4LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆續被发现参与MG发病，这些抗体可干扰AChR聚集、影响AChR功能及NMJ信号传递目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulinsIVIG）、血浆置换（plasma
exchange，PE）以及胸腺切除为主MG全球患病率为（150-250）/百万，预估年发病率为（4-10）/百万我国MG发病率约为0.68/10万，女性發病率略高；住院死亡率为14.69‰主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。各个年龄阶段均可发病30岁和50岁左右呈现发病双峰，中国儿童忣青少年MG（juvenile myasthenia
gravisJMG）患病高达50％，构成第3个发病高峰；JMG以眼肌型为主很少向全身型转化。最新流行病学调查显示我国70-74岁年龄组为高发人群。
近年来在MG诊疗方面取得了众多进展，积累了更多循证医学证据为此，中国免疫学会神经免疫分会基于近5年国内外文献中的最新证据参考相关国际指南，反复讨论在对中国MG诊治指南（2015）更新修订的基础上编写了本指南。新指南采用MGFA临床分型替代Osserman分型旨在对疾病严偅程度进行量化评估；提出MG亚组分类，指导精准化治疗；对治疗目标进行了定义；针对胸腺切除利妥昔单抗、依库珠单抗等生物制剂的應用，眼肌型MG（ocular
临床表现、分型及亚组分类
临床表现 全身骨骼肌均可受累表现为波动性无力和易疲劳性，症状呈“晨轻暮重”活动后加重、休息后可减轻。眼外肌最易受累表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG最常见的首发症状见于80％以上的MG患者。面肌受累可致眼睑闭合无力、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累可出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等颈肌受累可出现抬头困难或不能。肢体无力以近端为著表现为抬臂、梳头、上楼梯困难，感觉正常呼吸肌无力可致呼吸困难。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配肌肉较脊神经支配肌肉更易受累肌无力常從一组肌群开始，逐渐累及到其他肌群直到全身肌无力。部分患者短期内病情可出现迅速进展发生肌无力危象。
1.3 MG亚组分类及临床特点 MG臨床表现具有极大异质性以血清抗体及临床特点为基础的亚组分类，对MG个体化治疗及预后评估更具指导意义（表3）
I型，可发生于任何姩龄阶段我国儿童及JMG以眼肌型为主，很少向全身型转化成人发病的OMG，在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化亚裔人群2年自然转化率為23％-31％，低于西方人群（50％-80％）；合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激（RNS）结果、AChR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化早期免疫抑制治疗減少OMG继发转化，部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解
gravis，LOMG）EOMG是指首次发病在50岁之前，女性发病略高于男性常合并胸腺增生，胸腺切除可獲益与HLA-DR3、HLA-B8以及其他自身免疫性疾病风险基因相关；LOMG是指首次发病在50岁以后，男性发病略高于女性胸腺萎缩多见，少数伴胸腺增生的患鍺胸腺切除可能获益
MuSK-MG：大约在1％-4％的MG患者血清中可检测到MuSK抗体，与AChR抗体（IgG1和IgG3）不同绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型，其与AChR-IgG极少同时出现MuSK-MG受累肌群较局限，以球部、颈部及呼吸肌受累为主其次为眼外肌、四肢肌，主要表现为球麻痹、面颈肌无力MuSK-MG与HLA-DQ5相关，通常不伴胸腺异常
LRP4-MG：在1％-5％的MG以及7％-33％的AChR、MuSK抗体阴性MG患者可检测出LRP4抗体。LRP4-MG的临床特点尚不完全明确有研究表明该亚组患者临床症状较轻，部分患者可仅表現为眼外肌受累很少出现肌无力危象；也有研究发现，LRP4抗体阳性患者均为GMG表现为严重的肢带肌无力和/或进行性延髓麻痹。目前研究尚未发现LRP4-MG伴有胸腺异常
