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数据不存在!沈琳教授：积极探索胃癌治疗新靶点
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沈琳教授接受丁香园记者专访 丁香园：胃癌在各种肿瘤中异质性较高，个体化治疗及靶向治疗相对都比较复杂。请问沈教授在对胃癌进行靶向治疗时的靶点应如何筛选？ 沈琳教授：目前对于胃癌的治疗与其他实体瘤有很多类似的地方，其靶向治疗必须找到合适的靶点。对于胃癌来说其异质性较强，大部分患者很少能够找到共同的靶点。比如Her2阳性患者，大概只占15%左右，但这个人群已经算比较大，其他的人群可能更少。比如说EGFR 、k-ras等，突变的点大概只有3%。如果突变人群占比很少，只有3%或者5%，这种情况下在人群中作临床研究就特别困难，所以这就导致我们对于胃癌的整体研究比其他实体瘤相对滞后。而且胃癌为中国高发，亚洲高发，欧洲低发，国外人研究他们的高发病。而我们必须关注我们的高发病人群。最近几年的研究中大家意识到，要找到一种方法针对所有人群、治疗所有疾病是不可能的，就迫使我们去寻找具有人群针对性的治疗方法，即使这一人群数目较少，也必须落实到某个个体、某个小人群上。 根据现有研究表明，除了Her2阳性以外，80%阴性的患者还不能确切治疗。所以现在大家关注以下重要的几点，如c-met在未来治疗靶点上是比较具有前景的，包括其他几点，k-ras、b-raf等等这一信号传导通路中非常重要的靶点都得到大家重要的关注。针对这些关注，一些制药企业或者研发机构就会生产一些新的药物。然后我们通过科学的手段，一步一步的研发下去。目前研究比较热点的靶点就是c-met。C-met是一个跨膜受体，具有胞外区域和胞内区域，现在有针对于其配体HGF细胞因子的靶点，受体和配体结合后就会激发信号传导，引发细胞的增值、迁徙、转移等。针对于配体，我们可以对信号传导进行阻滞。还可以针对于胞外受体，和它结合从而阻止下游的信号传导。还有对于胞内区，我们一般使用络氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止整个信号的传导路径，从而使细胞不能增值、迁徙、转移，达到治疗肿瘤的目的。 目前针对这些靶点进行治疗的药物，有的研发相对较快已进入三期临床研究，进入三期临床研究的药物，大概在未来的三五年我们将知道其治疗效果的好坏。治疗好的药物马上就会转为临床实践，在临床上病人就能拿到这样的药物。如果治疗效果不好，就需要继续探索。还有需要新的药物，包括小分子络氨酸酶抑制剂也在做一期和二期的临床研究。我相信，如果找到合适的靶人群以及合适的靶点，那我们就可以根据病人的选择进行个体化的治疗。 丁香园：Her2和c-met具有一些共表达的蛋白。那么将来是否能够针对这两种蛋白进行多靶点的联合治疗？ 沈琳教授：这完全是可以的。在蛋白层面，如果有的人群蛋白是共表达的，就是说Her2高表达的人群，c-met也可以高表达，c-met高表达的人群也可以有Her2的高表达。但是对于突变来讲，是排他的，有c-met突变就没有Her2的突变。实际上这些信号传导路径是交叉的，具有网络的内在联系，只不过这种内在的联系目前我们还不能完全了解，但是肯定它们彼此具有互相的调节和互相依托的作用。如果把其中一个路径阻断，信号仍能从另外一个旁路路径继续传导。我们常说条条大路通罗马，我们把铁路阻断了，空路仍能到达。只有把所有的信号传导路径都阻断，肿瘤的组织才能真正的得到破坏。所以，将来能否多靶点联合药物治疗，从理论上是可能的，但是c-met单独的靶向药物治疗仍在实验之中，在临床上还没有正式用于患者的治疗，我们现在这个时机还不够成熟，还需要以后一步一步的走。 