生理条件下，RNF168-S60磷酸化（RNF168-SE突变模拟磷酸化）后，小鼠的DNA损伤修复功能受限，出现诸如LPS刺激后免疫球蛋白类别转换重组能力减弱，小肠绒毛在辐照损伤后再生变慢等现象（下图），更加直接的验证了RNF168-S60位的磷酸化损害了DNA损伤修复的功能。
knock-in小鼠RNF168-SE（模拟磷酸化）小肠绒毛在辐照损伤后再生变慢等现象（右下）
LKB1一直被认为是mTORC1-S6K的上游，通过磷酸化AMPK和很多其它的底物来发挥作用【19】。在LKB1基因突变的肿瘤中， mTORC1的超常激活被认为是驱动肿瘤发生的重要因素【19,20】，所以研究人员猜测LKB1基因的缺失会不会也对RNF168的表达、活性、以及DDR有影响。
研究发现，在MEF细胞中LKB1基因敲减以后，RNF168蛋白表达量下降、半衰期缩短、DNA损伤修复延长。如果将LKB1回补到Lkb1-/- MEF细胞中，DNA损伤触发的组蛋白泛素化信号增多，DNA损伤修复功能恢复。提示在肿瘤细胞中，LKB1基因缺失，引起的mTORC1-S6K通路的激活，是可以通过RNF168来影响DDR，进而影响基因组稳定性的。有意思的是，通过在Lkb1-/- MEF中表达RNF168-SA和RNF168-SE突变体发现，RNF168-SA可以回补因Lkb1缺失而造成的DDR缺陷，增强53BP1蛋白的招募，抑制因IR造成的细胞死亡。
同样的，在经典的KrasG12D/Lkb1L/L小鼠原发肺癌模型中，通过外源表达不能被磷酸化的RNF168-SA突变体，可以有效抑制LKB1缺失诱发的肿瘤的发生。
综上，这项研究阐明了在胞外生长信号的刺激或胞内LKB1等抑癌基因突变的情况下，活化的mTORC1-S6K1通路，通过磷酸化RNF168第60位丝氨酸，抑制其E3活性并促进其蛋白降解，进而影响DDR及基因组稳定性，最终促进细胞恶性转化及癌症发生的分子机制（下图）。
细胞外生长因子通过RNF168对DNA损伤修复产生影响
本研究首次将细胞外生长信号与细胞内的DNA损伤修复/基因组稳定性联系起来，为更好的理解mTORC1激活驱动的肿瘤发生机理提供了依据，也为更好的治疗肿瘤提供了新思路。
据悉，谢小多博士、胡弘历博士、童欣媛博士、李龙博士为本文的共同第一作者，高大明研究员为本研究的通讯作者。该研究还得到了中科院上海生化细胞所季红斌研究员、孟飞龙研究员、胡荣贵研究员，曾嵘研究员、黄晶研究员、中科院上海生科院（人口健康领域）秦骏研究员、中科院上海药物所周虎研究员、 OrigiMed 秦公炜博士，以及哈佛大学医学院魏文毅教授等的大力支持。
专家点评：
王平（同济大学医学院教授、国家“杰青”）
Comments：mTORC1信号通路作为细胞内感应微环境的传感器，受到氨基酸、生长因子、能量等信号的精细调控。已有的研究表明mTORC1能够通过多种接头蛋白对细胞内的各种生理生化反应进行精细的调控。激活的mTORC1的能通过一系列下游效应蛋白来调控多种细胞生物学功能，包括：蛋白质的合成、脂质的合成、核苷酸的合成以及细胞自噬等过程。mTORC1与肿瘤密切相关，近年来的诸多研究特别是通过原发肿瘤模型证实，该通路的上游信号分子突变或异常，比如PTEN 、LKB1等是肿瘤发生的重要原因。但是一个有趣的问题是，肿瘤的发生通常是由基因组不稳定/DNA突变所引发，而mTORC1信号通路作为感知营养-能量的主要调控者，其活化如何引起或促进基因组不稳定、从而导致细胞恶性转化为肿瘤细胞的机制非常不清楚。
蛋白激酶S6K是mTORC1的重要效应蛋白，能磷酸化S6和EPRS等蛋白，进而调控蛋白质和脂质等合成过程。在最新发表在Nature Cell Biology的研究，来自中科院上海生化与细胞生物学研究所的高大明课题组聚焦在mTORC1-S6K信号通路与DNA损伤修复过程。非常有趣的是，他们发现氨基酸信号能够调控DNA损伤修复。在进一步的研究当中，他们发现DNA损伤修复的关键蛋白RNF168是S6K的重要底物。
已知RNF168作为E3泛素连接酶，能够通过催化DNA双链损伤位点形成Lys63连接的多聚泛素链，募集相关效应蛋白BRCA1和53BP1等对DNA损伤进行修复。在高大明课题组的这项研究中， 他们提供了充足的证据证明S6K能够促进RNF168第60位的丝氨酸发生磷酸化修饰；更为重要的事，通过CRISPR- Cas9构建的RNF168的模拟非磷酸化突变体（RNF168-S60A）和RNF168的模拟磷酸化突变体（RNF168-S60E）小鼠，揭示该位点的磷酸化修饰对DNA损伤修复的重要性。进一步的机制解析发现，mTORC1-S6K介导的磷酸化修饰不仅能够调控RNF168的E3泛素连接酶的活性，还能够调控该蛋白的稳定性。
DNA的损伤如果得不到及时修复会引发基因组的不稳定性，并诱发诸如癌症、免疫缺陷等重大疾病。这项研究进一步发现在KrasG12D/Lkb1L/L非小细胞肺癌小鼠模型中，RNF168-S60A能够有效抑制自发肿瘤的形成。这一结果证明mTORC1-S6K通路对RNF168介导的DNA损伤修复过程的抑制作用，在活化的mTORC1通路所诱发的肿瘤中的重要功能。
该项研究提供了大量的充足的证据，揭示了mTORC1-S6K信号通路的全新功能，鉴定该通路的新底物RNF168，建立了细胞外的氨基酸与生长因子等微环境信号可能通过mTORC1-S6K-RNF168信号轴促进基因组不稳定性的新模型，为研究机体营养过剩/代谢状态异常与肿瘤发生之间的关系提供了新的思路。
