AI将“触手”伸向合成化学 脑力劳动还是人类专长吗?|有机化学|人工智能|官能团_新浪科技_新浪网
AI将“触手”伸向合成化学 脑力劳动还是人类专长吗?
AI将“触手”伸向合成化学 脑力劳动还是人类专长吗?
　　来源：Nature自然科研
　　原文以AI designs organic syntheses为标题
　　发布在日的《自然》新闻与观点上
　　原文作者：Derek Lowe
　　为合成化学设计有效合成路线的软件一直依赖于研究者的规则输入。现在有报道称人工智能程序系统可以自己学习相关规则。
　　合成有机化学是一门关于从简单的分子着手构建所需化学结构的科学。研究者的学识和经验一直是构建成功的合成路线的关键。但在《自然》发表的一篇论文中（论文免费阅读链接：https：//rdcu.be/OQBL），Segler&等人报道称：一款人工智能程序可以设计化合物合成路线，而且效果至少在理论上与由人类设计的不相上下。
　　在设计合成路线时，有机化学家常常需要使用逆向思维。上世纪60年代，E。 J。 Corey提出逆向合成的概念，并因此荣获1990年的诺贝尔化学奖。逆向合成为化学家们提供了特定的思维方式（图1）。在观察目标分子时，他们会问：“这个化合物能从什么原料制得？要形成哪些键？哪些原子或化学基团可以增加或转化？”然后，重复该过程，直到得到前体分子。这样做的目的是反推得到易获取的起始化合物，同时平衡好构成良好合成路线的各种因素，包括反应的步数、预计的产率以及所涉及的化学物质的易用性。有机化学家们经常要处理这些问题，例如在药物发现项目中制备大量化合物用于测试。
　　图1|逆合成分析。化学家使用被称为逆向合成的策略来设计有机分子合成的路线。a，首先设计一个理论路线，将目标分子依次转换成易制备或可购买的中间体。在这个例子中，目标分子中的红色键和原子可以从中间体分子中的红色双键得到。接下来，中间体的红色双键和蓝色键可以通过两个可直接购买的原料一步得到（Et是乙基的缩写）。b，然后选择反应将原料转化为目标分子：在上面的例子中，使用狄尔斯-阿尔德反应得到中间体，随后通过金属催化氧化获得目标分子。Segler等人报道的人工智能程序可以通过自行推断设计规则，来为分子设计合理的合成路线。
　　自19世纪中叶合成有机化学诞生以来，已有大量的合成有机反应被报道，且其数量每时每刻都还在增长。20世纪80年代之前，许多化学家通过收集记载了文献中有用反应的、交叉引用的手写索引卡片，来指导设计合成路线。随着计算机技术的普及，这些索引卡片自然地移动到数字数据库中。
　　近年来，当化学家想了解将官能团X转变为官能团Y的各种方法时，他们会先使用计算机程序来绘制感兴趣的分子结构，然后在线搜索相关反应。这几乎总是会产生一个长长的清单，研究人员需要根据其知识和经验来选择最合适的反应。一直以来，把这些反应串成一种有用的合成方法被认为只有人类才能做到。
　　但一定要这样做才行吗？是否有一个程序能够基于一个足够大并精心制作的化学反应数据库，不仅可以找到反应还能将它们编排成合理的合成路径呢？从上世纪60年代Corey提出逆向合成以来，人们就一直在试图找到这样的程序，但几无进展（直到最近）。
　　两个根本问题使该梦想受挫。首先，计算机硬件无法处理这一量级的挑战。第二，化学文献很难用软件程序所能理解的术语来定义：对于给定的反应，它们大部分时间都适用于某种化合物类型，但仅在某些特定条件下才真正适用。例如，官能团X将变成官能团Y，除非官能团Z存在于反应物分子的其他地方。当官能团Z存在时，如果官能团Q与其在同一个分子的附近，则反应可能仍然有效，但仅当pH低于某个值或温度足够高或无水时，这些才会成立。
