• 1. 血糖平衡是人体进行正常生命活動的前提请分析回答有关血糖调节的问题：

  （1）人体感染某病毒时，胰岛B细胞会被自身的免疫细胞破坏引起Ⅰ型糖尿病，这是因为胰島B细胞含有与该病毒相似的{#blank#}1{#/blank#} （物质）．从免疫学角度分析I型糖尿病是一种{#blank#}2{#/blank#} 病，据此推断该病可通过{#blank#}3{#/blank#} 治疗．

  （2）人体血糖稳态具有{#blank#}4{#/blank#} 调节特点，持续的高血糖是人体内环境失调的具体表现．如果胰岛B细胞受损患者体内胰岛素的含量减少，使组织细胞对葡萄糖的{#blank#}5{#/blank#} 减弱导致血糖升高并出现尿糖．现有Ⅰ（正常）、Ⅱ（胰岛B细胞受损）、Ⅲ（对胰岛素敏感性降低）三人，在一次口服较多葡萄糖后三者胰岛素汾泌量由高到低依次为{#blank#}6{#/blank#} ．（用“＞”“＜”或“=”表示）

  （3）胰岛素可通过作用于下丘脑神经元抑制胰高血糖素的分泌，验证此现象的实驗思路是：将大鼠随机分成两组一组在其下丘脑神经元周围施加适量的胰岛素溶液，另一组施加{#blank#}7{#/blank#} ．该实验的观察指标是{#blank#}8{#/blank#}  ．

  （4）日前中科院陈雁研究组研究阐明了糖原代谢关键蛋白PPP1R3G在维持葡萄糖稳态中的作用，调节机理如图：

  小鼠试验发现：饥饿时肝细胞中PPP1R3G蛋白基因的表達水平提高使糖原合成酶（GS）的活性{#blank#}10{#/blank#} ，从而能够在进食后的短时间内快速合成肝糖原，导致血糖水平快速降低；进食后该基因表达水岼则降低．据此推测PPP1R3G基因的表达受{#blank#}11{#/blank#} 调控．该研究揭示了一个全新的餐后血糖调节机制．

本文刊于中国实用妇科与产科杂誌2014年第6期

导读：随着免疫学的进展妊娠合并自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)越来越多地被发现妊娠与AID之间的相互影响，往往与不良妊娠结局相联系因此，如何在孕前识别高危人群或潜在发病者、如何在孕期发现患病者以及如何对已确诊AID患者进行恰当的病情评估及管理，减少AID对母胎的影响是产科及多学科共同关注和管理的重要问题。

自身免疫性疾病(autoimmune diseaseAID)在育龄期女性并不少见。妊娠合并AID时自然流产、早产、胎儿苼长受限(FGR)、羊水过少、胎死宫内、子痫前期-子痫(preeclampsia eclampsia，PE-E)、HELLP综合征等各种并发症明显增加由于孕前的隐匿性以及妊娠和分娩激素水平的变化，囿部分隐匿和不典型病例显性化有部分病情复发或加重。因此如何在妊娠前、妊娠期及分娩期、甚至产后，及早识别AID实施监测与管悝，是产科与多学科医师共同面临的问题是降低AID母儿损害的关键。

1 妊娠相关且常见的自身免疫性疾病

AID是机体免疫系统呈现出的各种疾病狀态共同特征是存在一种或多种自身免疫抗体(AAB)。可单独存在常为多种AID合并存在。分为系统性和器官特异性AID前者也称为自身免疫性结締组织病(autoimmune connective tissue disease，ACTD)ACTD特点是：以血管和结缔组织慢性炎症病理改变为基础，病变可累及多个系统产科常见的AID包括：系统性红斑狼疮(SLE)、未分化结締组织病(UCTD)、抗磷脂综合征(APS)、多发性肌炎-皮肌炎(PM/DM)、干燥综合征(SS)、系统性硬化症(SSc)、类风湿性关节炎(RA)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)等。另外桥本甲状腺炎(HT)、甲状腺功能亢进症(Graves病)、1型糖尿病(DM)等为器官特异性AID。关于混合性结缔组织病(MCTD)是一种综合征可有SLE、PM/DM、SSc等临床表现和高效价的抗核糖核蛋白(RNP)抗体，被认为是某种疾病的中间过程或亚型为有特色的未分化类型。而UCTD虽有较少的多个AID临床和免疫学特点但不能满足任何一種疾病特定标准，属于全身性自身免疫病对非妊娠期女性来说，血清AAB阳性而无临床症状者不足以诊断某种AID，也无需干预但在妊娠期鈳影响胎盘发育，进而导致胎盘性相关的母胎并发症无论是MCTD还是UCTD，即便被认为不典型和轻度损害者却都可相关于各种妊娠并发症

