【图文】结直肠癌的靶向治疗和易感风险筛查_百度文库
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结直肠癌的靶向治疗和易感风险筛查
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结直肠癌患者BRAF突变靶向治疗的现状与未来
结直肠癌患者BRAF突变靶向治疗的现状与未来
导读|2015年，ASCO建议对结直肠癌的分子标记检测应包括：1、应该对考虑行抗EGFR治疗的患者，进行结直肠癌组织的RAS突变检测。2、BRAF V600突变检测，应与缺陷错配修复（dMMR）/微卫星不稳定性（MSI）同时进行，用来进行预后分层。3、必须对所有结直肠癌患者进行dMMR / MSI检测以进行预后分层，通过该检验还可识别林奇综合症患者。（对林奇综合征的结直肠癌患者，如果没有MSI-H与MLH1的损失，BRAF突变检测是不需要的。）因此，结直肠癌在术后的治疗方案需依据分子分型来决定，对于结直肠癌患者BRAF突变的靶向治疗，最近有学者进行了总结，正值2017ASCO年会举行时，阅微基因与同业者一起搜罗最新的结直肠癌治疗资讯，把握最前沿的治疗决策！可用于结直肠癌（CRC）的靶向药物并不多，且在面对BRAF突变患者时，靶向药疗效不佳。伊朗Bahrami教授在J CELL PHYSIOL杂志上发文总结了BRAF突变结直肠癌治疗的现状与未来，包括潜在的靶向治疗方法。结直肠癌分子分类学者很早就提出CRC的多步骤发生过程，即上皮细胞累积多个分子突变后转化为恶性细胞。然而不同肿瘤间遗传学和表观遗传学事件差别很大，因此CRC并不是单一疾病。首先，分子面貌是否可以反应基因组变化，要注意混杂因素；其次，分子改变本身是否可启动癌症或促进癌症进展。结直肠癌中的BRAF突变RAF家族蛋白包括ARAF、BRAF和CRAF（RAF-1）。BRAF基因编码MAPK途径的蛋白激酶，600密码子突变导致BRAF蛋白结构性活化，诱导MAPK途径活化。BRAF错义突变发生于5-10％转移性结直肠癌（MCRCs），患者对标准化疗反应差，中位PFS和OS只有2.5个月和不足1年，因此迫切需要新的治疗手段。BRAF突变与微卫星不稳定和CpG岛甲基化表型（CIMP）相关，而KRAS突变最常见于微卫星稳定和CIMP-低肿瘤。CIMP癌症对不同化疗（CT）的反应如何？假说认为CIMP肿瘤抑制γ-谷氨酰水解酶，增加细胞内叶酸水平，对5-FU治疗反应更佳。尽管假说提出CRCs会从辅助化疗中获益，但实际上研究结论不一致，甚至截然相反。造成相互矛盾的结果可能与如下因素有关：定义的不同，CIMP标志的界值不同，选择的基因组合不同，评估CIMP状态使用技术的不同所致。目前NCCN指南中仍不推荐II期CIMP肿瘤化疗。由于数据不统一，CIMP的5-FU治疗预测作用仍不清楚，需要更多研究。有研究显示BRAF是生存减低的独立因素，也是预测抗EGFR治疗是否获益的标志。回顾性研究评估了BRAF突变MCRC中抗EGFR治疗的作用，结果BRAF突变导致患者对抗EGFR治疗反应极差，显示出不良预后，而贝伐单抗与FOLFOXIRI联合能改善PFS和OS。这就提出如何克服BRAF突变MCRC中的抗EGFR治疗耐药。针对BRAF途径的靶向治疗为了克服BRAF突变MCRC中抗EGFR治疗耐药，进行了大量研究，针对BRAF途径、可能有助于克服抗EGFR治疗耐药的靶向药物包括索拉非尼，临床前研究显示能抑制包括BRAF在内的多种激酶活性；GDC-0879是选择性RAF抑制剂，临床前研究显示能持续抑制肿瘤并获得更长OS。已进入临床研究的药物包括PLX4720（威罗非尼），是BRAF V600E蛋白的选择性抑制剂，对野生型BRAF无抑制作用，与黑色素瘤中的良好疗效相反，威罗非尼靶向CRC中BRAF突变的治疗反应率很低；PLX4032也是小分子BRAFV600E抑制剂，治疗MCRC时反应率仅有5％；一项I期研究显示BRAF抑制剂达拉非尼治疗9例MCRC，只有1例显示OR；曲美替尼是MEK1/MEK2抑制剂（BRAF下游），治疗BRAF突变CRC疗效似乎欠佳。单独BRAF抑制剂治疗MCRC的耐药机制BRAFV600E突变CRC似乎对BRAF抑制剂天然耐药，根据是否依赖ERK信号途径对耐药机制分类，ERK依赖性耐药需要MEK1活性突变、COT过表达、NRAS活性突变、高CRAS活性和BRAFV600E不同片段拼接或表达；ERK非依赖性机制包括IGF1R活化，HGF高度扩增和PI3K及PDGFRβ过表达。