丁香园：胃癌是我国比较高发的疾病，您认为我国对胃癌的疾病研究现状怎样？ 沈琳教授：总体来讲我国对胃癌的研究相对于全球比较滞后，这几年大家一直在奋起直追。因为国内有巨大的需求，我们的病人在等待新的治疗方案。就诊断方面而言，比如说早诊断早治疗的问题，因为科普知识的增加，大家对于这种疾病的认识逐渐提高，早诊率在逐渐的缓慢提高。虽然早诊率较低，但仍有所改善。另外对于局部进展期胃癌的综合型治疗理念已经大大提高，这一部分病人的综合治疗水平提高，他们的自愈率也逐渐提高。再者对于晚期胃癌患者个体治疗选择的研究目前也逐渐规范，而且大家的合作精神也越来越多。大家更愿意去做一些对临床真正有意义的研究，而不是单纯的做课题、写论文、拿经费，真正是针对于老百姓的疾苦而解决一些临床实践问题。这是大家的关注点，只是我国目前对于临床研究的支持基金设置我认为还不够。如果在这一领域的支持能够强化，我相信对于能够使广大胃癌患者收益的研究成果会越来越多。 丁香园：再次感谢沈教授接受我们的采访，祝您工作顺利！
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关注丁香园微信号沈琳教授：胃癌分子靶向药物研究进展
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丁香园：我们知道，目前胃癌领域最关注的治疗靶点包括HGF/MET通路、PARP靶点和PD-1/PD-LI靶点，您可否为我们具体介绍一下这三种治疗靶点目前的研究进展如何？ 沈琳教授：我国胃癌发病率比较高，大家都在寻找新的治疗靶点。大家比较关注新靶点的几个方面：明确的靶部位，靶点是否与胃癌的发生发展有明确的相关性。 目前一些cMET抑制剂已经进入III期临床试验，无论是单抗类药物还是小分子抑制剂都有适合的治疗人群，也就是说并非针对所有的胃癌人群。不同的人群应该选择不同的新靶点药物进行治疗。目前这方面的研究正如火如荼地开展着，希望未来能有更多的胃癌患者从中获益。 胃癌的患者并非对药物不敏感，问题是随着用药时间的延长，患者发生了耐药。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡。韩国研究者在这方面进行了I和II期的临床研究，而在II期研究中发现，很重要的标志物并非是PARP环节的表达，而是通过另外的途径发挥作用的。 PD-1和PD-L1路径当中，肿瘤细胞和T细胞通过PD-1和PD-L1的结合，使得杀伤肿瘤细胞的免疫细胞的活性失活。如果连接阻断，肿瘤细胞的T细胞抑制作用将消失。国际上做的I期临床研究中，胃癌的研究具有非常好的前景，常规治疗全部失败的患者能够从中获益，这给予我们非常大的鼓舞，希望这个领域能有重大的突破，但是研究结果应用于临床还需要很长的时间。 丁香园：前不久，您这对胃肠间质瘤诊疗共识的更新也发表了一盘要点解读，能否请您介绍一下在这次共识更新的内容中，哪一些最应引起临床医生的重视？ 沈琳教授：医生目前比较关注已经存在的手术治疗和靶向治疗以后出现的临床复杂问题。例如本次CSCO会议中很多医生对于估息手术的问题争议比较大，这些临床热点问题是我们更新指南时需着重注意的。另外我们要确定临床存在争议、仅达成一部分共识的问题，如手术模式、小间质瘤的定义等。还有一些重要的临床问题如穿刺活检的时机、综合治疗、耐药问题等。
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今日去我院某教授跟门诊，有一位中年女性患者因“反复失眠20余年”来就诊。在此之前我并不知道真正意义上的熊猫眼，不过今日可真的见识到了，特拍了一张照片：