　　克服第二个问题的方法多种多样。一是为程序提供一份人为制定的可实现预期化学转化反应的详尽列表，把所有的限制和条件都考虑在内。然后，程序利用一种类似于评估国际象棋招式组合的方式，将这些反应组合起来得到合成路线。这种方法已取得一定成效，市场上已有几个相互竞争的商业软件产品。
　　Segler等人研究了另一种方法：可不可以设计一个可以自行学习研究人员所知知识的程序，从而代替研究人员把专业知识加载到机器上的过程呢？这个概念已经产出了惊人的结果，已有程序可以自行学习玩游戏，如围棋，而不是使用人的策略来训练它们。
　　作者设计了一个计算程序，它可以自动从一个大型商业数据库中提取化学转化反应，并谨慎地使用那些报道过多次的反应。他们的系统认为这些挑出来的反应是有机合成中“可行的步骤”。当系统被要求设计一个目标分子的合成路线时，它会像人一样从目标分子开始逆向工作，根据所学的设计规则挑选出最有希望的前体分子，然后评估合成这些分子的可行性。作者将三个人工神经网络与随机蒙特卡洛树搜索（计算机在某些决策过程中使用的一种搜索算法）相结合，以缩小最有希望的合成路线范围，且不会在某一特定路径上被很快卡住。
　　更重要的是，给出的路线不仅由程序的评分系统评估，还由训练有素的有机化学家对其可行性进行盲评。面对机器生成的目标分子的合成路线以及研究文献中报道的合成路线，这些化学家没有对同仁们研究得出的合成路线表现出任何的偏好。换句话说，他们认为这个程序所建议的化学反应和研究人员提出的一样合理。
　　这并不一定意味着所有机器建议的路线都能在实验室中得到预期的结果；但是，正如有机化学家所抱憾的一样，许多人类设计的路线一样会失败。未来进一步的程序开发应该将这些实际结果包括在内，以确定机器提出的路线是否比人类设计的路线更好（或者至少不差）。今年，有一项评估较传统的、人工管理的逆向合成程序的研究值得注意，该研究就包含了一个类似的实验室测试部分。就Segler及其同事所做的程序而言，其设计的合成路线与研究人员做的相比“不差”就是一次重大胜利，因为其用时更少，覆盖的文献更多。
　　如果这类程序达到预期——几乎没有理由认为它们做不到，那么合成化学家的一项主要工作就将消失。技术创新在过去也产生了类似的效果，但通常是取代那些没有人会怀念的繁重的体力活。令人不安的是，日益发展的人工智能正在将“触手”伸向脑力劳动。虽说总会有那些软件无法处理的、复杂而又不同寻常、前所未见的结构，但是在解决较为常规的合成问题时，研究员将被人工智能取代。
　　说智力活动可以被划为能被自动化代替的繁重体力活，可能冒犯了许多化学家，并让其感觉受到威胁。但是人工智能的应用实际上会释放出更多的时间来让化学家思考更高深的问题，譬如应该合成哪些分子以及为什么，而不是把重点放在如何制备出分子的细节上。并非所有的研究人员都欢迎这种转变。但不管怎样，它似乎不可回避。
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有机化学合成路线巩固
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标题: 有机已死，能走快走(经验,有机合成,外包,化合物,有机化学)
摘要: 本人原来在美国学有机化学，现在转了计算机。在读有机硕士期间，也关注每周的C&EN，Nature和Science上的各种news，觉得有机是个大坑，能走赶紧走。下边讲讲有机为什么坑先讲讲在美国的现状，原来，有机毕业生可以去药厂，很吃香。十多年前，在美国学化学的，有机是很好的专业。但是现在，随着外包的发展，有机的phd已经不值钱了，处于基本找不到工作的边缘。有些中国人开的黑煤窑的确找一些phd，一年只……
