日本武田制药（Takeda）——糖尿病新药Zafatek（2型糖尿病专用）
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日本武田制药（Takeda）——糖尿病新药Zafatek（2型糖尿病专用）
日，日本制药巨头武田（Takeda）宣布，糖尿病新药Zafatek（trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐）获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准，用于2型糖尿病的治疗。此次批准，标志着Zafatek成为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，同时也代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹【优势】 Trelagliptin（曲格列汀）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。 Trelagliptin NDA的提交，是基于在日本2型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。trelagliptin的疗效在所有试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。trelagliptin每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。【以下为日文说明书译稿】【禁忌】（以下患者禁用）（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。]（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。]（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。]（见【药代动力学】）（4）对本品的成份有过敏史的患者【组成·性状】【功能主治】添加剂：D-甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛、氧化铁（以上两个规格均含有），黄色氧化铁（仅50mg含有）。2型糖尿病【用法·用量】通常成人每周一次口服曲格列汀100mg。【使用上的注意】 1. 慎重给药（以下患者慎用）下列患者或状态：（1）中度肾功能损害患者（见&用法用量相关使用上的注意&、【药代动力学】）（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道]（见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」）（3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险]（4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]（5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险]（6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险]2. 重要的注意事项（1）应注意，由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。（见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」）（2）本品为1周口服1次药物，停止给药后作用仍然持续，应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。（见【药代动力学】和【药效药理】）此外，本品停用后，当使用其他糖尿病药物时，根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。（3）仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状（肾性糖尿、甲状腺功能异常等）疾病的患者应注意。（4）本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。（5）本品给药期间，除了定期检查血糖外，用药过程中应严密监测。使用本品2~3个月效果不佳时，应适当考虑其他治疗。（6）持续用药期间，会存在不再需要给药的情况。此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时，首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物的选择等。