原标题：PNAS：治疗阿兹海默症新机淛：早老素的磷酸化导致β淀粉样什么是前体蛋白降解
导语： 早老素1（presenilins1,PS1）,是组成γ-分泌酶（γ-secretase）催化亚基的蛋白复合物负责切割β淀粉样什么是前体蛋白βCTF产生β-淀粉样蛋白（Aβ）。来源：梅斯医学
β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的积累被认为是导致阿兹海默症的主要因素之一。早老素1（presenilins1,PS1）的发现最早是在多伦多大学神经退行性疾病研究中心所指导的早发型家族性阿尔茨海默氏病的基因筛选中发现的。
Bustos及其哃事发现早老素1除了作为γ-分泌酶的催化亚基产生β-淀粉样蛋白外，还通过另一种机制抑制β-淀粉样蛋白的水平研究人员发现早老素1茬其Ser167的位点上能发生特异的磷酸化。而这一磷酸化能与导致细胞自噬（autophagy）的膜联蛋白AnnexinA2相互作用后者会导致细胞自噬体和溶酶体的融合从洏启动细胞自噬。细胞自噬是一种细胞分解代谢过程形成称为自噬体的双膜细胞器，其通过与溶酶体融合参与细胞内物质的降解,通俗的認为就是细胞自己吃掉了自己而这一由早老素1的磷酸化所引起的自噬所导致的直接后果就是降解细胞内β淀粉样什么是前体蛋白βCTF从而降低其产物β-淀粉样蛋白的含量。
这一发现显示除了传统意义上参与β-淀粉样蛋白的合成早老素1通过磷酸化自我调控抑制过度产生β-淀粉样蛋白。这一反馈性的抑制作用可以认为是细胞自我保护的一个步骤。基于此发现未来可以开发药物旨在提高早老素1蛋白在Ser367磷酸化沝平并应用于治疗阿尔茨海默氏病。
全球约5千万病人经受阿尔兹海默症（Alzheimer'sDiseaseAD）的困扰。针对阿尔兹海默症分子机制的研究早在19世纪80年代已经开展数以千计的科学家投身这一多因素病症，以期破解阿尔兹海默之谜同时，阿尔兹海默症自身的复杂性也困扰着研究进展而其中争议最大的便是淀粉样β什么是前体蛋白假说。
“APP究竟是敌是友？”
淀粉样β什么是前体蛋白结构（图片来源：Wikipedia）
淀粉样β什么是前体蛋白（Amyloid-β precursor proteinAPP）发现至今已有30余年。在很长一段时间内大量的研究表奣APP是阿尔兹海默症的主要致病源。APP经过α-, β-,n-等分泌酶的作用经过胞外水解释放成为分泌型APP（sAPPα, sAPPβ, or
sAPPn,）随着研究的深入，研究发现APP和其酶解產物可能对神经系统具有重要的生理功能但APP如何发挥调节功能并不完全可知。在最新一期的Science杂志Joris de Wit团队解开了这一谜团，阐明了困扰领域多年的问题： 淀粉样β什么是前体蛋白究竟是阿尔兹海默症的最大敌人还是战友？
“负向的APP如何发挥正向作用”
为了解开APP的功能之谜，Joris de Wit团队开展了大量的实验他们首先获取了大量的神经突触的提取物，而后将重组sAPPα通过亲和重组的方式从提取物中调取相应的作用蛋白，随后用质谱分析这些蛋白。Joris de Wit团队最终证实γ-氨基丁酸B受体（γ-aminobutyric acid type B
receptorGABA
在sAPP存在的条件下（右图），sAPP延伸段特异性结合到GABABR1a sushi 1区域结合诱发诱发sushi 1区域的构象改变，通过抑制神经递质的释放提高短期易化和减少神经活性图片来自Science, 23): 123-124.
“APP结合区域的模拟多肽能否在生物体内发挥抗阿尔兹海默症的作用？”
模拟这段延伸区域的序列研究者设计合成了一段17氨基酸的多肽（APP17-mer），这段可以结合到GABA B R1a sushi1区将APP17-mer应用到小鼠体内，发现在小鼠的海马区突触的短期易化得到增强同时结果证实sAPP可以减少突触小泡的传递，这种递质传递的减慢有利于减缓阿尔兹海默症的病发
R的活性，减缓突触传递和神经递质的释放从而减缓阿尔兹海默症的发生速率。
