药物诱导的自身免疫性肝炎的临床和病理特点分析--《中华医学会第十六次全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编》2013年
药物诱导的自身免疫性肝炎的临床和病理特点分析
【摘要】：正目的分析药物诱导的自身免疫性肝炎(drug-induced autoimmune hepatitis,DI-AIH)患者的临床和病理特点。方法回顾性分析2008年1月至2011年6月在上海复旦大学附属中山医院经肝组织活检明确诊断为自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)患者的病史资料,从中筛选出在发病前有明确的药物服用史并被进一步诊断为DI-AIH的患者,总结其临床和病理方面的特点。结果在16例被诊断
【作者单位】：
【分类号】：R575.1
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400-819-9993RNA干扰沉默GPC3基因诱导肝癌细胞凋亡及其机制的研究--《兰州大学》2012年博士论文
RNA干扰沉默GPC3基因诱导肝癌细胞凋亡及其机制的研究
【摘要】：背景与目的肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是严重威胁全世界人民健康和生存的恶性肿瘤之一,因其早期诊断困难,极易复发转移,放化疗效果不佳而被称为“癌中之王”,所以探索及寻找新的HCC标记物多年来一直是HCC研究领域的热点。近年来,随着人类基因组学、蛋白质组学、肿瘤免疫等相关研究技术的飞速发展,HCC肿瘤标志物的研究已取得了长足的进展。研究发现磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(Glypican-3, GPC3)是HCC患者血清及癌组织中过度表达的癌抗原之一,而且可能与肝癌的一对前期病变,慢性肝炎(CH)和肝硬化(LC)的发展有关,初步展示出作为新的HCC蛋白类标志物的临床应用潜能。此外,作为一种癌蛋白,GPC3对HCC细胞的生长与增殖等生物学行为亦具有重要作用,具体机制目前研究尚不明朗。所以深入研究GPC3促进HCC发生发展的分子机制,阐明GPC3在肝癌细胞中促进增殖和凋亡抵抗作用及具体分子机制,为肝癌基因靶向治疗提供理论依据,对探讨GPC3在HCC早期诊断、治疗甚至预后判断中的价值具有重要意义。
本项研究首先设计合成针对GPC3基因的StealthTM RNAis,瞬时转染高表达GPC3蛋白的HCC细胞株HepG2,之后建立RNA干扰(RNAi)抑制HepG2细胞GPC3基因表达的实验条件,观察利用RNAi在转录水平靶向性抑制GPC3基因表达对人肝癌细胞株HepG2生长、凋亡的影响及具体分子机制。
方法1.用ELISA法及Western blott方法检测GPC3蛋白在肝癌细胞株的表达水平。2.设计合成针对GPC3基因的StealthTM RNAis,使用转染试剂LipofectamineTM RNAi Max transfection Agent瞬时转染高表GPC3蛋白的HCC细胞株HepG2,采用荧光定量PCR方法检测SealthTM RNAi对HePG2细胞GPC3表达的影响,并筛选具有最佳沉默效应的StealthTM RNAi用于之后的基因沉默实验。3.选取具有最佳沉默效应的StealthTM RNAi转染并沉默HepG2细胞株GPC3的表达,用SRB方法观察各组细胞的增殖活性；用TUNEL法检测沉默GPC3后细胞的凋亡情况：流式细胞术检测GPC3基因沉默后HepG2细胞的凋亡率。4Western blott方法检测不同时间点GPC3沉默前后凋亡相关蛋白的表达水平变化,探索GPC3沉默后HCC细胞凋亡的具体分子机制。