同一患者不同转移灶可能共存多个耐药机制。BRAFV600E突变CRC中，BRAF基因扩增是已知的BRAF和MEK耐药机制；有研究发现EGFR在BRAF抑制治疗耐药中具有关键作用，因为RAF抑制时可导致EGFR快速反馈性活化，研究还发现CRC细胞较黑色素瘤细胞携带更多磷酸化的EGFR以及通过EGFR再活化的MAPK途径。克服BRAF抑制耐药需要多途径的联合靶向治疗由于不同受体酪氨酸激酶（RTK）信号瀑布中存在交叉，注定靶向单一靶点无效，采用单药阻滞时，会通过其它途径避开阻滞，因此联合BRAF抑制与抗EGFR、MEK抑制或PI3K抑制可能会克服对BRAF抑制的原发耐药。已有报道达拉非尼+曲美替尼双抑制能改善治疗活性，5/43患者部分缓解，24/43例疾病稳定。一项I期研究显示选择性BRAFV600E抑制剂LGX818联合西妥昔单抗±PI3K抑制剂（alpelisib）治疗54例BRAF突变MCRC，三药组的RR和PFS较二药组改善。一项I/II期研究中采用达拉非尼+帕尼单抗、曲美替尼+帕尼单抗和达拉非尼+帕尼单抗+曲美替尼治疗，结果显示三药联合治疗较二药疗效更佳。Yaeger的研究显示帕尼单抗+威罗非尼可使部分BRAF突变MCRC获得缓解，该研究进一步测序分析显示WNT途径改变在过度突变的BRAF突变CRC中并不多见，WNT途径是通过锯齿状瘤发生肿瘤，而传统途径是由腺瘤发展为肿瘤；5例显示有TP53改变，说明P53失活在BRAF突变CRC中发挥作用；2例为PI3K途径活性突变，对治疗反应不明显，提示PI3K活化会影响EGFR和RAF联合治疗的疗效。最近研究显示获得性RAF抑制耐药是由于ERK未能充分抑制所致，研究显示威罗非尼+帕尼单抗能明显阻滞ERK信号，但程度变化大，威罗非尼的药物研究显示ERK抑制是抑制肿瘤生长所必需，即便有少量残留也足以维持肿瘤生长，同时发现细胞周期素D1抑制不完全，因此细胞周期素D1有可能用作不完全阻滞的标志。不过这些都需要进一步研究。一项Ib研究采用威罗非尼+依立替康+西妥昔单抗治疗，下调因BRAF抑制导致的EGFR活化，ORR有改善，据此一项II期SWOG 1406研究将进一步评估。另一项II期MO29112研究正在进行，FOLFOX+贝伐单抗治疗后无进展患者随机接受5-FU/叶酸+西妥昔单抗+威罗非尼或氟脲嘧啶+贝伐单抗维持治疗，评估其疗效与安全性。BRAF抑制联合PI3K/mTOR双重抑制可诱导肿瘤更好的缩小。有研究显示BRAF突变MCRC接受RAF+EGFR抑制剂或RAF+MEK抑制剂治疗产生获得性耐药时发生BRAF扩增、ARAF突变、KRAS扩增或MEK1突变，加入ERK抑制剂能抑制MAPK活化克服耐药，因此需要更多联合治疗的研究来改善治疗有效性。MET基因表达可能也是BRAF和EGFR抑制治疗获得性耐药的机制之一。研究显示全RAF抑制剂对BRAF突变黑色素瘤和CRC细胞株有治疗作用，对选择性BRAF抑制剂或BRAF+MEK抑制耐药的CRC也有疗效。全RAF抑制剂为复发患者提供了二线治疗可能。结语BRAFV600E突变是CRC的预测标志和不良预后标志，靶向BRAF治疗目前还不成熟，主要由于耐药或其它途径活化所致，根据这一机制提出同时靶向几个异常途径的治疗策略。目前用于靶向BRAFV600E突变的药物有PLX3603、LGX818、达拉非尼、威罗非尼和PLX4032，但需要与PI3K、MEK或EGFR抑制剂联合才能发挥作用。需要更多研究探讨这种治疗策略的价值，更好的选择患者使其从治疗中获益。参考文献https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/来源：肿瘤资讯
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ASCO快讯：肠癌新进展，都在这里
