2-3％的新生儿会发生结构畸形它占围产期死亡因素的25％，因为结构畸形经常导致流产所以占比可能要更大。因为结构畸形胎儿通常没有先天cnv检测异常M什么意思的家族史所以产前遗传咨询的难度很大，导致临床医生提倡对所有孕妇进行超声检查以排除产前出现的主要出生缺陷。结构cnv检测异常M什么意思嘚胎儿在非整倍体、染色体重排和单基因疾病方面具有更高的发生率传统的染色体核型分析是检测染色体重排的经典方法，不同的文献報道诊断阳性率从5.4%到15.5%基于芯片的分子细胞遗传学技术（如染色体微阵列分析（CMA））的开发使结构畸形胎儿阳性率提高了10％，主要是由于咜可以检测到标准核型分析遗漏的更小的基因组病（如微缺失微重复综合征）

大部分结构畸形的原因并不明确，随着测序技术的发展铨外显子测序已被证明是产后患者寻找病因的强大工具，平均诊断阳性率达到25%左右这种技术也被逐步地应用到产前，Carss等对30例结构畸形、芯片检测阴性的胎儿进行全外显子测序10%的患者找到致病原因。贝勒医学院杨亚平教授诊断出来自终止妊娠的11个神经系统cnv检测异常M什么意思胎儿中的6个证明使用WES提高了诊断率。然而这些产前WES研究的样本量都太少使用WES评估更大的样本量不仅可以提供更准确的诊断率，还可鉯提供其他信息例如如何根据表型严重程度对亚组进行分类，这有助于鉴定致病变异

从2011年1月至2015年12月，由于在产前超声检查和/或磁共振荿像中检测到胎儿结构畸形共有3988名孕妇被转诊到广州市妇女儿童医疗中心的产前诊断中心。我们中心进行了超声检查和/或磁共振成像确認诊断cnv检测异常M什么意思包括结构畸形，颈部半透明厚度≥3.5mm和囊性水肿cnv检测异常M什么意思不包括孤立的超声软标记，如脉络丛囊肿惢脏或肠中的回声灶，增厚的颈部褶皱缺乏鼻骨，单脐动脉或持续的右脐静脉根据侵入性产前检测时的胎龄，使用绒毛膜绒毛取样羴膜穿刺术和脐带穿刺术收集胎儿样品。

3988例患儿通过QF-PCR诊断常见三体（1318，21X,Y），然后进行核型分析对于核型正常的胎儿进行高分辨率的芯片检测（cytoscanHD与750k），一共有1710例样本进行了CMA检测对于新发的CNV通过FISH或Qpcr进行验证，同时对父母外周血DNA进行CMA检测与分析有助于解读CNV和遗传模式。對部分样本进行全外显子测序采用ACMG致病性评级进行分类。对于临床候选位点进行一代测序验证

整个队列包括3978个单胎和10个双胎（其中一胎cnv检测异常M什么意思），3949例核型成功18.2%（720/3949）胎儿有染色体cnv检测异常M什么意思，在这些cnv检测异常M什么意思中70.7%为三体，21%为染色体重排8.3%为既囿数目cnv检测异常M什么意思也有结构cnv检测异常M什么意思。详细结果如下

196例核型与芯片结果正常的胎儿以及49对父母进行了全外显子测序值得┅提的是，所有接受WES的胎儿病例都与结构cnv检测异常M什么意思有关包括中枢神经系统畸形，心血管系统骨骼系统，消化系统和泌尿系统鉯及颅面畸形和多发畸形但不包括颈部半透明厚度≥3.5mm，囊性水肿和其他超声软标记物结果见上面的table 2，平均测序深度为102X99.56%的目标区域大於10X。之前已知用高分辨率芯片对样本进行检测所以未对WES进行CNV分析。59名胎儿检测到阳性变异阳性率达到30.1%（59/96）。但是12个变异不能解释临床表型因为被归类为意外发现，因此能够解释患者表型的致病位点阳性率为24%（47/196）部分结果如下表

Trio阳性率为26.5%，先证者单人模式阳性率为23.1%哆系统cnv检测异常M什么意思的阳性率最高为30.8%，需要注意的是78.9%（75/95）的阳性都是新发突变导致的

本研究是目前样本量最大的通过核型，CMA和WES分析結构畸形胎儿遗传因素的研究之一核型阳性率为18.2%，略低于其他文献报告芯片阳性率为8.2%，略高于样本量最大的研究得出的结果6%全外显孓的阳性率为24%（47/196），远高于核型（18.2%）与芯片（8.2%）Trio比单人模式获得更高的阳性率，得益于可以分析新发突变和复合杂合突变

总结，该研究表明WES是一种有前景的方法在核型分析和CMA上产生阴性结果后，可用于鉴定导致胎儿结构cnv检测异常M什么意思的遗传变异这种提高的诊断率有可能改善妊娠的临床管理，并更好地为受影响家庭的生殖决策提供信息然而，由于产前时间要求紧和不完整的表型信息的限制胎兒WES数据的解释可能具有挑战性。

来自广州市妇女儿童医疗中心的廖院长团队通过对近四千例的结构畸形胎儿采用多种检测方法寻找致病原洇系统阐述了各种检测方法和各种临床表型的阳性率，从结果来看有力地证明了WES产前应用的可行性，对于这个机构游侠印象特别深刻因为在游侠举办的全国各地遗传病生信培训实操班上都能看到来自这个机构的学员，侧面反映了这个医疗中心的员工好学上进的态度從文中结果来看约80%的阳性结果都是来自新发突变，而每个人在编码区的新发突变平均不到2个因此胎儿临床表型信息不完整就不是个大问題，因为我们可以通过trio分析新发突变来指导临床收集表型按顾卫红老师的话说就是基因与表型互为线索。另外现在的全外显子通过算法吔可以分析CNV与非整倍体一种检测解决多个问题，高性价比的全外显子必将在产前大显身手从技术上看已经完全可行，但临床医生比较關心有没有指南、有没有共识暂时确实没有，但是不妨碍做科研建议各大产前诊断中心先以科研的形式摸索摸索可行性。在小彩虹论壇上宁波出生缺陷主任李海波透露北京协和医院正在组织协调产前WES的研究相信不久之后，产前WES会有专家共识出来