黄俊（浙江大学生命科学研究院教授，国家“杰青”）
Comments：DNA损伤应答反应(DNA damage response, DDR)对于维持基因组稳定性至关重要。泛素连接酶RNF168作为DDR途径中的核心蛋白，被招募到DNA损伤位点，对单泛素化的组蛋白H2A及H2AX进行多聚泛素化修饰，进而招募53BP1和RAP80-BRCA1及其下游蛋白对受损的DNA进行修复。由于RNF168在维持基因组稳定性方面发挥的重要功能，rnf168突变将造成RIDDLE综合征(RIDDLE syndrome)。越来越多的证据显示生长信号影响着基因组稳定性，但是两者之间的联系尚不明确。
高大明研究组的最新工作首次揭示了mTORC1-S6K信号通路抑制了RNF168的功能而导致基因组的不稳定，揭秘了能量代谢和基因组稳定性之间的直接联系。该团队发现参与细胞能量代谢的mTORC1-S6K激酶磷酸化RNF168的Ser60，一方面抑制了RNF168的泛素连接酶活性，一方面促进了泛素连接酶TRIP12与底物RNF168的相互作用，加速RNF168的降解。RNF168 Ser60的磷酸化修饰导致DNA损伤后组蛋白H2A和H2AX的泛素化修饰显著降低，抑制了DDR的发生。此外，该研究组还发现肿瘤抑制因子LKB1通过抑制mTORC1的激酶活性来维持RNF168的稳定性，保证了DDR的顺利进行，维持了基因组的稳定性。他们在LKB1缺失的细胞中表达RNF1680-S60A的突变能维持其蛋白稳定性和泛素连接酶活性，重启DDR；并且在老鼠的非小细胞肺癌模型上证实缺失了LKB1极易产生肿瘤，而表达RNF168-S60A能有效地抑制肿瘤的发生。这些实验数据表明LKB1抑制肿瘤的形成很大程度上归功于它拮抗mTORC1-S6K对RNF168 Ser60的磷酸化修饰。高大明团队的研究成功地揭示了mTORC1-S6K能量代谢途径通过抑制RNF168的功能来负调控DDR而造成基因组的不稳定，首次揭秘了这两条重要信号通路之间的连接桥梁，并且为缺失肿瘤抑制因子LKB1的肿瘤患者提供了新的治疗方案。
参考文献：
1 Langie SA, Koppen G, Desaulniers D et al. Causes of genome instability: the effect of low dose chemical exposures in modern society.Carcinogenesis2015; 36 Suppl 1:S61-88.
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10 Gupta R, Liu AY, Glazer PM, Wajapeyee N. LKB1 preserves genome integrity by stimulating BRCA1 expression. Nucleic acids research-271.
11 Esteve-Puig R, Gil R, Gonzalez-Sanchez E et al. A mouse model uncovers LKB1 as an UVB-induced DNA damage sensor mediating CDKN1A (p21WAF1/CIP1) degradation. PLoS genetics04721.
12 Alexander A, Cai SL, Kim J et al. ATM signals to TSC2 in the cytoplasm to regulate mTORC1 in response to ROS. PNAS 53-4158.
13 Stewart GS, Panier S, Townsend K et al. The RIDDLE syndrome protein mediates a ubiquitin-dependent signaling cascade at sites of DNA damage. Cell0-434.
14 Kolas NK, Chapman JR, Nakada S et al. Orchestration of the DNA-damage response by the RNF8 ubiquitin ligase. Science37-1640.
15 Huen MS, Grant R, Manke I et al. RNF8 transduces the DNA-damage signal via histone ubiquitylation and checkpoint protein assembly. Cell 1-914.
16 Doil C, Mailand N, Bekker-Jensen S et al. RNF168 binds and amplifies ubiquitin conjugates on damaged chromosomes to allow accumulation of repair proteins. Cell5-446.
17 Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM et al. mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery. Cell 3-175.