刘某，女，32岁，第一次怀孕，停经已12周。该患者停经的第九周开始出现恶心呕吐，开始时呕吐尚不多，3-5次每天。后来呕吐逐渐加重，7-8次每天，呕不能食，呕出食物及黄胆水。
黄芪10克，党参（或太子参）10克，丹参10克，炒白术10克，薏苡仁15克，仙鹤草15克，白花蛇舌草15克，甘草5克。功能
益气活血，健运脾胃。主治
适用于治疗慢性萎缩性胃炎，或伴有肠上皮化生等
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沈琳教授：结直肠癌临床生物学特性指导个体化治疗
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美国进行的CALGB40101研究是一项2×2析因设计的试验。2012年发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）的结果显示，对接受手术的0～3个阳性腋窝淋巴结乳腺癌女性患者，6周期的多柔比星+环磷酰胺（AC）或紫杉醇（T）辅助化疗临床结果不优于4周期（J Clin Oncol30:4071）。 6月16日在线发表于J Clin Oncol的CALGB40101试验探究了T单药辅助化疗是否非劣效于AC联合方案。研究纳入了个阳性腋窝淋巴结接受手术的乳腺癌女性患者，平均随访6.1年，发生437次复发事件后，T与AC相比的主要终点无复发生存（RFS）风险比（HR）为1.26[单边95%置信区间上限值（UCB）为1.48（＞非劣效性界值1.3）]，AC更有优势，不能得出T非劣效于AC的结论。 有266例患者死亡，总生存（OS）的HR为1.27，更有利于AC（UCB为1.56）。5年时估测AC治疗的RFS和OS率绝对优势分别为3%（91%对88%）和1%（95%对94%）。所有9例治疗相关死亡患者均接受的是AC方案，并包含在RFS和OS分析中。AC治疗的患者更常见血液学毒性，T治疗的患者更常见神经病变。 该研究未显示T非劣效于AC，且不可能随事件和随访时间的增加而改变。T较AC毒性小。■同期述评事后诸葛亮：看乳腺癌辅助治疗试验加拿大多伦多大学帕梅拉古德温（PamelaJ.Goodwin），美国梅奥医学中心卡拉鲍尔曼（KarlaV.Ballman），加拿大麦克马斯特大学马克莱文（MarkLevine） 成功地进行Ⅲ期临床试验具有挑战性，尤其是在乳腺癌辅助治疗的情况下，即使最简单的研究设计，因疾病预后相对较好，事件率较低，因而需要样本量很大，随访期延长。而CALGB40101是一项设计较复杂的大型乳腺癌辅助治疗试验，旨在提供与临床实践相关的结果。 尽管我们认可该研究结果的解读，但在进行试验的过程中有一些重要的方法学问题，需要进一步讨论。首先，这是一个极为复杂的试验。采用析因设计应用1个数据集回答2个问题（6个周期辅助化疗是否优于4个周期；T是否非劣于AC方案）。但析因设计如要实现统计效力，必须2个治疗问题（治疗时间和种类）间没有相互作用，否则4组间应分开进行分析，导致每个问题的统计效力降低。从临床角度，6周期较4周期T对DFS的改善大于6周期对比4周期AC，因患者较难耐受6个周期AC的毒性。换言之，将2个AC组联合对比2个T组，是无效的，无统计意义的结果不能做解读。因而可能需改变统计方法，增加样本量。 CALGB40101选择非劣效性试验是合适的，常用于新治疗较标准治疗成本低、易施行或更安全的情况。非劣效性边界值（NIFm）的选择很关键。近期对肿瘤临床非劣效性随机试验的荟萃分析显示，预设的HR NIFm中位值为1.25。该试验选择的NIFm＜1.3，意味着研究者愿意放弃30%的RFS获益来断定T与AC等效。采用这么高NIFm的风险是所谓的阳性结果（如显示为非劣效）可能导致实践的改变。