（7）由于本品可引发低血糖症状，从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。（见「严重不良反应」）（8）尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。（9）本品与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用，无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实。3. 相互作用本品主要以原形药物经肾脏排泄，据推断其正常经肾小球过滤后在尿液中排泄。（见【药代动力学】）并用注意（并用时的注意事项）药品名称临床症状·处理措施·机制等糖尿病用药 磺脲类：格列美脲、格列本脲、格列齐特、甲苯磺丁脲等 速效型促胰岛素分泌剂：那格列奈、米格列奈钙水合物、瑞格列奈 α-葡萄糖苷酶抑制剂：伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇 双胍类药物：盐酸二甲双胍、盐酸丁二胍 噻唑烷二酮类药物：盐酸吡格列酮 GLP-1受体激动剂：利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽 SGLT2抑制剂：依格列净L脯氨酸、达格列净丙二醇水合物、托格列净水合物、鲁格列净水合物等 胰岛素制剂l 与左侧糖尿病用药并用时有发生低血糖的风险，用药时应慎重。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低这些药物的低血糖风险，应考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。l 与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖而不是蔗糖。与增强或减弱降糖作用药物并用的情况?增强糖尿病药物降糖作用的药物β-受体阻滞剂水杨酸制剂单胺氧化酶抑制剂贝特类治疗高脂血症的药物等?减弱糖尿病药物降糖作用的药物肾上腺素肾上腺皮质激素甲状腺激素与左侧药物并用时，应足够重视本品施加的促胰岛素分泌作用的影响。 4. 不良反应审批时的国内临床试验中，901例中观察到了包含临床检查值异常在内的不良反应有103例（11.4%），主要包括低血糖、鼻咽炎、脂肪酶升高等。（1）严重不良反应因为有发生低血糖（≥0.1%且＜5%）的可能，用药时应充分观察患者状况。与其他DPP-4抑制剂、磺脲类药物并用有出现严重低血糖症状、意识丧失的病例报告。当与磺脲类药物并用时考虑减少磺脲类药物的剂量。此外，本品用药期间出现低血糖症状时通常给予蔗糖即可，而与α-葡萄糖苷酶抑制剂并用观察到低血糖症状时，应给予葡萄糖。（2）严重不良反应（同类药物）1)因为有可能出现急性胰腺炎，应进行充分的观察。发生持续的剧烈腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。2)因为有可能发生肠梗阻，应进行充分的观察。发生严重便秘、腹胀、持续腹痛、呕吐等异常时，应停止给药并采取适当措施。（3）其他不良反应发生下列不良反应时应根据症状采取适当措施。≥0.1%且＜5%1）过敏皮疹、瘙痒2）循环器官房颤3）肝脏ALT（GPT）上升、AST（GOT）上升、γ-GTP上升4）其他血中淀粉酶升高、脂肪酶升高、CK（CPK）升高、尿潜血阳性、鼻咽炎5. 老年用药一般情况下，由于老年患者往往肾功能低下，注意不良反应的发生，用药过程中充分观察，慎重给药。（见&用法用量相关使用上的注意&、「慎重给药」和【药代动力学】）6. 孕妇、产妇、哺乳期妇女等用药（1）孕妇或有怀孕可能性的妇女仅当确认治疗上的获益大于风险时才可应用。[尚未确立怀孕期间使用本品的安全性。在动物（大鼠）实验中，已报告本品可透过胎盘。]（2）哺乳期妇女应避免使用本品，不可避免时应停止哺乳。[在动物（大鼠）实验中，已报告本品可分泌到乳汁中。]7. 儿童用药尚未确立体重低下新生儿、新生儿、婴儿、幼儿或儿童对本品的安全性（无使用经验）。8. 药物过量药物过量时的安全性情况收集不充分。在以采用饮食运动疗法或二甲双胍单药治疗时血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象的海外临床试验中，患者12周内连续每日口服本品100mg，观察到的不良反应与安慰剂组相似。9. 使用上的注意药品交付时：本品为PTP包装，应在指导下从PTP板取出服用。[误食PTP板时，尖角可刺破食道粘膜，此外，已有发生穿孔引发纵隔炎等严重并发症的报道。]10. 其他注意已报道在海外临床试验中单次给予800mg曲格列汀时出现QT延长。（见【药代动力学】）（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）【药代动力学】1. 血药浓度（1）单次给药8名健康成人早餐前30分钟单次口服曲格列汀100mg时的血药浓度变化及药代动力学参数如下所示，给药168小时后血药浓度平均值为2.1ng/mL。