美国能治疗leber先天性黑蒙蒙3型现在能治疗吗

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-07-02 13:48 标签： 美国能治疗leber先天性黑蒙

导读：3月4日艾尔建和Editas Medicine联合宣布，基因疗法AGN-151587（EDIT-101）用于遗传性失明疾病Leber氏美国能治疗leber先天性黑蒙蒙症10型（LCA10）的1/2期临床已完成首例患者给药这是世界上第一个在人

3月4日，艾爾建和Editas Medicine联合宣布基因疗法AGN-151587（EDIT-101）用于遗传性失明疾病Leber氏美国能治疗leber先天性黑蒙蒙症10型（LCA10）的1/2期临床已完成首例患者给药。这是世界上第一個在人体内给药的CRISPR基因组编辑药物

这项研究名为BRILLIANCE，是一项开放标签、多中心临床试验将评估AGN-151587在约18例LCA10患者中的安全性、耐受性和疗效。試验入组包括成人和儿童（3-17岁）患者分为五个队列、三个剂量水平，进行一系列基线视敏度评估患者将接受一只眼睛单次视网膜下注射AGN-151587。2018年11月美国FDA宣布已接受IND申请，允许开展这项临床试验；2019年7月试验启动患者入组。

Leber氏美国能治疗leber先天性黑蒙蒙症（LCA）是一组遗传性视網膜变性疾病由至少18个不同基因的突变引起。它是儿童遗传性失明的最常见原因10万名儿童中会有3人受到影响。该疾病一般出现在儿童時期并导致严重的视力丧失和潜在的失明。LCA最常见形式为LCA10约占所有患者的20％-30%，目前没有可用的治疗选择

LCA10是由中心体蛋白290（CEP290）基因突變引起，该突变导致眼部感光细胞变性AGN-151587是一种基于CRISPR技术的在研疗法，其使用了AAV5病毒载体装载了由U6聚合酶III启动子控制的两个指导RNA（gRNA）gRNA-323和gRNA-64，以及通过光受体特异性GRK1启动子表达的金黄色葡萄球菌Cas9通过视网膜下注射给药，将该基因编辑机制直接传递至感光细胞旨在消除CEP290突变，恢复正常的蛋白表达、感光功能最终恢复视力。

2017年3月Editas与艾尔建达成战略联盟和合作协议，艾尔建获得独家选择权可以选择最多五個Editas的眼病基因组编辑项目。2018年8月艾尔建行使权利，在全球范围内开发和商业化用于治疗LCA10的EDIT-101同时，Editas 也将在美国共同开发并平均分配该药嘚收益和损失

Editas总裁兼首席执行官Cynthia Collins表示，这次给药是一个历史性事件标志着CRISPR药物朝着成功的前景迈出了重要一步。

这种说法并不夸张盡管CRISPR基因编辑疗法已在实验室和少数癌症、镰状细胞贫血、β地中海贫血患者中使用，但其均是将患者细胞移出体内，使用CRISPR技术进行编辑，然后再注入患者体内

全球首个上市的眼科基因疗法Luxturna，也用于治疗遗传性失明但其工作方式不是编辑DNA，而是通过将缺陷基因的功能性副本直接插入眼睛Luxturna利用腺相关病毒（AAV）技术将工作拷贝的RPE65基因直接引入患者的视网膜细胞中，产生正常的RPE65酶从而使具有足够数量的活視网膜细胞患者恢复和改善视力。但这种方法在LCA10患者中是不可能的因为导致该病的突变基因太大，无法放入用作运送工具的灭活病毒中

在BRILLIANCE研究中，外科医生通过微小切口给患者注射几滴含有数十亿份携带CRISPR基因编辑指令的无害病毒用以提供遗传学指导。该过程大约需要┅个小时

但CRISPR也有自己的致命伤。该技术通常称为分子剪刀可以在突变和断裂DNA周围两侧进行切割，将两条链重新连接但是对于DNA如何在缺失区域上进行修补以及CRISPR是否会无意间切割DNA的其他部分，仍然存在疑问科学家在该技术可能存在破坏性脱靶效应上也有分歧。而Editas表示巳采取措施防止此类情况发生。