结果1.肝癌细胞系HepG2、Huh-7高表达GPC3,而SMMC-7721肝癌细胞株低表达GPC3。2.转染GPC3靶向StealthTM RNAi可明显抑制HepG2细胞GPC3基因表达水平。其中HSS149与三条StealthTM RNAi的Cocktail对GPC3的表达具有更强的抑制作用。与空白组相比,HSS149转染48及72小时后HepG2细胞中GPC3基因表达水平明显下降(95.90%、96.25%)；Cocktail转染后GPC3基因表达水平下降更明显(96.27%、96.36%)。3.GPC3靶向StealthTM RNAi可明显抑制HepG2细胞的增殖。Cocktail转染24、48及72小时后,HepG2细胞的增殖的抑制率分别为：40.67%,48.34%和57%。4.GPC3靶向StealthTM RNAi转染可明显诱导HepG2细胞发生凋亡,TUNEL法可见明显凋亡小体,流式细胞仪检测发现,转染72小时后,HepG2细胞凋亡率明显上升。5.GPC3靶向StealthTM RNAi转染后,HepG2细胞GPC3、Bcl-2、Procaspase-3以及细胞线粒体Cytochrome c蛋白水平明显降低,而Bax及细胞胞浆中Cytochrome c的蛋白水平明显升高。
结论1.GPC3在肝癌细胞系HepG2、Huh-7中高表达。2.GPC3靶向StealthTM RNAi可明显抑制HepG2细胞中GPC3基因和蛋白的表达水平。3.GPC3靶向StealthTM RNAi转染可明显抑制HepG2细胞的增殖。4.GPC3靶向StealthTM RNAi转染可明显诱导HepG2细胞发生凋亡。5.沉默GPC3基因诱导HepG2发生凋亡可能是通过Bax/Bcl-2/Cytochrome c/Caspase-3信号通路完成。6.GPC3基因表达在HCC的凋亡抵抗以及发生发展中起重要作用,其可作为新颖的HCC基因治疗靶点而需要进一步深入研究。
【学位授予单位】：兰州大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2012【分类号】：R735.7
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超声引导下连续胸椎旁神经阻滞对乳腺癌根治术患者术后慢性疼痛的影响
目的 探讨超声引导下连续胸椎旁神经阻滞对乳腺癌根治术患者术后慢性疼痛(CPSP)的影响.方法 选择2015年1月至2017年2月在河北医科大学附属哈励逊国际和平医院行单侧乳腺癌根治术的女性患者206例,应用随机数字表法分为2组,单纯全身麻醉组(GA组)行常规全身麻醉诱导,连续胸椎旁神经阻滞联合全身麻醉组(PG组)于全身麻醉诱导前在超声引导下行术侧肋间入路T3椎旁神经阻滞并置管.2组患者麻醉诱导成功后插入喉罩丙泊酚静脉靶控输注维持麻醉,术后PG组采用连续胸椎旁神经自控镇痛,GA组采用患者自控静脉镇痛.比较2组患者术中丙泊酚和芬太尼的用量、术后48 h镇痛泵有效按压次数以及补救镇痛率和镇痛满意率,比较术后不良反应发生情况以及术后3、6、12个月CPSP和神经病理性疼痛的发生率.结果 8例患者因未能完成随访而剔除,PG组入组102例,GA组入组96例.PG组术中丙泊酚用量和芬太尼用量均少于GA组(均P＜0.05).PG组术后48 h内镇痛泵有效按压次数、补救镇痛率均低于GA组[(2.5±1.2)次比(14.6±5.7)次,2.0％(2/102)比9.4％(9/96)],术后镇痛满意率高于GA组[95.1％ (97/102)比78.1％ (75/96)],差异均有统计学意义(均P＜0.05).PG组患者术后嗜睡、恶心呕吐及尿潴留发生率明显低于GA组[0％ (0/102)比13.5％ (13/96),2.9％(3/102)比27.1％(26/96),0％(0/102)比10.4％ (10/96)],差异均有统计学意义(均P＜0.05).PG组患者术后3、6、12个月CPSP和神经病理性疼痛发生率均明显低于GA组[16.7％(17/102)比37.5％(36/96)、7.8％(8/102)比28.1％(27/96)、5.9％(6/102)比19.8％(19/96),4.9％(5/102)比18.8％(18/96)、2.9％(3/102)比15.6％(15/96)、2.0％(2/102)比10.4％ (10/96)],差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 超声引导下连续胸椎旁神经阻滞镇痛用于乳腺癌根治术患者效果确切,不良反应少,可有效降低CPSP和神经病理性疼痛的发生率.