（2）重复给药9名健康成人早餐前30分钟1日1次单次口服曲格列汀100mg，3日后，连续11日早餐前30分钟1日1次重复口服曲格列汀100mg时，给药第1天的Cmax及AUC0-inf分别为544.3（122.0）ng/mL及5572.3（793.2）ng·h/mL，给药第14天的Cmax及AUC0-tau平均值（标准偏差）分别为602.6（149.5）ng/mL及5292.9（613.8）ng·h/mL。（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）（3）饮食的影响12名健康成人早餐开始30分钟后口服曲格列汀100mg时的Cmax及AUC0-inf分别与禁食状态下给药相比，分别增加了16.8%、减少了2.5%。2. 蛋白结合率体外添加[14C]曲格列汀血浆浓度为0.1~10μg/mL时，蛋白结合率为22.1~27.6%。3. 代谢（1）曲格列汀主要经CYP2D6的N-脱甲基化代谢为活性代谢产物M-I。应注意，人血浆中活性代谢产物M-I不足曲格列汀原形药物的1%。（2）体外，曲格列汀对CYP3A4/5显示出较弱的抑制作用（直接抑制作用IC50值：100μmol/L以上；代谢衍生抑制作用IC50值：12μmol/L（1-羟基咪达唑仑活性）及28μmol/L（6β-羟基睾酮活性）），对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6无抑制作用，对CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4无诱导作用。4. 排泄（1）12名健康成人早晨空腹或早餐开始30分钟后单次口服曲格列汀100mg时，用药168小时后曲格列汀累积尿中排泄率分别为76.6%、76.1%。（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物，对P-糖蛋白介导的地高辛转运有轻微的抑制作用（IC50值：500μmol/L以上）。此外，曲格列汀是有机阳离子转运体OCT2的底物，对二甲双胍的摄取显示出体外抑制作用（IC50值：55.9μmol/L）。5. 肾功能损害时的药代动力学（国外资料）肾功能损害患者及健康成人单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-tlqc及Cmax，与对应年龄、性别、人种及体重的健康成人相比，轻度肾功能损害患者（Ccr=50~80mL/min，6例）增加55.7%和36.3%，中度肾功能损害患者（Ccr=30~50mL/min，6例）增加105.7%和12.9%，严重肾功能损害患者（Ccr＜30mL/min，6例）增加201.4%和9.1%，晚期肾功能衰竭患者（6例）分别增加268.1%和下降13.8%。此外，血液透析4小时去除的曲格列汀量为给药量的9.2%。（见【禁忌】、&用法用量相关使用上的注意&、「慎重给药」）（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）6. 肝功能损害时的药代动力学（国外资料）中度肝功能损害患者（Child-Pugh※评分7~9，8例）及健康成人（8例）单次口服曲格列汀50mg时的AUC0-inf及Cmax，与对应年龄、性别、人种、吸烟史及体重的健康成人相比，分别增加了5.1%和减少了4.3%。※：根据胆红素、白蛋白、PT或INR、肝性脑病、腹水的状态评分分类。（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）7. 药物相互作用（1）格列美脲12名健康成人11天内每日1次重复服用曲格列汀200mg，用药第11天单次并用1mg格列美脲，与合并用药前相比，格列美脲原形药物的AUC0-inf及Cmax平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为103.5%[99.1，108.1]、121.5%[109.6，134.8]。（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）（2）二甲双胍（国外资料）48名健康成人12天内服用曲格列汀100mg1日1次及二甲双胍1000mg1日2次（交叉试验），与合并用药前相比，曲格列汀及二甲双胍的AUC0-tau及Cmax调整后平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为：曲格列汀105.0%[102.3，107.8]、108.5%[100.6，117.0]；二甲双胍90.4%[84.1，97.2]、73.3%[66.6，80.6]。