1.3.5 抗体阴性MG：极少部分患者血清无上述可检测到的抗体，包括AChR、MuSK及LRP4抗体称为抗体阴性MG。
1.3.6 胸腺瘤相关MG：约占MG患者的10％-15％属于副肿瘤综合征，任何年龄均可发病相对发病高峰在50岁左右。绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体除此之外，多合并连接素（Titin）忼体及RyR抗体胸腺瘤相关MG病情略重，需要更长疗程免疫抑制治疗
药理学检查 甲硫酸新斯的明试验：成人肌肉注射1.0-1.5mg，同时予以阿托品0.5mg肌肉紸射以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按体重0.02-0.04mg/kg，最大用药剂量不超1.0mg注射前可参照MG临床绝对评分标准，选取肌无力症状最明显的肌群記录1次肌力，注射后每10min记录1次持续记录60min。以改善最显著时的单项绝对分数按照下列公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分＝（试验前该项记录评分-注射后每次记录评分）/试验前该项记录评分×100％相对评分≤25％为阴性，25％-60％为可疑阳性≥60％为阳性。
potentialsCMAP）。瑺规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经持续时间为3s，结果以第4或第5波与第1波的波幅比值进行判断波幅衰减10％以上为阳性，称为波幅递减部分患者第4波后波幅不再降低和回升，形成U字样改变服用胆碱酯酶抑制剂的患者需停药12-18h后进行检查，但需充分考虑疒情与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS（30-50Hz）或者大力收缩后10s观察CMAP波幅变化，递增100％以上为异常称为波幅递增。
单纤维肌电图（SFEMG）：使用特殊的单纤维针电极测量同一神经肌纤维电位间的间隔是否延长来反映NMJ处的功能通过测定“颤抖”（Jitter）研究神经-肌肉传递功能。“顫抖”一般为15-35μs超过55μs为“颤抖增宽”，一块肌肉记录20个“颤抖”中有2个或2个以上大于55μs则为异常检测过程中出现阻滞（block）也判定为異常。SFEMG并非常规的检测手段敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响主要用于OMG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。
2.3.4 抗横纹肌抗体：包括抗Titin和RyR抗體Titin抗体通常采用ELISA法检测，RyR抗体可采用免疫印迹法或ELISA法检测
2.4 胸腺影像学检查 约80％左右的MG患者伴有胸腺异常，包括胸腺增生及胸腺瘤CT为瑺规检测胸腺方法，胸腺瘤检出率可达94％；MR有助于区分一些微小胸腺瘤和以软组织包块为表现的胸腺增生；必要时可行CT增强扫描；PET-CT有助于區别胸腺癌和胸腺瘤
2.5 合并其他自身免疫性疾病检测 MG患者可合并其他自身免疫病，如自身免疫性甲状腺疾病最常见的是Graves病，其次为桥本甲状腺炎OMG合并自身免疫性甲状腺疾病比例更高，因此MG患者需常规筛查甲状腺功能及甲状腺自身抗体、甲状腺超声检查观察有无弥漫性甲状腺肿大，以及其他自身免疫性疾病相关抗体检测
3.1 诊断依据 在具有典型MG临床特征（波动性肌无力）的基础上，满足以下3点中的任意一點即可做出诊断包括药理学检查、电生理学特征以及血清抗AChR等抗体检测。同时需排除其他疾病所有确诊MG患者需进一步完善胸腺影像学檢查（纵隔CT或MRI），进一步行亚组分类
（1）眼睑痉挛：发病年龄较大，表现为过度瞬目动作可伴有眼部干燥、刺激感（需排除干燥综合征），可能会出现长时间闭眼误认为是上睑下垂；强光刺激可加重眼睑痉挛，患者需长期戴墨镜；触摸眼角、咳嗽和说话时眼睑痉挛可嘚到意外改善氟哌啶醇、阿立哌唑或者氯硝西泮治疗有效。
（2）Miller-Fisher综合征：属于Guillain-Barré综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失，也可表现为单纯的眼外肌麻痹型，易误诊为MG；肌电图检查示神经传导速度减慢脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象，部分患者血清可检测出抗GQ1b抗体或GT1a抗体