所幸的是，尽管入组较慢且未完成，还是获得了明确的结果，HRUVB为1.48，即使完成入组，UVB＜1.3的几率不到5%。显然，T较AC未显示非劣效性，不能作为替代治疗的推荐。 该试验入组慢导致提前终止，入组慢与研究进行过程中几次改变方案[AC改为密集给药、增加纳入腋窝淋巴结1～3个阳性患者、人表皮生长因子受体2（HER2）检测和靶向辅助治疗]有关，尽管这种调整反映了很好的临床试验实践，但增加了设计的复杂性，使结果的解读变得模糊。 CALGB40101未考虑到已有研究显示多药化疗优于单药。此试验结果对目前实践的普及性有限，因为很多女性患者既接受了紫杉类也接受了蒽环类药物。T潜在性劣于AC的结果确实不支持早期乳腺癌患者弃用蒽环。 设计具有改变临床实践潜力的研究仍具挑战，需要在严谨性与可行性和成本间进行平衡和妥协。目前的研究环境已不允许拖延入组过程。简洁明了的设计和快速入组可能产生与临床最相关的结果。■国内专家点评乳腺癌单药T替代AC辅助化疗仍证据不足山东大学齐鲁医院乳腺外科 杨其峰 李小燕 乳腺癌是实体瘤中化疗最有效的肿瘤之一，目前常用的化疗药物有环磷酰胺（C）、甲氨蝶呤（M）、氟尿嘧啶（F）、多柔比星（A）、表柔比星（E）、紫杉醇（T）等，常用的联合方案已由最初的CMF方案发展到今天常用的CAF，AC，AC-T，TAC等组合。 虽然美国国立综合癌症网络（NCCN）指南针对乳腺癌的病理类型有不同的一线、二线化疗方案，但由于临床医生的个人偏好，目前乳腺癌术后一线化疗方案选择仍存在很大的差异。不同的化疗方案及其周期的长短都可能会影响疗效，化疗方案及周期的选择仍是临床研究的热点。 CALGB40101研究在0～3枚阳性腋窝淋巴结的乳腺癌患者中试图解决两个问题：第一，6个周期的术后辅助化疗是否优于4个周期；第二，辅助化疗单药T方案是否非劣效于AC联合方案。 针对第一个问题，研究结果显示，在0～3枚阳性腋窝淋巴结的乳腺癌患者中，应用6个周期的T或AC方案患者生存率并不优于4个周期的疗效，这与该课题组之前的报告结果一致。目前含有蒽环类药物的AC化疗方案已广泛应用于临床，研究结果提示4周期AC足够，6周期方案不增临床效果且可能给患者带来更大的毒性。 针对第二个问题，本文结果表明单药T辅助化疗未显示不劣于AC方案，T方案的毒副作用更小。AC方案中蒽环类药物最主要的副作用是心脏毒性，在此研究之前紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的作用还不确切。在转移性乳腺癌中，某些研究显示单药化疗患者生存率与多药强化的疗效相近。但CALGB40101研究提示，对0～3枚阳性腋窝淋巴结的乳腺癌患者，单药T不能作为辅助化疗的标准方案来推荐。研究者支持4个周期AC为目前标准辅助化疗方案。 笔者认为，本研究的问题在于选取的人群是0～3枚阳性腋窝淋巴结的早期乳腺癌患者，如果运用目前NCCN指南的分子分型标准，对很大一部分患者会不建议化疗，这部分早期乳腺癌患者本身预后良好，且缺乏术后联合内分泌治疗的分析等无疑会对两组对比结果产生影响。 鉴于术后辅助化疗效果的预后会受到众多因素的影响，而术前新辅助化疗可以直接观察原位实体肿瘤的疗效，及时进行合理的疗效评价并调整后续化疗方案。因此通过新辅助化疗临床研究有望为乳腺癌患者单一或联合化疗方案的个体化选择提供更直接有力的证据，并解决乳腺癌新辅助化疗单药T对比AC的几个疗程效果最佳的争议。 我们的前期研究结果发现，新辅助化疗后达到病理完全缓解（pCR）的患者，其OS率、无病生存率和RFS率相较于未达到pCR的患者均有明显提高。通过新辅助化疗评价T方案和AC方案的疗效差别，以pCR为观察指标不失为一个很好的研究方案。
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