（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）（3）咖啡因、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪达唑仑（国外资料）18名健康成人11天内1日1次重复服用曲格列汀100mg，用药第11天分别合并单次使用咖啡因200mg、甲苯磺丁脲500mg、右美沙芬30mg及咪达唑仑4mg，与合并用药前相比，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪达唑仑及各自代谢产物的调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内。此外，右美沙芬的AUC0-tlqc及Cmax调整后平均值之比的点估计值[两侧90%CI]分别为117.9%[98.8，140.7]、111.3%[95.5，129.8]，代谢产物去甲右美沙芬的AUC0-tlqc、AUC0-inf及Cmax调整后平均值之比两侧90%CI在80~125%范围内。（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。）8. 对心电图的影响（国外资料）健康成人单次口服曲格列汀200mg（66例）或800mg（65例）时，同一时间QTcF间期相对基线变化值与安慰剂组之差的最大值（两侧90%置信区间的上限值）为：200mg组给药6小时后为3.5（5.85）msec，800mg组给药2小时后为11.0（13.77）msec（800mg组给药1.5~8小时后置信区间上限值超过10msec）。（本品批准的用法用量为一般1周1次口服曲格列汀100mg。） 【临床试验】1. 双盲对照试验（剂量探索试验）以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了安慰剂对照双盲平行组间对比试验，每周一次餐前服用曲格列汀100mg，服用12周，结果如下。治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对给药前的变化值校正后平均值（标准偏差），曲格列汀100mg组为-0.54（0.068）%，安慰剂组为0.35（0.068）%。曲格列汀100mg组相对安慰剂组观察到了明显的HbA1c下降（基于给药前HbA1c（NGSP值）为协变量的协方差分析模型、通过两两对比进行对比测试：p＜0.0001）。另外，各评价项目的平均值（标准偏差）分别列在下表中。给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差）曲格列汀100mg组为8.41（0.97）%，安慰剂组为8.15（0.95）%。给药组HbA1c（NGSP值）（%）空腹血糖值（mg/dL）餐后2h血糖值（mg/dL）相对给药前的差值与安慰剂之差相对给药前的差值与安慰剂之差相对给药前的差值与安慰剂之差安慰剂（n=55）0.35（0.63）-0.90[-1.12,-0.69]9.8（20.7）-21.4[-29.5,-13.2]16.0（48.6）-48.5[-64.9,-32.0]曲格列汀100mg（n=55）-0.55（0.50）-11.5（22.6）-32.4（36.6）平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间2. 双盲对照试验（验证试验） 以饮食运动疗法控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了阿格列汀对照双盲平行组间对比试验，分别服用曲格列汀100mg（每周一次餐前）、阿格列汀25mg（每日一次餐前），服用24周，结果如下表所示。治疗期结束时HbA1c（NGSP值）相对给药前的变化值校正后平均值的组间差异，验证了曲格列汀100mg组相对阿格列汀25mg组的非劣性（允许限度：0.40%）。给药前HbA1c（NGSP值）平均值（标准偏差），曲格列汀100mg组为7.73（0.85）%，阿格列汀25mg组为7.87（0.86）%。给药组HbA1c（NGSP值）※（%）空腹血糖值※※（mg/dL）餐后2h血糖值※※（mg/dL）相对给药前的差值与阿格列汀之差相对给药前的差值与阿格列汀之差相对给药前的差值与阿格列汀之差阿格列汀25mg（n=92）-0.45（0.06）0.11[-0.05,0.28]-14.9（27.0）8.6[1.7,15.5]-29.2（42.2）12.1[-0.9,25.1]曲格列汀100mg（n=101）-0.33（0.06）-6.4（21.2）-17.2（47.7）※：根据给药前HbA1c（NGSP值）调整的校正平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间※※：平均值、（）为标准偏差、[ ]为两侧95%置信区间3. 长期用药试验以饮食运动疗法或饮食运动并用口服降糖药控制血糖不佳的2型糖尿病患者为对象，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用52周的结果如下表所示。 