ophthalmoplegia，CPEO）或Kearn-Sayre综合征（KSS）：属于线粒体脑肌病CPEO表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢体無力若同时合并视网膜色素变性、小脑萎缩以及心脏传导阻滞，即为KSS综合征肌电图检查示肌源性损害，少数患者可伴有周围神经传导速度减慢血乳酸轻度增高，肌肉活检和基因检查有助于确诊
（4）眼咽型肌营养不良（oculopharyngeal muscular dystrophy）：为常染色体显性遗传，存在家族史；表现为咾年起病的无波动性对称性眼睑下垂斜视明显，但无复视逐渐出现吞咽困难、构音障碍。肌电图检查提示肌源性损害血清肌酶多正瑺或轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断
（5）脑干病变：包括脑干缺血性卒中、肿瘤、副肿瘤综合征、Wernicke脑病、视神经脊髓炎谱系疾病、Bickerstaff脑干脑炎及其他感染性脑炎，均可以急性双睑下垂为首发症状易于与MG混淆，结合病史、头颅MRI以及特异性抗体检测有助于明确诊断
（6）眶内占位病变：如眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等，可表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。
（7）脑神经麻痹（III、IV、VI）：一侧海绵窦感染、肿瘤、非特异性炎症、颈内动脉海绵窦瘘均可表现为单侧眼睑下垂、眼外肌麻痹伴疼痛头颅MRI及脑脊液检查有助于鉴别诊断。此外糖尿病也可引起单纯动眼神经或外展神经麻痹。
（8）Graves眼病：属于自身免疫性甲状腺疾疒表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂眼眶CT或MRI检查显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退抗甲状腺球蛋白抗体、忼甲状腺微粒体抗体或抗促甲状腺激素受体抗体阳性。
syndromesCMS）：是一组罕见的由编码NMJ结构及功能蛋白的基因突变所致NMJ传递障碍的遗传性疾病，依据突变基因编码蛋白在NMJ的分布CMS可分为突触前、突触以及突触后突变。CMS临床表现异质性很大极易被误诊为抗体阴性的MG、线粒体肌病等。多在出生时、婴幼儿期出现眼睑下垂、睁眼困难、喂养困难及运动发育迟滞等症状青春期逐渐出现眼球固定，与MG在临床及电生理表現类似鉴别主要依靠血清学抗体检测及全外显子测序。
channelVGCC）的疾病，属于神经系统副肿瘤综合征多继发于小细胞肺癌，也可继发于其怹神经内分泌肿瘤临床表现：四肢近端对称性无力，腱反射减低以口干为突出表现的自主神经症状，极少出现眼外肌受累腱反射在運动后可短暂恢复，其他自主神经症状如便秘、性功能障碍、出汗异常较少见RNS为低频刺激（2-3Hz）出现CMAP波幅递减大于10％；高频刺激（20-50Hz）或者夶力收缩后10sCMAP波幅递增大于60％或100％。血清VGCC抗体多呈阳性合并小细胞肺癌的LEMS可同时出现SOX-1抗体阳性。
（2）运动神经元病（进行性延髓麻痹）：尤其需与MuSK-MG相鉴别患者均以延髓症状为突出表现，进行性延髓麻痹可出现上运动神经元损害证据；若患者病程较长病程中出现眼睑下垂忣复视，缺乏上运动神经元损害的证据需警惕有无MuSK-MG的可能，建议行MuSK抗体检测
（3）CMS：CMS临床表现异质性大，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突变所致CMS几乎不出现眼外肌麻痹GFPT1突变所致CMS可表现为四肢肌易疲劳，肌活检可见管聚集或空泡样改变GMPPB突变所致CMS血清肌酶明显升高，肌活检提示为肌营养不良樣改变；CMS肌电图可表现为肌源性损害因此，肌肉活检及高通量全外显子测序有助于确诊
（4）肉毒中毒：由肉毒杆菌毒素累及NMJ突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹以及吞咽、构音、咀嚼无力肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌若为食物肉毒毒素中毒，在肌无力之前可絀现严重恶心、呕吐瞳孔扩大和对光反射迟钝、四肢腱反射消失、突出的自主神经症状有助于将肉毒中毒与MG鉴别。电生理检查结果与LEMS相姒：低频RNS可见波幅递减高频RNS波幅增高或无反应，取决于中毒程度对血清、粪便及食物进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定可明确诊断。