今年的美国临床肿瘤学大会（ASCO）即将召开，组委会已经发布了大会的摘要；今天把其中结直肠癌相关的新药、新技术、新进展给大家总结一下，先睹为快：一三药联合方案治疗BRAF突变的肠癌：疾病控制率67%BRAF突变的肠癌，是所有肠癌里几乎是最难治的一种，甚至比KRAS突变的肠癌还难治，生存期还短。BRAF抑制剂威罗非尼治疗对其几乎不起作用。因此，现在越来越多的研究集中于多种靶向药 化疗联合治疗。本项研究采用的方案是：伊立替康（180mg/m2，IV，每14天重复） 西妥昔单抗（500mg/m2，IV，每14天重复） 安慰剂或者威罗非尼（960mg，口服，每天两次）治疗。从2014年12月至2016年4月，研究共入组106名病人（99名符合条件，其中49名进入试验组）。结果显示：联合威罗非尼治疗延长生存期（PFS：4.4个月 VS 2.0个月），提高有效率（16% VS 4%），提高控制率（67% VS 22%）。3-4级副作用：中性粒细胞减少(28% vs 7%)，贫血(13% vs 0%)，恶心(15% vs0%)；试验组中病人的皮肤毒性和疲乏症状并无增加。二PD-1抗体联合化疗：控制率100%？入组了30名晚期结直肠癌患者：3例明确属于MSI阳性，22例明确MSI阴性，另外5例没有测过。给予PD-1抗体——K药联合最常用的mFOLFOX6方案化疗（5-Fu 奥沙利铂 亚叶酸钙），结果显示：1例完全缓解，15例部分缓解，有效率53%，另外14例疾病稳定，也就是说没有一例出现了疾病进展。当然，这只是小规模数据，仅供参考。三抗疟疾的药联合化疗：效果不错前期的研究表明肠癌通过自噬等机制对贝伐等新药产生耐药性，而一种古老的抗疟疾的药，羟氯喹，可以逆转这种耐药性。本研究是一个二期临床试验，给药的方式是：贝伐 化疗 羟氯喹，入组了37名患者，有28名患者疗效可评价，有效率为68%，完全缓解率11%，1年生存率74%……这组数据看上去，相当不错呢。额外的副作用：失眠（26%）、焦虑（20%）、视物模糊（11%）、过敏（3%）。四PD-1抗体K药用于MSI阳性的结直肠癌：有效率最高52%我们经常说MSI阳性的结直肠癌是相比比较适合PD-1抗体治疗的，那么到底有效率如何，这次的ASCO有两份数据。第一份，19例病人：5%完全缓解，47%部分缓解，还有16%疾病稳定，疾病控制率68%，中位总生存时间103个月。第二份数据，61例病人：有效率26.2%，疾病控制率50.8%，截止到目前所有有效的病人疗效还在维持中。五PD-1抗体联合CTLA-4抗体：有效率41%，疾病控制率78%入组了27例其他治疗失败的MSI阳性的晚期结直肠癌，接受O药 伊匹木单抗治疗。结果显示：有效率41%，疾病控制率78%，平均起效时间2.7个月，半年时82%的有效患者疗效依然维持。参考文献：[1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194502.html[2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_183499.html[3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_194680.html[4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185252.html[5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191363.html[6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_192249.html[7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_185252.html
喜欢该文的人也喜欢结直肠癌的4个最新治疗进展结直肠癌的4个最新治疗进展初识钟情百家号日～30日召开的珠三角肿瘤进展研讨会（POST-ASCO）。这场研讨会总结了ASCO上结直肠癌的最新进展。包括结直肠癌的免疫治疗、辅助化疗、BRAF突变患者的治疗、呋喹替尼三线治疗。1、结直肠癌免疫治疗免疫治疗在最近一段时间火得不得了，在很多领域都取的了不错的成果，不过比较遗憾，免疫治疗在肠癌中治疗中疗效并不好。免疫治疗在肠癌治疗中的进展，目前主要体现在dMMR、MSI-H突变中，这两种突变指的是在肿瘤中某一微卫星由于重复插入或缺失基因而造成的微卫星长度的任何改变。在肠癌患者中，发生这类改变的患者约占5%。CheckMate142研究发现，对于dMMR（MSI-H）转移性结直肠癌患者，纳武单抗联合伊匹单抗治疗，有比较好的效果，不良反应能够耐受。PD-1抑制剂在MSI-H型结直肠癌中初步看了疗效还不错，但目前的数据显示疗效与PD-L1表达没有多大关系。2、结肠癌的辅助化疗IDEA研究是一项比较III期结肠癌术后患者采用3个月与6个月以奥沙利铂为基础辅助化疗的疗效的研究。2007年6月~2015年12月，一共入组了12个国家的12834例患者，分别是参加了6个独立的随机对照III期研究。