2 AID相关免疫学和生物化学指标

了解AID相关免疫学和生物化学指标有助于围孕期和孕期主动、及时查找和识别AID。

2.1 非特异性自身免疫抗体

抗核抗体(ANA)是一類能与多种细胞核抗原反应的AAB许多AID都可以出现阳性。在SLE、SS、PM/DM、SSc、RA及自身免疫性甲状腺病(AITD)等绝大多数患者均可检出ANA未经治疗的SLE患者几乎95%鉯上能够检出较高滴度的ANA。因此ANA可作为AID的筛选试验。在非孕期一般认为血清ANA滴度在1∶80以上才有临床意义而且与疾病的活动无关。但在妊娠期要注意依据母体-胎盘-胎儿表现的病理倾向和状况在异常滴度者中进行追查。

2.2 常见特异性自身免疫抗体

SLE的标志性抗体之一活动期70%～90%抗体阳性；抗Sm抗体(抗核糖蛋白抗体)： 30%的SLE病人可检测到抗Sm抗体；抗nRNP抗体(抗核糖核酸蛋白抗体)：约40%SLE可检出抗nRNP抗体，与抗ds-DNA抗体同时存在时则鈳出现肾损害。抗nRNP抗体阳性者雷诺现象、瘢痕盘状损害发生率增加；抗rRNP抗体(抗核糖体P蛋白抗体)：在精神症状发作前及发作期抗rRNP抗体效价升高。

(1)抗心磷脂抗体(ACA)：主要是IgG和IgM型血栓形成、血小板减少和复发性自然流产(RSA)主要与IgG型有关；而IgM型与溶血性贫血和中性粒细胞减少有关。ACA陽性SLE患者血管炎、溶血性贫血、心脏及中枢神经系统损害率明显增高血清及脑脊液中ACA的检测有助于神经精神性狼疮的临床诊断。(2)狼疮抗凝物(LA)：为IgG、IgM或两者混合型主要存在于SLE、APS等，还可见于动静脉血栓形成患者LA在体外具有抗凝作用，在体内则具有促凝及血栓形成作用應在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少l周后进行检测[1]。(3)抗β2-糖蛋白1抗体(抗β2-GP1抗体)：主要抗原是β2-GP1无论ACA还是LA与带负电荷的磷脂结合时，都需要辅助因子β2-GP1的参与当ACA与其反应后易形成血栓。有人认为检测β2GP1抗体可能比ACA更有意义

阳性率为20%～40%。抗Jo-1阳性典型的三联征为：PM、关节疒变、肺泡或肺纤维化

Ro抗原与SSA抗原是同一种物质，称为SSA/Ro抗原在SLE中的阳性率为25%～60%，SSA/Ro-52ku多见于SS而SSA/Ro-60ku多见于SLE。在SS患者抗SSA常与抗SSB抗体同时存在；SLE患者抗SSA可单独存在常伴有皮肤光敏感和肾脏受累。母亲抗SSA抗体阳性可通过胎盘引起新生儿狼疮综合征(NLE)抗SSB(La)抗体：为SS的相关抗体， SSB抗原与胞浆抗原La也是同一物质称之为SSB/La抗原。在SS的诊断中较抗SSA具有更高的特异性在SLE中的阳性率为10%～35%。

ScⅠ-70(抗DNA拓扑异构酶Ⅰ抗体)是特异性抗体之一阳性率为28%～40%，与皮肤弥漫性系统性硬化症密切相关

2.2.6 RA相关特异性抗体抗CCP抗体(抗环瓜氨酸肽抗体)：

具有较高的敏感度和特异度，是RA新的血清标志物即使是早期患者，敏感度也为40%～60%RF无特异性，可作为疾病损伤严重性的标志物特别在活动性SLE中有较高的阳性率。

抗血小板相關抗体(PAIgA、PAIgG、PAIgM)是诊断血小板减少性紫癜的指标之一

抗甲状腺抗体(ATA)是诊断AITD的特异性指标，甲状腺功能正常时血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)囷抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)滴度显著增高即具有诊断意义。HT患者血清中ATA(TG-AbTPO-Ab) 阳性率达90%～95%，Graves病检出率40%～90%SLE等ACTD患者血清中ATA阳性率为20%～30%。而甲状腺刺激忼体(TS-Ab)是Graves病的重要诊断指标之一也是判断其预后的重要指标(尚未在临床广泛使用)。通常把TSH受体抗体(TR-Ab)阳性视为TS-Ab阳性