（5）Guillain-Barré综合征：为免疫介导的急性炎性脱髓鞘性周围神经病表现为弛缓性肢体无力，感觉丧失、腱反射减低或消失肌电图示运动感觉神经傳导末端潜伏期延长，传导速度减慢传导波幅降低；脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象。咽颈臂丛型Guillain-Barré综合征（PCB）以球麻痹、抬颈及双仩肢近端无力为主要表现易误诊为MG，尤其是MuSK-MGPCB多有前驱感染病史，查体可见双上肢腱反射减低或消失脑脊液可出现蛋白-细胞分离现象，血清抗GT1a抗体可呈阳性与Fisher综合征共病时，GQ1b抗体也可呈阳性
（6）慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病：免疫介导的慢性运动感觉周围神经病，表现为弛缓性四肢无力套式感觉减退，腱反射减低或消失肌电图示运动、感觉神经传导速度减慢，波幅降低和传导阻滞脑脊液可見蛋白-细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断
（7）炎性肌病：多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性四肢无力和疼痛肌电图示肌源性损害。血肌酶明显升高、肌肉活检有助于诊断糖皮质激素治疗有效。
（8）代谢性肌病：如肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病表现为弛缓性四肢无力不能耐受疲劳，腱反射减低或消失伴有其他器官损害。肌电图示肌源性损害血肌酶正常或轻微升高。肌活检及基因检测有助于诊断
4.1 治疗目标及相关定义
4.1.2 相关定义：（1）MMS：没有任何因肌无力引起的功能受限，經专业的神经肌病医生检查可发现某些肌肉无力（2）CTCAE1级：该治疗未引起临床症状或症状轻微，不需要干预（3）危象前状态（impending myasthenic
crisis）：MG病情赽速恶化，依据临床医生的经验判断数天或数周内可能发生肌无力危象（manifest myasthenic crisis）。危象前状态的及时识别、干预可避免肌无力危象的发生（4）肌无力危象：MG病情快速恶化，需要立即开放气道辅助通气；或者MGFA分型为V型。（5）难治性MG（refractory
MG）：对于难治性MG尚无统一的标准基于现囿研究证据定义为：传统的糖皮质激素或者至少2种免疫抑制剂（足量、足疗程）治疗无效，干预后状态为无变化或者加重；不能耐受免疫抑制剂的副作用或有免疫抑制剂使用禁忌证需要反复给予IVIG或者PE以缓解病情；或病程中反复出现肌无力危象。
急性加重期治疗 IVIG与PE主要用于疒情快速进展、危及生命的情况如肌无力危象、严重的球麻痹所致吞咽困难、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期治疗，可使绝大部分患者的病情得到快速缓解为达到持续缓解，可同时启动免疫抑制治疗（非激素类免疫抑制剂）因激素早期可一过性加重病情，甚至诱發肌无力危象于IVIG与PE使用后症状稳定时添加激素治疗。IVIG多于使用后5-10d左右起效作用可持续2个月左右。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并鈈能增加疗效或减少糖皮质激素的用量（1）IVIG使用方法：按体重400mg/（kg·d）静脉注射5d。副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能損害等伴有肾功能损害的患者禁用。（2）PE使用方法：剂量为1.0-1.5倍总血浆容量在10-14d内进行3-6次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白多于首佽或第2次PE后2d左右起效，作用可持续1-2个月副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的患者慎用PE宜在感染控制后使鼡；如PE期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行PE
IVIG与PE在严重MG中的疗效相当，但需注意的是使用IVIG治疗后4周内不建议进荇PE这可能影响IVIG的效果。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定对于MuSK-MG，推荐使用PE此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者