HbA1c（NGSP值）（%）给药前相对给药前的差值单独给药（n=248）7.87（0.87）-0.57（0.88）并用磺脲类药物（n=158）8.09（0.84）-0.37（0.90）并用速效型促胰岛素分泌剂（n=67）7.87（0.78）-0.25（0.78）并用α-葡萄糖苷酶抑制剂（n=65）8.07（0.98）-0.67（0.74）并用双胍类药物（n=70）7.82（0.94）-0.31（0.82）并用噻唑烷二酮类药物（n=72）7.91（0.96）-0.74（0.65）平均值、（）为标准偏差 4. DPP-4抑制剂（每日一次）变更试验以饮食运动疗法加正在每日一次使用DPP-4抑制剂的2型糖尿病患者（14例）为对象，改用曲格列汀100mg（每周一次餐前），给药12周的结果如下表所示。给药前相对给药前的差值餐后2小时血糖值（mg/dL）202.1（38.3）-8.7（25.4）※空腹血糖值（mg/dL）140.5（23.3）-1.6（13.9）HbA1c（NGSP值）（%）7.06（0.49）0.04（0.36）平均值、（）为标准偏差※：曲格列汀变更7日后【药效药理】1. 作用机制本品经口摄入刺激后，通过抑制肠道中分泌的可使胰高血糖素样肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，GLP-1的血中浓度上升，从而促进胰腺分泌糖依赖性胰岛素。2. 药理作用（1）对DPP-4的抑制作用1) 体外选择性抑制血浆中DPP-4活性（IC50值：4.2nmol/L）。此外，为了对比曲格列汀与阿格列汀的DPP-4活性抑制，在体外相同条件下比较了两者的IC50值（nmol/L），分别为1.3及5.3。2) 以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。最后一次给药7日后的DPP-4活性抑制率平均值在曲格列汀100mg组为77.4%。（2）增加活性GLP-1浓度以饮食运动疗法血糖控制不佳的2型糖尿病患者为对象，实施了双盲安慰剂对照平行组间对比试验，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用12周。给药12周后糖耐量试验中活性型GLP-1浓度相对安慰剂组有显著的增加。（3）糖耐量改善作用禁食一晚的肥胖2型糖尿病Wister大鼠及非肥胖2型糖尿病N-STZ-1.5大鼠单次口服曲格列汀，给药1小时后口服葡萄糖进行糖耐量试验，观察到糖耐量改善作用。【活性成份理化知识】通用名：琥珀酸曲格列汀（TrelagliptinSuccinate）[JAN]化学名：2-({6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-4-氟-苯甲腈单琥珀酸盐分子式：C18H20FN5O2·C4H6O4分子量：475.47熔 点：187.1℃性 状：琥珀酸曲格列汀为白色至类白色结晶或结晶性粉末，在水或二甲基亚砜中易溶，略溶于甲醇，在乙醇（99.5）、四氢呋喃或二乙胺中微溶，在乙腈或2-丙醇中极微溶解。【审批条件】制定并实施适当的药品风险管理计划。【包装】患者使用PTP包装：100mg：20片（2片/板×10）50mg：20片（2片/板×10）
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　　日本制药巨头武田(Takeda)近日宣布，在日本推出新药Zafatek(trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐)。Zafatek于今年3月获日本批准用于2型糖尿病的治疗，该药是全球上市的首个每周口服一次的降糖药，代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹。
　　日本制药巨头武田(Takeda)近日宣布，在日本推出糖尿病新药Zafatek(trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐)。Zafatek于今年3月获日本批准用于2型糖尿病的治疗，该药是全球上市的首个每周口服一次的降糖药，代表着武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹。
　　Zafatek由武田和Furiex研发，该药是一种超长效二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，每周口服一次，而市面上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，Zafatek的用药优势无疑将为2型糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的便利性和依从性。
