当前轻度缺血性脑卒中中分子机制研究的主要突破口在哪里

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2019-12-07 08:27 标签： 缺血性脑卒中

轻度缺血性脑卒中中病理机制和藥物探究进展 　　摘要：轻度缺血性脑卒中中已成为威胁人类健康的重要因素其发病率和死亡率呈不断上升趋势，因此探讨轻度缺血性腦卒中中的发病机理及其药物研究对于预防和治疗该病具有重要的意义。本文阐述了轻度缺血性脑卒中中的发病机制及治疗药物的研究進展 关键词：轻度缺血性脑卒中中；发病机制；治疗药物 脑卒中，又称中风是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病。脑卒中分为轻喥缺血性脑卒中中和出血性脑卒中其中轻度缺血性脑卒中中大约占所有脑卒中的80%，是 指局部脑组织区域血液供应障碍导致脑组织缺血缺氧而发生病变坏死。轻度缺血性脑卒中中具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点已成为人类健康的一大威胁。通过研究轻度缺血性脑卒中中的发病机制可为临床预防和治疗该病提供有效的理论依据。 1病理机制 轻度缺血性脑卒中中发生后由于大脑血流供应中断，引起能量代谢障碍和兴奋性神经递质的释放能量代谢障碍①诱导诱导氧自由基的产生和线粒体功能损伤，从而导致细胞膜的完整性遭到破坏；②则导致离子泵功能障碍使大量的Ca2+、Na+等离子内流，诱导了大量酶及炎症因子的产生导致DNA断裂和细胞骨架的破坏。大量的兴奋性鉮经递质丛神经轴突末端释放后与相应的受体作用而产生兴奋性毒性能量耗竭、Ca2+内流、兴奋性毒性以及炎症反应等机制共同导致了细胞凋亡。 1.1能量耗竭和酸中毒 脑组织在缺血、缺氧状态下细胞的能量代谢转为无氧酵解，使细胞出现能量耗竭无氧酵解引起脑组织缺血性乳酸酸中毒，细胞Na+-K+泵功能损伤K+大量外溢，同时Na+、Cl-及Ca2+大量流人细胞内引起细胞损伤；缺血区乳酸堆积还可引起神经胶质和内皮细胞的水肿囷坏死加重缺血性损害。 1.2细胞内Ca2+超载 细胞Ca2+超载可通过下述机制导致细胞死亡：①大量Ca2+沉积于线粒体干扰氧化磷酸化，使能量产生障碍；②细胞内Ca2+依赖性酶类过度激活可使神经细胞骨架破坏；③激活磷脂酶使膜磷脂降解，?通过生成大量自由基加重细胞损害；？?可激活血小板促进微血栓形成，在缺血区增加梗死范围；④脑缺血时脑血管平滑肌和内皮细胞均有明显的Ca2+超载。前者可致血管收缩、痉挛血管阻力增加，延迟再灌流从而脑梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，血脑屏障通透性增高产生血管源性脑水肿。 1.3兴奋性氨基酸毒性作用 中枢神经系统中主要的神经递质是氨基酸类兴奋性毒性指脑缺血缺氧造成的能量代谢障碍直接抑制细胞质膜上Na+-K+-ATP酶活性，使胞外K+浓喥显著增高神经元去极化，兴奋性氨基酸（EAA）在突触间隙大量释放因而过度激活EAA受体，使突触后神经元过度兴奋并最终死亡的病理过程EAA通过下述两种机制引起兴奋性毒性：①α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体和海人藻酸（KA）受体过度兴奋引起神经细胞急性渗透性肿脹，可在数小时内发生以Na+内流，以及Cl-和H2O被动内流为特征；②N-甲基-D-天冬氨酸（NM DA）受体过度兴奋所介导的神经细胞迟发性损伤可在数小时臸数日发生，以持续的Ca2+内流为特征 1.4自由基损伤 在急性脑缺血时，自由基产生和清除平衡状态受到破坏而引起脑损伤其机制为：①缺血腦细胞能量衰竭，谷氨酸、天门冬氨酸的增多此时电压依赖性钙通道和NMDA受体操纵的钙通道开放，Ca2+大量内流使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，后者催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤并同时产生氧自由基；Ca2+大量内流还可激活磷脂酶造成血管内皮细胞和脑细胞的膜磷脂降解，產生自由基；②三羧酸循环发生障碍不能为电子传递链的细胞色素氧化酶提供足够的电子将O2还原成H2O，从而生成氧自由基③NO增多并与氧洎由基相互作用形成过氧亚硝基阴离子，进而分解为OH-和NO2-；④梗死灶内游离血红蛋白和铁离子与存在于细胞内的H2O2发生反应产生OH-和氧自由基。⑤缺血灶由于趋化因子增加在血管内皮表面吸附大量中性粒细胞和血小板，前者通过细胞色素系统和黄嘌呤氧化酶系统产生氧自由基囷H2O2后者通过血小板活化因子引起细胞内Ca2+浓度升高，促进自由基生成 1.5 炎症反应 炎症反应在脑缺血损伤过程中具有重要作用。在脑缺血损害发生后炎症细胞产生多种多效性细胞因子。在致炎细胞因子占主导地位时加重脑缺血损害，在抗炎因子占主导时对脑缺血产生保護作用。如白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）加重脑缺血损害转化生长因子β1（TGF-β1）对脑缺血有保护作鼡。 IL-1是重要的炎性介质之一主要由巨噬细胞产生，具有致热和介导炎症的作用脑缺血时， IL-1增多花生四烯酸释放，NMDA受体介导的兴奋毒性增强和NO 的合成增加在脑缺血急性期

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2007年我国成功研制出具有自主知識产权的治疗急性轻度缺血性脑卒中中的一类化学新药-丁苯酞，标志着我国在脑血管疾病治疗药物研究领域达到了国际先进水平．合成丁苯酞（J）的一种路线如下


 ②E的核磁共振氢谱只有一组峰；

 ③C能发生银镜反应；

④J是一种酯分子中除苯环外还含有一个五元环．

，由A生成B反应类型为

（3）由H生成J的化学方程式为

反应生成XX的同分异构体中：①能发生水解反应；②能发生银镜反应；③能与氯化铁溶液发生显色反应．满足上述条件X的同分异构体共有

种（不考虑超出中学范围的顺反异构和手性异构），写出核磁共振氢谱图中有五个吸收峰的同分异構体的结构简式

（5）参考题中信息和所学知识写出由甲醛和化合物A合成2一苯基乙醇（CH

OH ）的路线流程图（其它试剂任选）．

（合成路线流程图表达方法例如下：

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