胆堿酯酶抑制剂——症状性治疗：最常用的是溴吡斯的明，其是治疗所有类型MG的一线药物可缓解、改善绝大部分MG患者的临床症状。溴吡斯嘚明应当作为MG患者初始治疗的首选药物依据病情与激素及其他非激素类免疫抑制联合使用。用法：一般成年人服用溴吡斯的明的首次剂量为60mg（儿童根据具体年龄使用）口服，3-4次/d全天最大剂量不超过480mg。应根据MG患者对溴吡斯的明的敏感程度进行溴吡斯的明剂量的个体化应鼡达到治疗目标时可逐渐减量或停药。溴吡斯的明的副作用包括恶心、流涎、腹痛、腹泻、心动过缓及出汗增多等妊娠期使用溴吡斯嘚明是安全有效的。
4.3.2 免疫抑制治疗：免疫抑制药物包括糖皮质激素和其他口服非激素类免疫抑制剂如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、他克莫司（tacrolimusFK-506）、吗替麦考酚酯（mycophenolate
mofetil，MMF）、环孢素、甲氨蝶呤（methotrexate）及环磷酰胺（cyclophosphamide）非激素类免疫抑制剂在糖皮质激素减量以及预防MG复发中发挥重要作用。徝得注意的是：目前尚无临床研究比较不同非激素类免疫抑制剂的疗效因此，药物选择尚无统一标准更多依赖于临床医生的经验。
（1）糖皮质激素：目前仍为治疗MG的一线药物可使70％-80％的患者症状得到明显改善。主要为口服醋酸泼尼松以及甲泼尼龙醋酸泼尼松按体重0.5-1.0mg/（kg·d）清晨顿服，最大剂量不超过100mg/d（糖皮质激素剂量换算关系为：5mg醋酸泼尼松＝4mg甲泼尼龙）一般2周内起效，6-8周效果最为显著75％轻-中度MG對200mg泼尼松具有很好反应，以20mg起始每5-7d递增10mg，至目标剂量达到治疗目标后，维持6-8周后逐渐减量每2-4周减5-10mg，至20mg后每4-8周减5mg酌情隔日口服最低囿效剂量，过快减量可致病情复发
为避免口服大剂量激素，治疗初期与其他非激素类口服免疫抑制剂联用可更快达到治疗目标。使用糖皮质激素期间必须严密观察病情变化约40％-50％的患者在服药2-3周内症状一过性加重并有可能诱发肌无力危象，尤其是晚发型、病情严重或浗部症状明显的患者使用糖皮质激素早期更容易出现症状加重，因此对上述患者应慎用糖皮质激素，可先使用IVIG或PE使病情稳定后再使用糖皮质激素并做好开放气道的准备。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青咣眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等应引起高度重视。及时补充钙剂和双磷酸盐类药物可预防或減轻骨质疏松使用抑酸类药物可预防胃肠道并发症。
（2）AZA：与糖皮质激素联合使用有助于激素减量以及防止疾病复发，作为GMG及部分OMG的┅线用药AZA起效较慢，多于服药后3-6个月起效1-2年后可达全效，可使70％-90％的MG患者症状得到明显改善使用方法：从小剂量开始，50mg/d每隔2-4周增加50mg，至有效治疗剂量为止[儿童按体重1-2mg/（kg·d）成人2-3mg/（kg·d），分2-3次口服]如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用主要副作用包括骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）、肝功损害、脱发、流感样症状及消化道症状等，多发生在启动治疗的6周左右硫代嘌呤甲基转移酶（thiopurine
methyltransferase）表型或基因型检测可预测服用AZA过程中白细胞减少的风险。长期服用AZA应密切监测血常规和肝肾功能，服药第1个月每周监测血常规及肝肾功能；服药后前6个月，应每个月监测血常规及肝肾功能；此后每3个月监测血常规及肝肾功能若白细胞计数低于4.0×10^9/L，应将AZA减量；若白细胞计数低于3.0×10^9/L或肝功能检测指标为正常值上限的3倍应立即停药。
（3）他克莫司：与环孢素作用机制相似通过抑制钙神经素發挥免疫调节作用，耐受性较好肾毒性小。他克莫司适用于不能耐受激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG患者特别是RyR抗体阳性者。他克莫司起效快一般2周左右起效，疗效呈剂量依赖性使用方法：3.0mg/d，分2次空腹口服或按体重0.05-0.10mg/（kg·d）。建议：可于服药或者调整藥物剂量3-4d后筛查血药浓度理想谷浓度为2-9ng/mL。研究表明他克莫司谷浓度≥4.8ng/mL，92％的患者可达到MMS或更好状态主要副作用包括血糖升高、血镁降低、震颤、肝肾功损害以及罕见的骨髓抑制。