本人原来在美国学有机化学，现在转了计算机。在读有机硕士期间，也关注每周的C&EN，Nature和Science上的各种news，觉得有机是个大坑，能走赶紧走。下边讲讲有机为什么坑
先讲讲在美国的现状，原来，有机毕业生可以去药厂，很吃香。十多年前，在美国学化学的，有机是很好的专业。但是现在，随着外包的发展，有机的phd已经不值钱了，处于基本找不到工作的边缘。有些中国人开的黑煤窑的确找一些phd，一年只给4w块，H1b要自己出钱办（严格说是违反的），超长工作时间，已经随时裁员的待遇。如果选择毕业做博后，都是一些辅助型的工作，纯粹当劳动力用，而不是作为training，比如给生物实验室合成指定的化合物之类的。加上有机化学毒性大，对身体健康有害，有机化学在美国已经是过街老鼠，要是正常男的学有机，连女朋友都找不到，除非是二代。
在讲讲在成因，虽然有些是美国独有，但是大部分都是世界通行。
0）大家都知道的，有毒，体力劳动比例太高
1）工业界的需求高度统一，垄断，行业高度集中，基本都是制药业的需求。再不是这么多元化的产业里，几个公司的改变的确可能带来翻天覆地的变化。
2）这个行业和消费者和监管者都隔得比较远，外包业务和公司本部的联系不是很大。只要公司要某化合物，直接找上海的公司合成，就算退一万步，样品不能进出口，直接把合成路线条件发到美国这边来，立刻就能重新做。并且距离终端消费者远，合成新化合物，做细胞，老鼠，一二三期临床，FDA批准，和消费者关系太小了。总之，这个工作很独立，给出分子式--给出产品或者给出路线，非常容易外包，产生激烈的竞争。举几个对比的反例，a，药厂的统计部门，统计部门直接和FDA打交道，有一部分的确也外包了，但是不多，药厂本身也要留很多职位。b，各种马工职位，因为隔着终端消费者近，要外包的话反馈调节太长了，自然都是留在本公司做。---这个因素看上去对在美国的影响比较大，因为美国工资高，但是在可预见的未来，中国也会受影响。现在做这行的都在上海，过了十年，都转移到郑州去了，那个时候，今天的毕业生已经有家有孩子安定下来了，要从上海搬到新地方去，尤其是搬到落后一些的地方去，是很现实的困难。
3）接第一条，因为高度依赖制药业，所以制药业的变化影响很大。现在computational method的发展，已经可以初筛很多化合物了，本来1000个化合物出一个药，现在50个就够了，有机化学的岗位就被砍了95%。加上现在生物制药(Biopharmaceutical)(Biopharmaceutical)的发展，进一步挤占了化学药的市场。医药行业也是个特殊行业，不完全受市场调节，市场蛋糕就这么大，生物药多了，化学药就少了，尽管可能生物药疗效好不了很多，但是很多其他因素，比如专利，会是大家转向生物药。
4）也是接第1,3条，医药行业政策性强，而有机合成又是辅助型的工作，一旦风吹草动，会造成大量失业，试想，如果专利法被缩短几年，药厂如何反应，有机的岗位是不是又要少了。
5）从工作性质上看，一个博士带10个农民工，产出应该高于3个博士。如果10个农民工都是有经验的，这产出基本能等于10个博士。重复体力劳动占了大量的时间，是这个行业里的博士们越来越像农民工。
6）接第五条，有机化学是几十年前的经典学科了，中国的教育水平很高，和美国齐平（如果不低于的话）。这对中国短期是好事，一旦接轨之后，迅速，几年内，就掏空了美国的就业岗位。但是长期呢？肯定也会被别人掏啊。