Abstract：
Objective To investigate the analgesic effect of ultrasound-guided continuous thoracic paravertebral nerve block on chronic post-surgical pain(CPSP) in patients undergoing radical mastectomy for breast cancer.Methods A total of 206 breast cancer patients scheduled for radical mastectomy from January 2015 to February 2017 in Harrison International Peace Hospital,Hebei Medical University were randomly divided into general anesthesia group (GA group) and continuous thoracic paravertebral nerve block combined with general anesthesia group(PG group).The GA group had conventional the PG group had ultrasound-guided T3 paravertebral block and intubation.All patients had propofol target-controlled infusion for anesthesia maintenance.The PG group had self-controlled thoracic parthe GA group had self-controlled intravenous analgesia.Consumptions of fentanyl and propofol during operation,times of effective self-controlled analgesia in 48 h after operation,remedial analgesia rate,analgesic satisfaction rate,postoperative adverse reaction rate,rates of CPSP and neuropathic pain in 3,6,12 months after operation were analyzed.Results Eight patients were withdr102 patients were included in PG group and 96 patients were included in GA group.Consumptions of fentanyl and propofol during operation in PG group were significantly less than those in GA group(P ＜0.05).Times of effective self-controlled analgesia in 48 h after operation and the remedial analgesia rate in PG group were significantly lower than those in GA group[(2.5 ± 1.2)times vs(14.6-±5.7)times,2.0％ (2/102) vs 9.4％ (9/96)];analgesic satisfaction rate in PG group was significantly higher than that in GA group[95.1％ (97/102)vs 78.1％ (75/96)] (P ＜ 0.05).Incidences of drowsiness,nausea and vomiting,urine retention in PG group were significantly lower than those in GA group[0％ (0/102)vs 13.5％ (13/96),2.9％ (3/102)vs 27.1％ (26/96),0％ (0/102)vs 10.4％ (10/96)] (P ＜ 0.05).Incidences of CPSP and neuropathic pain in postoperative 3,6,12 months in PG group were significantly lower than those in GA group[16.7％ (17/102) vs 37.5％ (36/96),7.8％ (8/102) vs 28.1％ (27/96),5.9％ (6/102)vs 19.8％ (19/96),4.9％ (5/102) vs 18.8％ (18/96),2.9％ (3/102) vs 15.6％ (15/96),2.0％ (2/102) vs 10.4％ (10/96)] (P ＜ 0.05).Conclusion Ultrasound-guided continuous thoracic paravertebral nerve block has a good analgesic effect on breast cancer patients undergoinit can effectively reduce the occurrences of CPSP and neuropathic pain with few adverse reactions.
Jin Hongxu
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Sun Xuefei
Wang Zhongyi
Wang Fuchao
Lyu Donghai
Yao Changqing
作者单位：
河北医科大学附属哈励逊国际和平医院麻醉科,河北省衡水市,053000