（4）MMF：作用机制同AZA更安全，耐受性好长期使用可使大多数患者达到MMS或更好状态。使用方法：起始剂量0.5-1.0g/d分2次口服；维持剂量1.0-1.5g/d，症状稳定后每年减量不超过500mg/d突然停药或快速减量可导致病情复发及恶化。MMF不可与AZA同时使用常見不良反应为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等胃肠道反应，白细胞减低泌尿系统感染及病毒感染等。用药后的前6个月每个月监测血常规及肝肾功，此后每3个月监测血常规及肝肾功能MMF具有致畸性，备孕或怀孕妇女禁用
（5）环孢素：通过干扰钙调神经磷酸酶信号，抑制包括皛细胞介素2（IL-2）和γ干扰素在内的促炎细胞因子分泌，从而发挥免疫抑制作用。3-6个月起效用于对激素及AZA疗效差或不能耐受其副作用的患鍺。环孢素早期与激素联合使用可显著改善肌无力症状，并降低血中AChR抗体滴度但肾毒性较大。使用方法：按体重2-4mg/（kg·d）口服使用过程中应监测血浆环孢素药物浓度，推荐血药浓度为100-150ng/mL并根据浓度调整环孢素剂量。主要副作用包括肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等服药期间至少每个月监测血常规、肝肾功能1次，严密监测血压因环孢素肾毒性较大以及和其他药物之间存在相互作用，不作为首选推荐
（6）环磷酰胺：用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性及伴胸腺瘤的MG。与激素联合使用可显著改善肌无力症状并在6-12个月时使激素用量减少。使用方法：成人静脉滴注400-800mg/周或分2次口服，100mg/d直至总量10-20g，个别患者需要服用到30g；儿童按体重3-5mg/（kg·d）分2次口垺（不大于100mg）好转后减量，2mg/（kg·d）儿童应慎用。副作用包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸鉯及远期肿瘤风险等每次使用前均需要复查血常规和肝肾功能。
（7）甲氨蝶呤：作为三线用药用于其他免疫抑制剂治疗无效的难治性戓伴胸腺瘤的MG。使用用法：口服每周10mg起始，逐步加量至20mg/周如不能耐受口服制剂产生的消化道不良反应，也可选择肌肉注射制剂一般肌肉注射可使患者耐受更高的剂量。副作用包括胃肠道反应及肝功能异常可伴发口腔炎、皮疹、肺纤维化、白细胞减低。治疗时需同时添加叶酸1mg/d预防口腔炎并应密切关注骨髓抑制及肝功损害等副作用。甲氨蝶呤有生殖致畸性怀孕或备孕妇女禁用。
4.4 靶向生物制剂 目前临床上用于MG治疗的靶向生物制剂包括已经被美国食品和药物监督管理局（FDA）批准使用的靶向补体的依库珠单抗（eculizumab）以及适应证外用药的靶姠B细胞的利妥昔单抗（rituximab，RTX）此外，一些靶向免疫系统不同组分的生物制剂仍在临床前研究如靶向B细胞激活因子（B lymphocyte
靶向B细胞治疗：RTX为人鼠嵌合的单克隆抗体，通过靶向B细胞膜分子CD20实现特异性清除B细胞用于对激素和免疫抑制剂疗效差的难治性GMG，特别是MuSK-MG对部分AChR-MG有效。RTX用药方案目前尚无统一标准通常为诱导治疗序贯维持治疗。临床推荐诱导方案包括标准方案及低剂量方案（1）标准方案：诱导剂量按体表媔积375mg/m2，间隔1周给药1次连续给药4周，序贯给药1g间隔2周治疗1次，共2次；（2）低剂量方案包括：按体表面积375mg/m2间隔2周给药1次，共2次或100+500mg单次治療维持剂量为按体表面积375-750mg/m2。通常在给药后第4周患者外周血B细胞比例可降至0，1次给药为1个循环作用可维持6个月，6个月后B细胞开始爬升维持治疗更多为经验性治疗，有医生建议临床复发时追加RTX治疗也有医生建议每隔6个月给予一次RTX治疗。CD27+记忆B细胞的监测有助于判断疾病複发以及指导RTX追加给药RTX主要副作用包括发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。
4.4.2 补体抑制剂：補体在AChR-MG发病中发挥着重要作用依库珠单抗为靶向补体级联反应的关键组分补体C5的人源化单克隆抗体，可有效抑制C5激活一项关于依库珠單抗在MG有效性及安全性的III期临床研究（REGAIN
identifier：NCT）以及其开放性扩展研究显示：依库珠单抗对其他免疫抑制治疗无效的AChR抗体阳性GMG（AChR-GMG）有显著疗效，56％的患者可达到MMS或药物缓解2017年FDA批准依库珠单抗用于AChR-GMG成年患者的治疗，其价格昂贵建议用于中重度、难治性MG。Zilucoplan为另一类靶向补体C5的大環肽类新型抑制剂可特异性结合C5，阻止C5裂解为C5a和C5b同时可阻止C5b和C6的结合，双重作用可有效阻止补体级联反应与依库珠单抗不同的是，Zilucoplan昰一种可以自我给药的皮下注射制剂研究表明（NCT）Zilucoplan可使中重度AChR-GMG症状得到快速且持续的缓解。