　　目前，美国制药巨头默沙东(Merck)也正在开发另一款超长效DPP-4抑制剂omarigliptin，该公司于去年底向日本提交了全球首个监管申请。在临床试验中，omarigliptin疗效媲美默沙东自身年销40亿美元的每日一次DPP-4抑制剂Januvia(捷诺维，sitagliptin，西他列汀)。Januvia于2006年获FDA批准，是全球上市的首个DPP-4抑制剂类降糖药。业界认为，omarigliptin将成为默沙东捍卫其口服降糖药市场霸主地位的重要筹码。
　　据了解，二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂是一类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用，其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用小等独特优势，同时引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。
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解析全球首个周服降糖药--- 曲格列汀
日，日本制药巨头武田(Takeda)的糖尿病新药Zafatek (trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐)获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准，用于2型糖尿病的治疗。Zafatek是一种超长效二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制剂，为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，其“超长待机”的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择。
1、基本信息
名称：曲格列汀琥珀酸盐；Zafatek
分子式：C22H26FN5O6
分子量：475.47
表1、原研制剂性状组成
在人体进食后血糖会升高，此时小肠会分泌肠促胰素。肠促胰素可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，因此可以达到降低血糖的效果。但是肠促胰素在体内很快会被一种称为“DPP-4”的酵素分解。曲格列汀作为DPP-4抑制剂，用处就是抑制DPP-4酵素对肠促胰素的分解，以此来持续的促进胰岛素的分泌，持续的抑制胰高血糖素的分泌，以达到降低血糖的目标。
一项纳入了357例2型糖尿病患者的随机、双盲、活性药物对照、平行组参与、非劣效性的III期临床试验中，病人分成三组：曲格列汀组(100mg，一周一次)，阿格列汀组(25mg，一天一次)和安慰剂组。经过24周的连续给药，结果显示糖化血红蛋白浓度(HBA1c)和空腹血糖浓度曲格列汀组和阿格列汀组均显示出非劣效性。安全性方面，主要不良反应为鼻咽炎，大多数的不良反应都很温和，曲格列汀组未见低血糖事件出现，耐受性良好。
2、原研武田专利布局
(1)化合物专利保护了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物，该专利在日本延长保护至2029.2届满，美国专利延长保护至届满，EP专利因SPC延长保护至2028.9届满。中国同族原案被驳回，武田公司根据原案进行了7个分案申请，其中CNA视为撤回后又请求恢复继续审查外，其他分案或被驳回，或经复审后仍不具有创造性，其授权前景比较渺茫。
(2)工艺专利权利要求保护了曲格列汀的制备方法。该专利目前在日本、美国、欧洲获得授权，日本和欧洲保护至届满，美国因延长保护至届满。中国同族原案被驳回，分案视为撤回。
(3)制剂专利权利要求保护了曲格列汀或其可药用盐的制剂，权利要求中仅限定了活性成分的含量范围，其含量基本覆盖了常见的给药剂量，该专利有效地弥补了化合物专利被驳回所带来的不利影响。
(4)晶型专利权利要求保护了琥珀酸曲格列汀的晶型，以及制备该晶型的方法。该专利目前在日本、美国、欧洲和中国等都获得授权，保护至届满，美国因延长保护至届满。
尽管武田从多方位角度对琥珀酸曲格列汀实施专利战略，但实际上在中国所获得的保护权利相对较弱。其化合物、工艺专利都未获权，仅通过制剂和晶型专利实现了对该化合物的独占。国内仿制药企业想要提前上市，需要规避上市晶型，或开发出新的晶型，并充分注意其他专利对本品的开发限制。
3、原研武田制备工艺
以2-溴-5-氟甲苯为起始原料，在氰化亚铜的作用下直接发生亲核取代反应，用氰基取代溴，在CCl4中在回流状态下以AIBN(偶氮二异丁腈)为引发剂，在NBS (N-溴代丁二酰亚胺)的作用下发生苄基位溴取代反应，再与3-甲基-6-氯代尿嘧啶发生取代反应，与2-氨基哌啶盐酸盐发生亲核取代反应得到化合物曲格列汀。通过该合成工艺制备得到曲格列汀的总收率在17％左右。
(数据来源：CNA)
4、国内注册申报
长效DPP-Ⅳ抑制剂因每周仅需给药一次而提高患者给药的简便性和依从性更是受到医学界的高度关注。曲格列汀首获上市不到一年的时间，国内已有多家企业抢仿，在日本获批上市，日齐鲁制药就已开始进行审评，日重庆医药工业成位国内首家获得临床批件的企业。