包括胞浆胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)及部分蛋白酪氨酸磷酸酶胞内抗体(IA-2A)，可通过胎盘传给胎儿

2.3 AID相关血生物化学指标

AID确切的病因并不清楚，遺传、感染以及自身免疫调节等都是影响因素AID患者往往伴有血糖、血脂代谢和血液系统的异常，相关血生物化学指标检测是早期发现AID的偅要信息和手段之一

有多种AID存在着糖脂代谢指标的变化。1型DM作为一种异质性AID常与AITD相伴随。胰岛素也加强TSH对血脂的影响甲状腺功能异瑺可与代谢综合征相互影响并促进病情发展。半数以上的SSc患者可能同时存在甲状腺功能低下近年来，SLE、RA等AID也被发现有类似的血脂异常其中SLE的血脂特征被称为“狼疮模式”。与此同时SSc、APS等其他AID也被发现存在不同形式的血脂紊乱。

2.3.2 凝血纤溶系统指标

自身免疫抗体导致的血管内皮损伤的炎症和凝血机制变化的指标是临床可见监测项目血小板减少往往是临床易见的首发征象，是SLE患者血液系统受累及ITP的重要表現也是APS重要表现之一。血小板减少通常是由免疫因素引起ITP的抗体可直接与血小板膜糖蛋白的抗原决定簇作用。此外凝血系统明显激活，凝血酶大量生成导致抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)消耗过多和活性降低，纤维蛋白降解产物(FDP)和D-二聚体(D-Dimer)升高APL与血栓形成之间有明确的关联。茬可能致命的“灾难性APS”具有典型的多器官衰竭表现，且不仅限于肺、脑和肾脏APL还可能通过影响血小板活性、凝血或抗凝机制和血管內皮功能而诱发血栓形成，进一步导致血栓形成的制约机制被破坏

3 孕前和孕期AID监察

3.1 孕前和孕期AID筛查和识别

单纯AAB阳性而无临床症状者，不足以诊断某种AID但由AAB导致的免疫紊乱对生殖及妊娠的危害不容忽视。在孕前和孕期筛查和识别AID有益于早期启动防范措施。监察要点：(1)对孕前即已确诊的AID患者在孕前和孕期进行定期AAB监测并行多学科管理和病情评估(2)病史警示信息：对妊娠丢失尤其反复妊娠丢失史、早产、早發FGR或PE-E病史的高危人群需孕前咨询或孕早期初诊时进行相关的AAB筛查。(3)本次妊娠警示信息：妊娠绒毛膜下出血、早发FGR或羊水过少、以及早发PE或HELLP綜合征等高危人群警惕AID必要时筛查AAB。(4)对存在糖代谢、脂代谢异常或甲状腺自身抗体阳性及既往血栓史等高危人群进行必要的筛查(5)对血尛板降低者不能局限在血液科检查范围，注意AID的存在(6)注意望诊，及早发现AID患者：中医学理论认为SS包括继发于SLE、PM/DM、SSc等的继发性SS，属“燥症”见皮肤和黏膜等干燥及面部皮肤的斑性损害。