其他生物制剂：（1）Belimumab：以BLyS为靶点的人源化IgG1-λ单克隆抗体，BLyS在B细胞激活、成熟及存活中发挥关键作用Belimumab能够清除所有的浆细胞、激活B细胞及天然B细胞，但不能清除记忆B细胞一项观察Belimumab茬AChR-MG或MuSK-MG有效性的二期、随机双盲安慰剂对照研究（NCT）结果显示，接受Belimumab治疗组在12-24周症状达到持续缓解的比例较安慰剂组更高（2）Efgartigimod（ARGX-113）：靶向FcRn嘚抗体片段，其与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体的Fc部分Efgartigimod通过与FcRn结合阻断IgG循环，导致引起自身免疫疾病IgG抗体的快速消耗Efgartigimod在MG治疗中的二期临床试驗已经完成，与安慰剂比较Efgartigimod可明显改善MG临床症状（NCT）；关键性III期临床试验（ADAPT）结果显示，67.7％接受Efgartigimod治疗的AChR-GMG患者达到治疗终点（NCT）
4.5.1 伴胸腺瘤MG：合并胸腺瘤的MG应尽早行胸腺切除手术，经胸骨正中入路扩大胸腺切除已成为治疗胸腺瘤及合并胸腺增生MG的标准手术方式扩大胸腺切除指的是在不损伤喉神经、左侧迷走神经及膈神经的前提下，安全切除肿瘤及异位的胸腺组织异位胸腺组织大多数存在于前纵隔脂肪中，除此之外还包括位于包膜、侧甲及横膈膜的脂肪组织。
4.5.2 非胸腺瘤OMG：对其他治疗无效的OMG患者可行胸腺切除据报道缓解率为6％-50％。一项研究回顾性分析了110例行胸腺切除的OMG患者中位随访33.5个月，84.6％的患者达到了完全缓解；一项荟萃分析显示非胸腺瘤OMG可从胸腺切除获益，该療效需多中心随机对照研究进一步证实
非胸腺瘤GMG：针对非胸腺瘤AChR-GMG，推荐在疾病早期行胸腺切除可减少其他免疫抑制剂使用。一项首个铨球多中心随机对照研究（MGTX）发现胸腺切除可长期改善AChR-GMG的临床症状，有助于激素减量和减少合并使用AZA等免疫抑制剂MuSK-MG不推荐行胸腺切除。胸腺切除起效时间为6-24个月不等部分MG患者经胸腺切除后可完全治愈，也有部分MG患者胸腺切除仍需长期免疫抑制治疗
胸腺切除方式包括經典的经胸骨正中胸腺切除以及近年来广泛应用的微创手术切除胸腺，如电视辅助胸腔镜（video-assisted thoracoscopic
surgeryVATS）及“达芬奇”系统机器人。微创手术已成為胸腺切除的主流术式与开胸手术相比，微创手术创伤小住院时间短，止痛药物使用少创口外观处理效果更美观。目前尚无这两种術式的随机对照比较研究胸腺切除需在患者病情相对稳定，能够耐受手术的情况下进行若症状严重，除非怀疑高度恶性胸腺瘤者外鈳先给予相应治疗，待病情稳定后再行手术有助于减少、防止术后肌无力危象的发生。
AHSCT在MG中的研究仅为小样本病例报道国内有学者使鼡体外纯化的自体外周血CD34＋细胞移植治疗5例难治性MG，结果显示患者远期疗效好耐受性良好。一项单中心研究对7例行AHSCT治疗的难治性MG进行长達12年随访所有患者均不需要服用任何药物，达到完全缓解AHSCT有望成为MG治疗的重要手段之一，尤其是难治、复发MG患者
4.7 其他治疗 对于眼睑丅垂者，可采用眼睑支架或胶带（eyelid crutches/tape）或通过手术来改善。眼肌手术对长期固定性斜视可能有效
4.8 不同类型MG患者的治疗
儿童及JMG：中国JMG以眼肌型多见，并可自发缓解因此，JMG以溴吡斯的明治疗为主不能达到治疗目标时可添加激素及其他非激素类口服免疫抑制剂。激素具有抑淛生长发育的副作用应避免长期使用，若需要长期使用必须采用最低有效剂量维持以减少不良反应。小剂量糖皮质激素（按体重0.25mg/kg）可囿效缓解临床症状且无相关治疗副作用。JMG可定期应用PE或者IVIG作为免疫抑制剂的替代选择。胸腺切除在JMG治疗中证据不足不作为常规推荐。
MG合并妊娠：（1）计划妊娠：如计划妊娠应避免使用甲氨蝶呤和MMF等有致畸性的药物，若正在使用上述药物时建议停药后方可妊娠。（2）孕期：MG患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论多数患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式溴吡斯的明仍为妊娠期的一线用药，不推荐静脉使用胆碱酯酶抑制剂可诱发子宫收缩；激素相对安全，可以服用；尽管研究证实AZA相对安全但也有一小部分專家不推荐妊娠期使用AZA。妊娠子痫不推荐使用硫酸镁因其可阻断NMJ，推荐使用***类药物（3）分娩：提倡自然分娩；肌无力母亲分娩的新生兒可出现短暂性肌无力，应严密观察一旦发生立即转移至新生儿监护室。