武田未在中国进行国际多中心临床试验，也没有向CFDA提出有关琥珀酸曲格列汀进口注册之相关信息，意味着未来国内曲格列汀以仿制为主。截止至2017年4月，我国CFDA已受理来自28家企业的注册申请，已批准临床批件26个，其中原料药9个，片剂17个。四川新斯顿、成都倍特、广州白云山、浙江海正、北京深蓝海生物、江苏柯菲平、重庆医药工业等企业获得原料和片剂的临床批件。
5、全球销售市场(2015年-2024年)
Zafatek目前仅在日本上市， 将不会在美国和欧盟上市。Datamonitor Healthcare预测其日本销售将稳定增长，至2023年达至销售顶峰。
(数据来源：Datamonitor Healthcare)
尽管在过去的20年问世了一系列新的口服降糖药和胰岛素制剂，但2型糖尿病仍未得到有效控制。最近发展起来的长效口服DPP-Ⅳ抑制剂，由于每周仅需给药1次而提高了患者的便利性和依从性，其临床价值和临床地位或将有望提升。
口服降糖药林林总总，但Zafatek“超长待机”的用药优势为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，将以其独特的优势有望在竞争激烈的口服降糖药市场中突飞猛进。
*声明：本文由入驻新浪医药新闻作者撰写，观点仅代表作者本人，不代表新浪医药新闻立场。日本二型糖尿病治疗神药？一周服用一粒，能摆脱注射胰岛素……
日本有一种治疗2型糖尿病的药物，服用非常便利，一周只需服用一次，就可以控制血糖值了。
这是啥药呢。
就是由日本制药巨头武田推出糖尿病新药Zafatek（trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸盐），在2016年3月就获日本批准用于2型糖尿病的治疗，该药是全球上市的首个每周口服一次的降糖药。
据了解，相比于传统治疗糖尿病的胰岛素、磺脲类降糖药、拜糖平等药物，曲格列汀有明显优势：
1，曲格列汀只需每周口服一粒即可，相比其他治疗方法更加便利。由于曲格列汀对于肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活有长效的抑制作用，单次口服100mg曲格列汀，168小时后的血药浓度为2.1ng/m。因此每周口服一次即可有效控制血糖，无需另外注射胰岛素。
2，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生。曲格列汀只在血糖偏高时对于肠促胰岛素的失活发挥抑制作用，在血糖达到正常水平或偏低时则不发挥抑制作用。因此相比于传统胰岛素和降糖药物在低血糖时仍然降低血糖，曲格列汀能够更好的避免低血糖的发生。
Trelagliptin（曲格列汀）是一种每周一次的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。Trelagliptin NDA的提交，是基于在日本2型糖尿病患者中开展的数个III期临床试验的疗效和安全性数据。
虽然网络遍布糖尿病只要有了曲格列汀就可以，甚至有人认为它可以治愈糖尿病，但是基于目前的临床研究，只能说各位糖友，是时候清醒一下，Zafatek虽然给力，但远不是神药。如果抛开经济因素不考虑（目前Zafatek还是价格不菲的），如果您开始服用它，是不是立刻停用原来的胰岛素或者口服降糖药物呢？答案是否定的，你需要在联合应用4-8周左右，在监测血糖的同时，根据血糖的水平，逐渐减少胰岛素的用量，或者二甲双胍用量。如果4-8周后，餐后血糖可以降到6以下，需要进一步减少其他药物的用量，甚至可以考虑完全停用其他药物。
纵观其适应症：确诊的2型糖尿病。国内大多数专家认同DPP-4抑制剂可以用于糖尿病的全程，但是如果可以在糖尿病早期应用，能更好的体现其优势。理论上DPP-4抑制剂五种药物在适应症上应该差别不是很大，未来可能主要在两个方面进行区别：肝功能和肾功能，在这两方面，曲格列汀琥珀酸盐并没有突出优势。
【以下为日文说明书译稿】
禁忌：以下患者禁用
（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者[由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用本品。
（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者[由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用本品。
（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者[由于本品主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致本品的血药浓度上升。]（见【药代动力学】）
（4）对本品的成份有过敏史的患者
性状、主治功能