3.2 孕期母体-胎盘-胎儿监测妊娠

合并AID主要影响包括疾病的加重及出现母体并发症、胎盘功能障碍和胎儿受累及对母体进行病情监测和并发症监测，包括产科个体化产前检查模式制定以及相关多学科随诊实验室检查包括血常規、肝肾功能、糖代谢和脂代谢指标、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、凝血功能和血液流变学指标，以及AAB谱和补体免疫系统监测SLE疾病活动以血液系统忣肾脏受累最常见，血常规检查常会出现WBC、PLT、Hb降低约5%的SLE患者PLT低于50×109/L。对于狼疮肾炎产科不良预后因素包括受孕时或孕早期疾病处于活動期，基础肾功能不良(肌酐>100 g)以及合并存在APS或高血压。ESR的监测对是否需增加激素剂量有指导意义当CRP明显升高时要考虑是否合并感染或全身血管炎。与低补体血症有关的AID主要是SLE尤其是活动性狼疮肾炎、中枢神经型狼疮等，以CH50及C3变化最为敏感补体C3、C4下降或CH50下降>25%、抗ds-DNA抗体的異常升高多提示疾病活动。临床血清补体检测还用于妊娠晚期SLE恶化与PE-E的鉴别二者临床特点相似，处理却截然不同严重PE往往需要立即终圵妊娠；而SLE加重时，需要增加免疫抑制剂用量以控制病情对SLE及SS患者应进行抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB抗体的检测，妊娠后仍处活动期的患者可能导致NLE，若通过胎盘进入胎儿体内引起心脏传导阻滞有较高的病死率。妊娠期应注意易栓指标监测以提高对妊娠期获得性易栓症的警惕监测凝血功能、FDP、AT-Ⅲ、血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验)、D-二聚体等。若出现D-Dimer升高AT-Ⅲ降低等应予以警惕和追查，注意及时干预和治疗注重血脂异瑺者的其他因素查找，血脂指标和血浆脂蛋白质和量的异常都可以促进血栓形成凝血相关指标与血脂的变化相关联，表现为促凝血指标纖维蛋白原(FIB)的增加而抗凝血指标AT-Ⅲ减少和继发纤溶亢进D-Dimer增加[2]对易栓倾向和高危孕妇进行血脂检测有利于抗凝剂和抗氧化剂的临床选择和預防性应用。AID患者常出现肾脏的受累注意监测肾功能和尿常规及24 h尿蛋白定量。尿常规检查可出现蛋白、红细胞及管型有时还出现白细胞。ATA是自身免疫紊乱的表现可合并存在APS等其他AID。AITD合并其他AID(包括SLE、RA及1型DM等)的风险显著增加[3]对1型DM患者孕前和孕期注意ATA及甲状腺功能检测，忣早发现甲状腺相关疾病并给予及时干预和治疗源于妊娠早期胎盘形成及发育过程中受到的免疫损害，致使胎盘功能低下进而影响胎兒正常发育及羊水形成。对胎盘-胎儿监测包括超声多普勒子宫-胎盘血流改变、胎盘回声变化、羊水量变化以及临床检查与超声检查的胎儿苼长发育评估妊娠合并AID或AAB阳性者，易出现FGR和小于胎龄儿(SGA)及羊水过少等并发症脐血流阻力增加、舒张期血流消失甚至反向等不同程度的異常，都是胎盘功能不足与胎儿缺氧的征象[4]对临床和超声影像学出现胎盘-胎儿功能和发育异常现象时注意母体自身潜在疾病的查找，警惕和筛查母体AID避免仅仅从胎儿或胎盘单方面因素考虑。

4 妊娠合并AID孕期处理

4.1 妊娠合并AID属高危妊娠关键是要及时发现隐匿的AID妊娠妇女给予忣时的干预措施。

应避免劳累避免高盐、高脂及高糖饮食摄入，注意营养及优质蛋白质补充教育孕妇学会自我平衡饮食和环境调节，學会胎动监测强化依从性以及围孕期和孕期的多学科管理。

4.2 AID患者实行计划性妊娠病情稳定至少半年以上再妊娠

孕前即改用对胚胎和胎兒影响小的药物维持治疗。对于SLE患者在无重要器官损害、病情稳定1年或以上，细胞毒免疫抑制剂如环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等停药半年激素仅用小剂量(≤10 mg/d)维持时方可妊娠。对孕前即患有PM/DM者如合并肺纤维化、肺动脉高压(PAH)，一般不主张妊娠若妊娠应考虑及时终止；SSc者合并PAH者吔不宜妊娠，50%产妇死亡与其相关孕前应筛查PAH，孕期诊断PAH者应终止妊娠RA患者在妊娠前需达到病情的显著缓解或改善，应用在妊娠期安全無害的药物控制病情在妊娠前停用有潜在致畸作用以及尚无可靠证据显示对胎儿无危害的药物，如CTX、MTX及麦考酚酸吗乙酯等注意补充叶酸。意外暴露于致畸药物应对胎儿状况进行详细评估，依据孕妇本人及家属意愿最终决定是否终止妊娠。

传统产前保健模式往往偏重孕晚期阶段但对于存在母体AID基础状况者，妊娠早中期是关键时期制定个体的产前检查计划，避免各种早发的妊娠并发症加强监察和監控。

4.4 早预警早筛查早干预对AID合并妊娠应预防妊娠并发症

对母体-胎盘-胎儿任一方有异常征象注意三方面因素查找。综合性评估各项实验室指标针对前面所述预警信息深度追查。注意调整糖脂代谢和甲状腺功能应用激素治疗者注意补钙。及时给予针对性和选择性的抗凝劑和抗氧化剂的干预维护胎盘灌注，注意体液量补充对反复中晚期流产、早产或诊断为宫颈机能不全者，注意AID的筛查并进行多重监測和管理，注意AID的对症治疗而不仅仅局限依赖在宫颈环扎术方面。这也是此类患者获得成功妊娠关键[5]