7）这一行，经验不值钱。2个方面，1）博士毕业5年内，基本纯熟到顶。为什么要给10年经验的博士涨薪水了？ 2）做不成重做就是，就是损失点原材料，对重点工程，多叫几个人平行做不断尝试就是，几个人做不出来不要紧，一个做出来的就行。反例就是医生，有机的做10个反应成功一次就行，从10个成功一次到进步到1个成功一次，创造的价值封顶就是这个产物本身的价值。而医生从10台手术成功一次，进不到1台就能成功，这是无限量的提高，工资加100倍都值。
8）最后说说学术道路，严格说，学术道路是可遇不可求的，只有碰到好老板好课题好时机，才能顺利走上学术道路（我只能独立做研究的，如果仅仅做讲师只教学，应该算半个转行吧）。有机合成现在更像是一门工程，而不是科学。给定一个常见药物的分子量大小的分子，肯定能合成出来，就是成本多高的问题，美国这边基本没有这方面的位置了，坑是退休一个，还要考虑一下是不是保留这个方向，才能再找一个。国内大跃进完了，比如也就没啥坑了。
总结一下，对在美国的兄弟姐妹，有机已经找不到工作了，加上美国转专业很容易，有机会就感觉转行吧。对在国内的，有机暂时肯定还能找到工作，但是前景肯定不好，有机会的话，比如考上公务员，或者调岗去销售等等，多多考虑一下。这些活就留给农民工兄弟做吧。
码字不少，可能会得罪人，我就是发表一下自己的观点，欢迎讨论。
看到有人的回帖，想加一点内容：
我的帖子的核心讲的是行业的前景。很多是基于不可改变的自然规律和社会规律。
现在社会趋势很明显就是机器代替人以及社会分工，而机器代替不了的，一是创造性的；二是最初级的，比如餐厅端盘子，或者摘草莓的工人；再就是很多服务业和管理部门政府部门之类的，比如消防员，警察，销售员，经理等。。。
而这个趋势，很多行业受到影响，中产阶级就业岗位大幅缩水（美国的这点趋势很明显了）。本的读者群体，就是中层的这些工程师级别的，比如搞合成的之类的，就业岗位大受冲击是大势所趋。以后的趋势就是，一个有经验的天才的有机化学家，在得心应手的电脑的辅助下（通过人工智能数据库等技术），可以很快设计出10中产物的反应路线，然后交给手下10本科生带着30农民工加机器做就行了。原本作为中产阶级的大批量的有机化学家，要么能升级成这个有经验的天才，要么就要降级成和本科生做一样的事情。高薪工作岗位被砍是大势所趋，取而代之只一个超高薪带一群底薪。这是互联网和计算机的新时代带来的社会问题，所有传统行业都会碰到，建筑工程师在电脑的辅助下，效率会大大提高，但是相应的，工作岗位就会减少，毕竟工程总量就那么多。
但是有机合成化学可能被冲击的会非常严重（我指对本版读者大部分人，而不是农民工或者行业内最top的），比其他行业要严重，可能好多原因。而计算机，尤其起行业天性，天生就是机器无法代替的创造性岗位，需要大批马工来进行操作。这是社会发展的必然趋势。当然，对国内的朋友我是不劝转马工的，美国这边马工的高薪高就业（对国际学生）尤其特定的背景，包括1）IT中心在美国；2）中国在计算机教育上差距还是比较大的；3）美国人养尊处优不太想学。。。在国内，我觉得最好还是往服务业转，尤其是相关的，制药行业的管理，销售，金融服务之类的。网友回复谢谢，，，分享下网友回复说得有道理.网友回复还好我是二本毕业的，也就是楼主所说的农民工吧？目前国家政策的确是支持中成药和制药(Biopharmaceutical)，个人分析认为农民工做化药不如前两者有前途，而且转行成本低，更应该转行。网友回复这让我刚考上药化的情何以堪网友回复 引用内容:
还好我是二本毕业的，也就是楼主所说的农民工吧？目前国家政策的确是支持中成药和制药(Biopharmaceutical)，个人分析认为农民工做化药不如前两者有前途，而且转行成本低，更应该转行。 不是啊，我说的农民工是真正的农民工。在有机实验室，只要会称量，会加料等等基本操作就行的。你能做上海有机所博士能做的的95%以上并且你期望的工资只有他们的70%。当然，你下层次的学校的也能和你做差不多的事情，期望工资更低。这是我说的技能不值钱的意思，会把整个行业的工资压低