主要研究终点为无疾病生存（DFS）。中位随访时间39个月，共有3263例无病生存事件。总体而言，3个月疗程的3年无病生存率74.6% ，6个月疗程为75.5% 。研究结论是对于低危患者（T3N1），3个月的疗效不劣于6个月，而且3个月化疗副作用要小的多。6个月疗程辅助治疗3级以上神经毒性更高。对于低危患者，可能3个月辅助化疗是一个可用的选择。3、BRAF突变的结直肠癌患者的治疗结合大会报道的伊立替康联合西妥昔单抗是否联合威罗菲尼治疗BRA突变型结直肠癌研究（SWOG S1406）结果，威罗菲尼+西妥昔单抗+伊立替康联合方案可延长V600突变的结直肠癌患者的疾病不恶化时间。而且，威罗菲尼+西妥昔单抗+伊立替康联合方案治疗，不受有没有使用过伊立替康治疗、MSI状态、PIK3CA突变或肿瘤部位的影响。西妥昔单抗+伊立替康方案治疗后恶化的患者，接着联合威罗菲尼治疗还是有效。研究表明，威罗菲尼+西妥昔单抗+伊立替康方案和西妥昔单抗+伊立替康方案相比，能降低死亡风险。但由于西妥昔单抗+伊立替康方案治疗发生疾病恶化的患者会进行威罗菲尼+西妥昔单抗+伊立替康治疗，所以可能结果会有一些误差。综上，威罗菲尼+西妥昔单抗+伊立替康方案是转移性BRAFV600ECRC的一种新型治疗方案。4、三线的呋喹替尼治疗结直肠癌呋喹替尼是我国自主研发的新一代口服血管抑制剂（VEGFR）。主要是用于结直肠癌的三线治疗。FRESCO试验的受试者来自中国28个中心，是经过二线及二线以上全身化疗失败的结直肠癌患者。主要终点是意向治疗人群的总生存（OS）。入组的结直肠癌患者416例，并且整个研究中因为各种原因退出治疗的只有1.8%。FRESCO研究证实，呋喹替尼能够延长2.7个月的中位总生存期，延长中位疾病不恶化时间上达到了2个月。有效率提高到4.7%，疾病控制率达到了62%。治疗过程中的不良反应可耐受，短暂的停药或剂量调整就能让药物不良反应得到很好的控制。总结一下以上结直肠癌的最新进展：一、免疫治疗主要是应用在dMMR、MSI-H突变阳性的结直肠癌中。二、、辅助化疗3个月和6个月疗效差不多，但是6个月的副作用要大。三、BRAF突变患者可以用威罗菲尼+西妥昔单抗+伊立替康方案治疗。四、呋喹替尼用于结直肠癌三线治疗，能够延长2.7个月的中位总生存期，延长2个月的中位疾病不恶化时间。本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台。文章仅代表作者个人观点，不代表百度立场。未经作者许可，不得转载。初识钟情百家号最近更新：简介:人总是在失去了才知道珍惜作者最新文章相关文章王峰教授：BRAF V600突变型转移性结直肠癌该如何治疗？王峰教授：BRAF V600突变型转移性结直肠癌该如何治疗？赵大师的预言百家号作者：王峰 中山大学附属肿瘤医院 内科来源：肿瘤资讯CSCO20周年系列活动—“致敬青年力量”-35位35岁以下最具潜力肿瘤医生评选活动”报名及筛选阶段已于上周结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生披荆斩棘，脱颖而出！这100位牛的青年医生将参与后续的一系列精彩激烈、好玩有趣的活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2017ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前各位候选人在不到一周的时间已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！Abstract 3505：伊立替康+西妥昔单抗±威罗非尼治疗BRAF突变转移性结直肠癌（SWOG S1406）背景：转移性结直肠癌（mCRC）具有BRAFV600突变时采用标准化疗预后差，极少对BRAF抑制剂威罗非尼有治疗反应。而临床前研究显示采用威罗非尼阻滞BRAFV600可致EGFR反馈性上调，该信号活化可采用西妥昔单抗+伊立替康来降低。方法：具有BRAFV600突变以及全RAS野生型的mCRC患者随机分入伊立替康（180 mg/m2，2周）+西妥昔单抗（500 mg/m2，2周）±威罗非尼（960 mg，2次/日）组。患者入组标准是ECOG PS≤1，既往曾接受过1/2种化疗方案，且未应用抗EGFR治疗，按照是否既往应用过伊立替康进行分层，明确进展后允许从对照组交叉至研究组。主要研究终点是无进展生存（PFS），检验效力90%，HR 0.5，双侧1类错误5%。