2型糖尿病、1型糖尿病患者不可用。
本药剂的作用和效果：
（1）对于分解肠促胰岛素的酵素（DPP-4）具有阻碍作用。
（2）血糖值居高时有促进胰岛素分泌，改善血糖的作用
（1）本剂每周一次服用药剂，每周同一天服用。
（2）此药的服用忘了，如果注意到了的时候就决定了只用量服用，此后预先规定的日期服用。
（3）如果因为不注意等原因而导致服用量过多时，请迅速找医生商谈。
（4）在本药剂的服用期间内如有痛风的发作，请不要自己随意的增减药量或是终止服药，请与医生商谈。
（5）在没有医生的指示的情况下，请不要擅自停止服药。
使用上的注意
1. 慎重给药（以下患者慎用）
下列患者或状态：
（1）中度肾功能损害患者（见&用法用量相关使用上的注意&、【药代动力学】）
（2）正在使用磺脲类药物或胰岛素制剂的患者[与其他DPP-4抑制剂并用时有严重低血糖的报道]（见「重要注意事项」、「相互作用」、「严重不良反应」）
（3）脑垂体功能不全或肾上腺功能不全[有引发低血糖的风险]
（4）营养不良、饥饿、饮食不规律、进食量不足或虚弱状态[有引发低血糖的风险]
（5）激烈肌肉运动[有引发低血糖的风险]
（6）饮酒过量者[有引发低血糖的风险]
2. 重要的注意事项
（1）应注意，由于本品与其他糖尿病药物并用时有引发低血糖的风险，因此在与这些药物并用时需对患者详细说明低血糖症状及其处理方法。尤其是与磺脲类药物或胰岛素制剂并用时，有低血糖风险增加的可能。为了降低磺脲类药物或胰岛素制剂的低血糖风险，在合并使用这些药物时考虑减少磺脲类药物或胰岛素制剂的用量。（见「慎重给药」、「相互作用」、「严重不良反应」）
（2）本品为1周口服1次药物，停止给药后作用仍然持续，应足够留意血糖水平相关不良反应的发生。（见【药代动力学】和【药效药理】）
此外，本品停用后，当使用其他糖尿病药物时，根据血糖控制状况等考虑其开始用药时间及用量。
（3）仅适用于确诊为糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量异常·尿糖阳性等、糖尿病类似症状（肾性糖尿、甲状腺功能异常等）疾病的患者应注意。
（4）本品仅限在事先进行足够的基本饮食疗法、运动疗法治疗糖尿病效果不充分的情况下使用。
（5）本品给药期间，除了定期检查血糖外，用药过程中应严密监测。使用本品2~3个月效果不佳时，应适当考虑其他治疗。
（6）持续用药期间，会存在不再需要给药的情况。此外，由于患者不注意健康、合并感染等导致无效、效果不充分时，首要考虑膳食摄入量、血糖水平、有无感染等，应注意可否继续往常给药、药物的选择等。
（7）由于本品可引发低血糖症状，从事高空作业、驾驶汽车等患者用药时应小心。（见「严重不良反应」）
（8）尚未研究与胰岛素制剂并用时的临床疗效及安全性。
（9）本品与GLP-1受体激动剂均有通过GLP-1受体的降血糖作用，无两者并用时的临床试验结果，有效性和安全性尚未得到证实。
（以上内容，大部分来自网络）
△ 最后提醒的是，这是处方药，由于副作用明显，必须在医生的指导下购买和服用。
如果是Ⅱ型糖尿病，在日本阿拉伯糖作为一种降血糖的保健食品，成了很多日本糖友的必备品。
阿拉伯糖（又称树胶醛糖、果胶糖）就被认定为预防“三高一超”的重要功能糖。广泛存在于水果和粗粮的皮壳中，因可以抑制人体肠道内蔗糖酶的活性，从而具有了抑制蔗糖吸收的功效，在不刺激胰岛素分泌的状态下降低血糖水平。而血糖回归正常水平是临床诊治T2DM的首要指标。
此外，阿拉伯糖还可以抑制身体脂肪堆积，因而可被用于防治肥胖、高血压、高血脂等疾病。
在日本厚生省将阿拉伯糖列入“调节血糖的专用特殊保健食品添加剂”；美国医疗协会将阿拉伯糖列入“抗肥胖的营养补充剂或非处方药”；中国卫生部于2008年正式批准阿拉伯糖为新资源食品，确认了其在功能糖领域的重要地位。
1、控制血糖：阿拉伯糖可以抑制人体对蔗糖的吸收，从而达到控制血糖升高的作用，据专家介绍, 添加3.5%L-阿拉伯糖，可以抑制60—70%蔗糖的吸收，同时也抑制了血糖值少升高约50%。
2、防止肥胖：阿拉伯糖在人体大肠内与没被分解的蔗糖一同被微生物分解而产生大量的有机酸，这些有机酸不仅能抑制脂肪在肝脏内的合成，还能有效降低人体内脂肪的积蓄。
据研究，长期高血糖导致胰岛负荷过重是胰岛B细胞损伤衰竭的重要原因，而胰岛B细胞损伤衰竭又是T2DM的重要发病机制。因此，减轻胰岛负担，保护胰岛残存功能是临床防控和治疗T2DM的重要手段。阿拉伯糖在肠道内可抑制蔗糖水解酶的活性，进食的同时服用阿拉伯糖，可使双糖水解为单糖及葡萄糖的量减少，从而避免餐后大量葡萄糖吸收入血，起到了减轻了胰岛B细胞负担及控制血糖水平的作用，对T2DM患者病情的控制极为有利。
阿拉伯糖属于保健品。对于2型糖尿病患者来说，如果血糖值过高的话，在服用降糖药的同时食用阿拉伯糖可以辅助改善降低血糖的状况，平时应当多检测血糖值，尤其是餐后血糖值。如果血糖值降下来了，也请在医生的指导下进一步进行治疗。
购买阿拉伯糖，
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