前两者也是制剂居多，再者，国家支持啥，和你没关系，你又不是教授，也不是老板，只是个学生或者初级雇员，什么技能能帮你拿到高工资才是最关键的。网友回复 引用内容:
这让我刚考上药化的情何以堪 前途是不好，有时候说出来是令人沮丧。你看看gter上，对劝转行都非常不客气。
在国内，毕竟是本土，可以找机会慢慢转行嘛。比如去了感觉当学生干部，团委干部，辅导员，走行政路线啊。网友回复有机合成现在更像是一门工程，而不是科学。
赞同:hand:
这个行业干久了大多数只能算是有机合成工作者（熟悉基本的实验操作），大部分人没有我有你无的一些东西，导致岗位的可替代性太强，所以工资水平普遍不高。网友回复 引用内容:
说得有道理. 抛砖引玉，欢迎补充一下。大家应该如何应对，有什么相关的工作机会网友回复 引用内容:
不是啊，我说的农民工是真正的农民工。在有机实验室，只要会称量，会加料等等基本操作就行的。你能做上海有机所博士能做的的95%以上并且你期望的工资只有他们的70%。当然，你下层次的学校的也能和你做差不多的事情 ... 很有道理，工作几年再考的研！还没开学，，，就看到这个帖子！心里苦笑连连，，，，！网友回复国内药学领域现在就有机合成这块工资高点啊，怎么搞:sweat:网友回复 引用内容:
国内药学领域现在就有机合成这块工资高点啊，怎么搞:sweat: 只有送红花一朵安慰网友回复楼主，你了解有机功能材料方面的情况吗？比如oled，有机太阳能电池，导电高分子这些？网友回复有机伤不起啊，最累人，工资又不高！学院里我们有机天天走的是最迟的网友回复大部分观点都是对的。
对于第7条，稍微有些异议。经验还是有用的，而且大用途，但是有真正的经验的人太少。做1000个订制合成项目就算有经验？很难说。
目前能独立搞定千万级别工业项目的人，基本已经40多50多了，中间层的太偏科班，搞搞外包还凑合，真玩起需要成本控制的生产，没见到有多少出头的，20多的基本在这行业也就是刚看了下，而且目前来看，绝大多数本科的5年以内，都去别的行业了，这行业工资实在太低了，不敢比别的，比起卖面膜的低不少，但是这个行业，不做个8年-10年，根本入门都难谈得上，但是从20多到30多的这10年，又是花钱最集中的10年了，也的确得跳别的行业。
行业里资本占的比重过高，相应的人无非就是能动的零件，个人主观能对项目改变的不多，真的能改变项目进程的，经验理论管理都得有相应的高度，而要达到这一点，学术水准个人阅历都得不少要求。
再过个10年到15年，国内化学行业缺人，缺中高层，其实目前已经有这苗头了。另外国内监管越来越严，重设备不重管理的事，以后会逐步转变的。像这次PX爆的厂，投的可是100多个亿，没准就这一下子各种背后的力量捅捅刀子，就会玩完。厂里监管不到位，现在还是很严重的，说白了，当下阶段，大老板钱砸在设备上不心痛，砸人工资上心痛。网友回复我也写了一堆，但浏览器重启，什么也没了。就像PX一样，一下就趴下。行业不是什么朝阳行业，没落也谈不上。外包只是一种形式，而不是行业的本身。对于个人来讲，会变通就活得好，就算来次大清洗，你四肢健全，头脑发达也能活得好，管什么行业。化工行业轮不到你我操心，该轮到你操心，你也逃不了。网友回复药化转药分，好像还是坑网友回复没有能力的人。网友回复那工业催化怎么样呢？比如说坐做脱硫脱氮的
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