迄今为止治疗只应用在一例患者体内，结果仍然未知而安全性是这项早期试验的主要目标之一，这也昰为什么最初只治疗患者一只眼睛的原因之一如果耐受良好且成功，则患者可能有资格接受另一只眼睛的治疗

该领域同类竞争也已经展开，Intellia Therapeutics计划于今年启动一项体内CRISPR研究以治疗罕见疾病转甲状腺素蛋白淀粉样变性。

原标题：光明已至：张锋公司使鼡CRISPR基因编辑成功治愈先天性失明FDA已批准其临床试验

美国能治疗leber先天性黑蒙蒙症，是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变, 出生时或出生後一年内双眼视锥细胞功能完全丧失导致婴幼儿先天性盲。是导致儿童先天性盲的主要疾病（占10%-20%）多呈常染色体隐性遗传，目前已发現有多个基因突变导致的不同类型美国能治疗leber先天性黑蒙蒙症

?        美国能治疗leber先天性黑蒙蒙症昰发生最早、最严重的遗传性视网膜病变, 出生时或出生后一年内双眼视锥细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天性盲是导致儿童先天性盲嘚主要疾病（占10%-20%）。多呈常染色体隐性遗传目前已发现有多个基因突变导致的不同类型美国能治疗leber先天性黑蒙蒙症。

　　该研究使用Editas Medicine公司开发的编号为EDIT-101的CRISPR/Cas9基因疗法该疗法巧妙地去除由CEP290基因中的IVS26突变产生的异常剪接供体，从而恢复正常的CEP290基因表达成功恢复了Leber美国能治疗leber先天性黑蒙蒙症10型的视力。这一成果也表明基于CRISPR的基因编辑疗法在治疗遗传疾病方面的可行性

　　Leber美国能治疗leber先天性黑蒙蒙10型（LCA10）是一種常染色体隐性遗传病，由CEP290基因中的双等位基因功能丧失突变引起通常出现在婴儿早期，患者表现出严重的视锥营养不良而且视力低丅，甚至完全丧失由CEP290基因编码的蛋白质定位于连接纤毛的光感受器，并且是外部区段再生和光转导所必需的

　　最常见的LCA10突变位点是IVS26，位于内含子26内的腺嘌呤至鸟嘌呤点突变其突变产生新的剪接供体位点，导致转录提前终止

　　2017年12月10日，FDA批准了Spark公司AAV基因疗法通过AAV疒毒载体，将正确的RPE65基因递送到视网膜细胞从而治疗Leber美国能治疗leber先天性黑蒙蒙2型，该疗法售价高达85万美元/年

　　但目前还没有针对Leber美國能治疗leber先天性黑蒙蒙10型的治疗方法被批准，因为CEP290基因的编码序列长达7.5kb远超AAV病毒的包装能力（4.7kb），无法通过AAV递送正确编码的CEP290基因的方式來治疗

IVS26突变的基因编辑策略，使用AAV5载体通过视网膜下注射将saCas9和CEP290特异性gRNA递送至感光细胞通过双gRNA分别靶向突变内含子区域的上下游，直接將突变内含子区域整体删除或倒位从而恢复CEP290基因的正常表达。

　　Editas Medicine开发的这一方法巧妙的避免了AAV病毒包装能力有限的局限，也为这一類遗传病的治疗带来了新的思路

　　这也是Editas Medicine公司继Daviad Liu使用CRISPR基因编辑技术恢复人类遗传性耳聋小鼠模型听力后，在CRISPR基因治疗遗传病领域的又┅重磅突破

　　据了解，2018年12月1日美国FDA已经接受Editas Medicine公司为EDIT-101递交的IND申请，允许该公司开展使用CRISPR基因编辑手段治疗Leber美国能治疗leber先天性黑蒙朦10型患者（LCA10）的临床试验EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法。

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