年，卷(期)：
Keywords：
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基金项目：
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万方数据电子出版社头颈鳞状细胞癌中靶向CD73/A2A腺苷受体的实验性治疗研究--《武汉大学》2017年博士论文
头颈鳞状细胞癌中靶向CD73/A2A腺苷受体的实验性治疗研究
【摘要】：头颈鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)被认为是一种免疫抑制性疾病1。在头颈鳞状细胞癌组织中浸润着大量的免疫抑制性细胞,如髓源抑制性细胞(Myloid-derived suppressor cells,MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)和调节性 T 细胞(Regulatory T cells,Tregs)等;同时也存在大量失能的T细胞2,3。这种特殊的免疫抑制性微环境有利于头颈鳞状细胞癌肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的识别与杀伤,进而促进肿瘤发展和转移1。因此,寻找有效的免疫治疗靶点对于提高头颈鳞状细胞癌患者的生存率有着极为重要的意义。肿瘤免疫治疗被Science杂志评为2013年十大科学突破之首4-6。以CTLA-4和PD-1等免疫检查点(Immune checkpoint)为靶点的免疫治疗在多种肿瘤中均体现出了令人鼓舞的治疗效果5。然而,肿瘤可借助多样而复杂的途径来抑制宿主的抗肿瘤免疫反应。缺氧-腺苷通路(Hypoxia-adenosinergic pathway)则是其中一种。实体肿瘤的缺氧环境可诱导肿瘤细胞本身以及肿瘤浸润淋巴细胞表面上腺苷生成分子CD39和CD73的表达上调,从而产生大量的胞外腺苷(Extracellular adenosine)7,8。而这些胞外腺苷则通过细胞表面A2A腺苷受体(A2A adenosine receptor,A2AR)或 A2B 腺苷受体(A2B adenosine receptor,A2BR)一方面削弱效应T细胞的招募、扩增以及肿瘤杀伤作用,另一方面上调免疫抑制性细胞的扩增能力以及免疫抑制能力9。因此,靶向腺苷通路被认为是一种有前景的免疫治疗手段。第一部分在头颈鳞状细胞癌中阻断CD73增强T细胞抗肿瘤免疫的作用研究目的:在已构建的人类头颈鳞状细胞癌组织芯片中检测介导腺苷生成的关键分子CD73的表达情况,及其与患者临床病理参数以及预后的关系。在免疫健全转基因头颈鳞状细胞癌小鼠模型中探索阻断CD73在增强机体抗肿瘤免疫反应中的作用。方法:免疫组化染色分析检测CD73在人类头颈鳞状细胞癌中的表达情况;使用CD73特异性单抗作用于Tgfbr1/Pten双基因条件性敲除头颈鳞癌小鼠模型,以评价阻断CD73的抗肿瘤效果;采用流式细胞术检测荷瘤小鼠中CD4+、CD8+效应T细胞数量的改变以及CD73、PD-1及CTLA-4在CD4+、CD8+效应T细胞上的表达情况,同时检测荷瘤小鼠中CD4+ CD25hi Foxp3+调节性T细胞数量的变化及其表面CTLA-4和LAG-3的表达,以评价小鼠的抗肿瘤免疫反应。结果:CD73在人类头颈鳞状细胞癌组织间质中呈显著高表达(P0.05),且与患者不良预后显著相关(P0.01);CD73在免疫健全荷瘤转基因头颈鳞状细胞癌小鼠模型中CD4+和CD8+T细胞上高表达,并与T细胞失能有关;转基因头颈鳞状细胞癌小鼠体内特异性阻断CD73可抑制肿瘤生长(P0.001),并增强CD4+和CD8+ T细胞的抗肿瘤活性,但会增强CD4+ CD73hi以及CD8+ CD73hi T细胞上CTLA-4和PD-1的表达。此外,阻断CD73可减少小鼠调节性T细胞上CTLA-4及LAG-3的表达。结论:本部分研究揭示了 CD73在头颈鳞状细胞癌中的免疫调节作用,阻断CD73可以抑制肿瘤生长并增强机体抗肿瘤免疫反应。这些结果表明CD73是头颈鳞状细胞癌的潜在治疗靶点。第二部分 在头颈鳞状细胞癌中阻断A2AR在增强抗肿瘤免疫反应中的作用研究目的:检测腺苷受体A2AR在人类头颈鳞状细胞癌中的表达情况及其与患者临床病理参数以及预后的关系,同时检测A2AR在原发头颈鳞状细胞癌、复发头颈鳞状细胞癌及接受过术前诱导化疗的头颈鳞状细胞癌中的表达差异。在免疫健全转基因头颈鳞状细胞癌小鼠模型中探索阻断A2AR在增强机体抗肿瘤免疫反应中的作用及机制。方法:通过免疫组化染色分析检测A2AR在人类头颈鳞状细胞癌中的表达情况,并通过Pearson相关性分析探索了 A2AR的表达与HIF-1α、CD73、Foxp3以及CD8在人类头颈鳞状细胞癌组织中的相关性;在免疫健全荷瘤转基因头颈鳞状细胞癌小鼠模型中探索A2AR小分子抑制剂SCH58261对肿瘤生长的抑制作用,并通过流式细胞术检测阻断A2AR是否能增强小鼠机体免疫系统的抗肿瘤效应。结果:A2AR在人类头颈鳞状细胞癌组织中呈高表达(P0.001),且与患者病理分级(P0.001)、肿瘤大小(P0.01)、淋巴结转移情况(P0.001)以及不良预后显著相关(P0.05);在人类头颈鳞状细胞癌组织中A2AR的表达与HIF-1α(P0.001,r=0.4364)、CD73(P0.001,r=0.2433)、Foxp3(P0.05,r=0.1918)呈显著正相关,与CD8呈显著负相关(P0.05,r=-0.1894)。此外,在转基因头颈鳞状细胞癌小鼠体内阻断A2AR可以显著抑制肿瘤生长(P0.001),并减少调节性T细胞的数量,同时增强CD8+效应T细胞的数量及其抗肿瘤免疫反应。结论:本部分实验证明在头颈鳞状细胞癌阻断A2AR可以显著抑制肿瘤生长并增强机体抗肿瘤反应,说明在头颈鳞状细胞中A2AR可能是有效的免疫治疗靶点。
【学位授予单位】：武汉大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2017【分类号】：R739.91
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