结果： 2014年12月至2016年4月共招募106例患者，99例合格，研究组49例，中位年龄62岁，59%为女性，39%具有伊立替康治疗史。研究组加入威罗非尼后PFS改善，中位PFS为4.4个月，未使用威罗非尼为2.0个月。研究组和对照组的反应率分别为16%和4%，疾病控制率分别为67%和22%，二组中无伊立替康治疗史患者的中位PFS分别为5.7和1.9个月。研究组的3/4级毒性更高，包括中性粒细胞减少（28% 和7%），贫血（13%和0%）和恶心（15%和0%），皮肤毒性或疲劳无增加。对照组有23例患者在疾病进展后交叉至研究组，自交叉起中位PFS为6.0个月，OS数据待正式公布。结论：上述结果证实难治性BRAFV600突变mCRC可从伊立替康+西妥昔单抗+威罗非尼三药治疗中获益，支持该联合治疗作为此分子亚型的新治疗选择。临床研究信息： NCT0216491点评：BRAF是MAPK（RAS/RAF/MEK/ERK）信号通路中的一员，其激活段密码子600突变会引起该通路的持续活化，导致肿瘤细胞快速增殖、发展、浸润和耐药[1]。BRAF V600突变占晚期结直肠癌（mCRC）5-10%，与女性、右半结肠、较大年纪及微卫星不稳定（MSI）呈正相关[2, 3]；对标准化疗或抗EGFR抗体疗效不佳，中位总生存期（OS）仅9-15个月[3-6]。一项II期临床试验显示一线使用三药方案（FOLFOXIRI）联合血管生成抑制剂贝伐单抗对BRAF V600突变患者可能是一个较好选择，其中位无进展生存（PFS）和OS分别达到9.2和24.1个月，但其例数太少仍需III期临床试验证实[7]。与黑色素瘤不同，BRAF抑制剂威罗非尼在BRAF V600突变mCRC中并未显示较好疗效，有效率仅5%，PFS仅2.1个月[8, 9]。机制研究显示单纯抑制BRAF可负反馈激活MAPK通路，而联合使用BRAF抑制剂和EGFR抑制剂能拮抗该通路的再激活[10-12]。本研究的主要研究者Kopetz教授等首先开展了一个IB期临床试验，在19例mCRC患者探索了威罗非尼与伊立替康和西妥昔单抗联合的安全剂量，并发现三药联合比威罗非尼单药或伊立替康联合西妥昔单抗似乎更加有效[13]。本II期临床研究(SWOG S1406)的设计基于该结果，研究者们进一步探索三药联合在BRAF V600突变mCRC的疗效，共入组99例患者，根据之前是否使用过伊立替康进行分层随机到试验组（三药联合）或对照组（伊立替康和西妥昔单抗），两组均有超过45%患者之前接受过二线或以上治疗。试验组的主要研究终点PFS显著较高（4.3 vs 2月），且显示了较高的有效率（16% vs 4%）和疾控率（67% vs 22%），但其3级以上不良反应（中性粒下降、贫血和恶心）也较高。亚组分析结果显示之前是否使用伊立替康、原发灶部位、MSI状态或PIK3CA突变与PFS无明显相关。值得注意的是对照组中48%的患者在疾病进展后，交叉到了研究组（加用了威罗非尼）还达到了5.8个月的PFS和72%的疾控率，也可能是因此OS显示出延长趋势但未有明显差异（9.6 vs 5.9月，p=0.19）。本研究提示在BRAF V600突变mCRC联合使用威罗非尼、西妥昔单抗和伊立替康是一个可选的二线及以上方案；即使西妥昔单抗和伊立替康耐药后加上威罗非尼仍能取得较好疗效。针对BRAF V600突变mCRC之前也有两项研究，BRAF抑制剂（Dabrafenib）联合MEK抑制剂（Trametinib）有效率12%，疾控率56% [14]；此外帕尼单抗联合Dabrafenib和Trametinib有效率18%，疾控率67% [15]。这些研究将为BRAF V600突变mCRC患者提供新的治疗选择，但我们仍需要探索究竟如何组合用药疗效最佳且毒性可以耐受，是否需要加用MEK抑制剂、抗EGFR抗体或伊立替康；以及在耐药之后该如何治疗？此外Braf非V600位点突变占mCRC的2.2%，其具有特殊的临床特点和较好预后，对于这一部分人群的治疗仍待进一步研究[16, 17]。【温馨提示】：如果您觉得王峰医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！