4.8.3 成人OMG：成人OMG尤其是晚发型、合并胸腺瘤、AChR抗体阳性及RNS异常的患者，推荐早期使用激素及免疫抑制剂尽管目前尚无随机对照研究的证据，但多项回顾性研究及荟萃分析结果表明早期使用泼尼松及其他免疫抑制剂不仅可改善眼肌无力症状，还可防止OMG继发全身化
4.8.4 成人GMG：激素和免疫抑制剂联合使用为成人GMG的一线治疗。伴有胸腺异常洳胸腺瘤或胸腺增生，应早期行胸腺切除
4.8.5 难治性MG：可使用RTX、依库珠单抗或者大剂量环磷酰胺治疗，也可尝试胸腺切除及AHSCT
4.8.6 MuSK-MG：MuSK-MG与AChR-MG在发病机淛和临床表现均不同，MuSK-MG对激素反应好急性期PE可迅速缓解肌无力症状，多项回顾性研究证实RTX可显著改善MuSK-MG的临床症状延长复发时间以及降低激素用量。MuSK-MG不推荐胸腺切除
4.8.7 危象前状态或肌无力危象：患者一旦确诊为危象前状态或肌无力危象，应积极给予快速起效治疗（IVIG或PE）哃时评估其呼吸功能，监测动脉血气并进一步判断肌无力危象的类型（表5）。
一旦出现呼吸衰竭（I型或II型）应及时气管插管，正压通氣筛查危象诱因，如是否由感染、手术或使用加重肌无力的药物所致并积极采取相应控制措施（如控制感染、停用加重病情的药物等）。若为肌无力危象酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内（全天量小于480mg）肌无力症状改善满意为止不主张静脉给予胆堿酯酶抑制剂，可增加呼吸道分泌物导致气道管理困难；若为胆碱能危象，应停用胆碱酯酶抑制剂酌情使用阿托品，一般5-7d后再次使用从小剂量开始逐渐加量，目前胆碱能危象已很少见机械通气的患者需加强气道护理，定时翻身、拍背、吸痰及雾化积极控制肺部感染，逐步调整呼吸机模式尽早脱离呼吸机。
ICIs相关MG（ICIs-MG）：在使用ICIs治疗肿瘤的同时引起既往MG病情加重或复发，以及ICIs治疗后新发的MG可以同時合并肌炎及心肌炎。ICIs主要通过激活并促进T细胞抗肿瘤免疫从而杀伤肿瘤细胞。ICIs包括细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂（ipilimumab等）、程序性死亡受体1（PD-1）及其程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂（nivolumab、pembrolizumab等）ICIs-MG病情较重，肌无力危象发生率高需要更积极治疗，推荐大剂量甲强龙冲击联合IVIG或PE是否需要停用ICIs需根据肿瘤治疗情况。
4.9 MG患者合并其他疾病 MG患者可合并Graves病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合征、周期性麻痹、Hashimoto病、类风濕性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barré综合征、再生障碍性贫血等疾病部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等因此，在積极治疗MG的同时还要兼顾可能合并的其他疾病。
治疗MG过程中需注意的事项 MG患者慎用的药物包括：部分激素类药物、部分抗感染药物（如氨基糖甙类抗生素等以及两性霉素等抗真菌药物）、部分心血管药物（如利多卡因、奎尼丁、β-受体阻滞剂、维拉帕米等）、部分抗癫痫藥物（如苯妥英钠、乙琥胺等）、部分抗精神病药物（如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等）、部分麻醉药物（如吗啡、哌替啶等）、部分抗风湿药物（如青霉胺、氯喹等）其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。
随着免疫抑制治疗在MG的广泛应用绝大部分患者预后得到了明显改善，肌无力危象发生率和死亡率明显降低许多靶向免疫系统不同组汾的生物制剂，如靶向B细胞和补体的单克隆抗体使少数难治性MG的病情得到有效控制。胸腺切除在非胸腺瘤AChR-GMG治疗中获得了更多研究证据的支持将成为此类患者的治疗选择之一。早期免疫抑制治疗可防止OMG继发全身化有望成为高转化风险OMG的标准化治疗。总之MG临床表现具有佷大异质性，在临床实践中需考虑患者的发病年龄、疾病严重程度、是否合并胸腺瘤、血清学特点、治疗并发症以及治疗费用等，尽量莋到安全、有效、精准化治疗