18 Gudjonsson T, Altmeyer M, Savic V et al. TRIP12 and UBR5 suppress spreading of chromatin ubiquitylation at damaged chromosomes. Cell7-709.
19 Shackelford DB, Shaw RJ. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression.Nature reviews Cancer-575.
20 Korsse SE, Peppelenbosch MP, van Veelen W. Targeting LKB1 signaling in cancer. Biochimica et biophysica acta:194-210.
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病情分析：乙肝根治几率很小，建议去正规医院就医，避免上当受骗
肝炎患者的饮食
1、忌辛辣，辛辣食品易引起消化道生湿化热，湿热夹杂，肝胆气机失调，消化功能减弱。故应避免食用辛辣之品。
2、忌 烟，烟中含有多种有毒物质，能损害肝功能，抑制肝细胞再生和修复。因此肝病患者必须戒烟。
3、忌 酒，不宜饮酒：酒精的90%要在肝脏内代谢，酒精可以使肝细胞的正常酶系统受到干扰破坏，所以直接损害肝细胞，使肝细胞坏死。患有急性或慢性活动期肝炎的病人，即使少量饮酒，也会使病情反复或发生变化。
4、忌食加工食品，少吃罐装或瓶装的饮料、食品。这是由于罐装、瓶装的饮料、食品中往往加入防腐剂，对肝脏或多或少都有毒性。
5、忌滥用激素、抗生素，是药三分毒，药物对肝肾多有损害，肝病患者一定要在医生的正确指导下，合理用药。
6、忌乱用补品，膳食平衡是保持身体健康的基本条件，如滋补不当，脏腑功能失调，打破平衡，会影响健康。
7、忌过多食用蛋白饮食，对于病情严重的肝炎病人来说，由于胃黏膜水肿、小肠绒毛变粗变短、胆汁分泌失调等，使人消化吸收功能降低。如果吃太多蛋、甲鱼、瘦肉等高蛋白食物，会引起消化不良和腹胀等病症。
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乙肝是否需要治疗，要看自身的肝功情况以及病毒数量，综合情况分析
可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至..
治疗应注意因人而异，不同患者病情不同，采用的治疗方案也不同
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（1）处理后开始的几小时，发现只有a处能够检测到放射性，这说明什么？
（2）处理后24h左右，在凸处可以检测到放射性，48h左右，在c处检测到放射性，为什么？
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胸腺嘧啶脱氧核糖核苷(简称胸苷)在细胞内可以转化为胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸，后者是合成DNA的原料，用含有3H一胸苷的营养液处理活的小肠黏膜层，半小时后洗去游离的3H一胸苷。连续48h检测小肠绒毛的被标记部位，结果如图所示(黑点表示放射性部位) 请回答： 第24题图 (1)处理后开始的几小时，发现只有a处能够检测到放射性，这说明什么? (2)处理后24h左右，在b处可以检测到放射性，48小时左右，在c处检测到放射性，为什么? (3)如果继续跟踪检测，小肠黏膜层上的放射性将发生怎样的变化? (4)上述实验假如选用含有。H一尿嘧啶核糖核苷的营养液，请推测几小时内小肠黏膜层上放射性出现的情况将会怎样?为什么?
科目：高中生物
来源：学年北京市丰台区高三下学期统一练习（二）（理综）生物部分
题型：综合题
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科目：高中生物
胸腺嘧啶脱氧核糖核苷（简称胸苷）在细胞内可以转化为胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸，后者是合成DNA的原料，用含有3H-胸苷的营养液，处理活的小肠黏膜层，半小时后洗去游离的3H-胸苷。连续48小时检测小肠绒毛的被标记部位，结果如下图（黑点表示放射性部位）。
请回答： （1）处理后开始的几小时，发现只有a处能够检测到放射性，这说明什么？ （2）处理后24小时左右，在b处可以检测到放射性，48小时左右，在c处检测到放射性，为什么？ （3）如果继续跟踪检测，小肠黏膜层上的放射性将发生怎样的变化？ （4）上述实验假如选用含有3H-尿嘧啶核糖核苷的营养液，请推测几小时内小肠黏膜层上放射性出现的情况将会怎样？为什么？
科目：高中生物
来源：江苏高考真题
题型：问答题
胸腺嘧啶脱氧核糖核苷(简称胸苷)在细胞内可以转化为胸腺密啶脱氧核糖核苷酸，后者是合成DNA的原料，用含有3H—胸苷的营养液，处理活的小肠黏膜层，半小时后洗去激离的3H—胸苷。连续48小时检测小肠绒毛的被标记部位，结果如下图(黑点表示放射性部位)。
请回答：(1)处理后开始的几小时，发现只有a处能够检测到放射性，这说明什么？(2)处理后24小时左右，在b处可以检测到放射性，48小时左右，在c处检测到放射性，为什么？(3)如果继续跟踪检测，小肠黏膜层上的放射性将发生怎样的变化？(4)上述实上述实验假如选用含有3H—尿嘧啶核糖核苷的营养液，请推测几小时内小肠黏膜层上放射性出现的情况将会怎样？为什么？
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