参考文献1. Bahrami A, Hesari A, Khazaei M, Hassanian SM, Ferns GA, Avan A: The therapeutic potential of targeting the BRAF mutation in patients with colorectal cancer. J Cell Physiol 2017.2. Tie J, Gibbs P, Lipton L, Christie M, Jorissen RN, Burgess AW, Croxford M, Jones I, Langland R, Kosmider S et al: Optimizing targeted therapeutic development: analysis of a colorectal cancer patient population with the BRAF(V600E) mutation. Int J Cancer ):.3. Tol J, Nagtegaal ID, Punt CJ: BRAF mutation in metastatic colorectal cancer. N Engl J Med ):98-99.4. Tran B, Kopetz S, Tie J, Gibbs P, Jiang ZQ, Lieu CH, Agarwal A, Maru DM, Sieber O, Desai J: Impact of BRAF mutation and microsatellite instability on the pattern of metastatic spread and prognosis in metastatic colorectal cancer. Cancer ):.5. Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A, Di Bartolomeo M, Borgonovo K, Maggi C, Cabiddu M, Iacovelli R, Bossi I, Lonati V et al: Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer ):587-594.6. Rowland A, Dias MM, Wiese MD, Kichenadasse G, McKinnon RA, Karapetis CS, Sorich MJ: Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer ):.7. Loupakis F, Cremolini C, Salvatore L, Masi G, Sensi E, Schirripa M, Michelucci A, Pfanner E, Brunetti I, Lupi C et al: FOLFOXIRI plus bevacizumab as first-line treatment in BRAF mutant metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer ):57-63.8. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, Dummer R, Garbe C, Testori A, Maio M et al: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med ):.9. Kopetz S, Desai J, Chan E, Hecht JR, O'Dwyer PJ, Maru D, Morris V, Janku F, Dasari A, Chung W et al: Phase II Pilot Study of Vemurafenib in Patients With Metastatic BRAF-Mutated Colorectal Cancer. J Clin Oncol ):.10. Corcoran RB, Ebi H, Turke AB, Coffee EM, Nishino M, Cogdill AP, Brown RD, Della Pelle P, Dias-Santagata D, Hung KE et al: EGFR-mediated re-activation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF mutant colorectal cancers to RAF inhibition with vemurafenib. Cancer Discov ):227-235.11. Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, Shokat KM, Rosen N: RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF. Nature 87):427-430.12. Ahronian LG, Sennott EM, Van Allen EM, Wagle N, Kwak EL, Faris JE, Godfrey JT, Nishimura K, Lynch KD, Mermel CH et al: Clinical Acquired Resistance to RAF Inhibitor Combinations in BRAF-Mutant Colorectal Cancer through MAPK Pathway Alterations. Cancer Discov ):358-367.13. Hong DS, Morris VK, El Osta B, Sorokin AV, Janku F, Fu S, Overman MJ, Piha-Paul S, Subbiah V, Kee B et al: Phase IB Study of Vemurafenib in Combination with Irinotecan and Cetuximab in Patients with Metastatic Colorectal Cancer with BRAFV600E Mutation. Cancer Discov ):.14. Corcoran RB, Atreya CE, Falchook GS, Kwak EL, Ryan DP, Bendell JC, Hamid O, Messersmith WA, Daud A, Kurzrock R et al: Combined BRAF and MEK Inhibition With Dabrafenib and Trametinib in BRAF V600-Mutant Colorectal Cancer. J Clin Oncol ):.15. Corcoran RB, André T, Yoshino T, Bendell JC, Atreya CE, Schellens JHM, Ducreux MP, McRee A, Siena S, Middleton G et al: Efficacy and circulating tumor DNA (ctDNA) analysis of the BRAF inhibitor dabrafenib (D), MEK inhibitor trametinib (T), and anti-EGFR antibody panitumumab (P) in patients (pts) with BRAF V600E-mutated (BRAFm)metastatic colorectal cancer (mCRC). Ann Oncol 2016, 27(Supplement 6):vi419-vi206.16. Jones JC, Renfro LA, Al-Shamsi HO, Schrock AB, Rankin A, Zhang BY, Kasi PM, Voss JS, Leal AD, Sun J et al: Non-V600 BRAF Mutations Define a Clinically Distinct Molecular Subtype of Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2017:JCO.17. Cremolini C, Di Bartolomeo M, Amatu A, Antoniotti C, Moretto R, Berenato R, Perrone F, Tamborini E, Aprile G, Lonardi S et al: BRAF codons 594 and 596 mutations identify a new molecular subtype of metastatic colorectal cancer at favorable prognosis. Ann Oncol ):.责任编辑：肿瘤资讯-小编
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