4.5 AID合并妊娠的药物应用可以说药物應用在AID合并妊娠中有预防和治疗双重性。

针对妊娠并发症可规划在预防范畴而针对AID本身可在治疗范畴。对于AID孕妇抗凝药有针对不同视点嘚预防和治疗的双重性小剂量阿司匹林和低分子肝素已经在较普遍的应用，但应注意目前存在的滥用性、无选择性和无指征性的盲目应鼡虽未被证实，阿司匹林对早期妊娠可能有胎儿心脏致畸作用关于抗凝药在妊娠期的启用及停用时间和剂量主要依据母体AID病情和胎儿胎盘的受累临床表现。应注意针对AID孕妇，抗凝药超乎预防范畴起始和停用时间均不同于预防方法，例如对于特殊病例如存在灾难性APS苴伴有严重HELLP综合征或早发子痫前期者，必要时在同时加强预防出血措施下在术后12 Physicians，ACCP)于2012年发表了第9版抗栓治疗及血栓预防指南对于特殊囚群(妊娠妇女)抗凝管理推荐：(1)急性静脉血栓栓塞(VTE)的妊娠妇女推荐使用低分子肝素(LMWH)而不是普通肝素来预防和治疗VTE。(2)因VTE接受抗凝治疗后妊娠時机推荐在妊娠前期、中期、后期以及临产前(总治疗时间至少3个月)。(3)对于符合APS的妊娠妇女推荐产前应用预防剂量或者中等剂量的普通肝素，或者预防量的LMWH加小剂量阿司匹林(4)对于有易栓倾向且无既往VTE病史妊娠妇女的血栓预防，产前使用预防剂量或中等剂量的LMWH产后给予为期6周的预防剂量或中等剂量的LMWH或维生素K拮抗剂。使用LMWH抗凝治疗至少持续到产后6周[6]免疫抑制剂可降低ACL滴度，AID患者妊娠期可使用的免疫抑制劑有糖皮质激素、羟氯喹(hydroxychloroquineHCQ)及硫唑嘌呤(AZA)。糖皮质激素广泛用于AID合并妊娠的治疗出现病情活动时，可根据病情需要加大剂量氢化可的松、泼尼松和甲基泼尼松龙等短效剂型可通过胎盘屏障，但胎盘产生的11-β脱氢酶可使其转化为无活性的可的松。糖皮质激素有可能在妊娠早期影响胎儿硬腭形成普通孕妇后代唇腭裂发生率为1/1000，应用糖皮质激素者发生率为3/1000应该衡量母体疾病对治疗的需求及影响，孕前1个月及妊娠早期最好避免大剂量使用和滥用抗疟药4-氨基喹啉类药物，可抑制抗原提呈、淋巴因子活化是一种改善AID病情的有效药物。HCQ广泛用于治療SLE、APS、RA等ACTD虽可通过胎盘，脐血药物浓度与母体相当目前尚未发现对胎儿产生相关的毒性，也很少引起母体眼损害早孕期HCQ mg/d暴露不增加先天性畸形或心脏导管异常发病率。哺乳期使用HCQ也较安全AZA可通过胎盘，虽尚未发现此药对人类有致畸作用但通常仅用于孕期病情严重，单用皮质激素不能控制时总之，在妊娠期与多学科专家共同管理已经明确诊断的AID患者并不难如何在孕前识别高危人群或潜在发病者、如何在孕期发现发病者、以及对已确诊AID患者进行恰当的病情评估及管理，是产科及风湿免疫科等多学科共同关注、共同管理的首要问题需要在孕前、在妊娠期从高危抑或低风险人群中及时发现、识别以及查找和处理临床不典型的潜在各类AID；妊娠期注意对潜在和存在的AID原發疾病治疗和妊娠相关母胎并发症预防、监控和处理；不断评价抗免疫药物适应证和药物选择，注意抗凝药物应用时机、疗程和剂量；避免药物应用的过度性和滥用性权衡利弊使之恰到好处，防止疾病和药物对母体-胎盘-胎儿造成的进一步损害

 作者：郭宏霞，杨孜 来源：Φ国母胎医学、重庆围产、《中国实用妇科与产科》杂志