第03章 药物代谢动力学_图文_百度文库
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第03章 药物代谢动力学
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书目相关信息
003/M1990(18)
学位论文室(309室)
图书馆公告药动学_百度百科
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药动学简介
研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律的科学。
&药动学& 英文对照 main pharmacokinetic
是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
随着细胞生物学和的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发 展。通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。近 年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与、研究 处于同等重要的地位。药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织 与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的参数后，对可以药物在进行预测。因此新 药和新制剂均需要进行动物和，了解其药物代谢动力学过程。药物代谢动力学已成 为临床医学的重要组成部分。 药物进入机体后，出现两种不同的效应。一是药物对机体产生的生物效应，包 括药物对机体产生的治疗作用和毒副作用，即所谓的（pharmacodynamics） 和(toxicology)。另一个是机体对药物的作用，包括药物的吸收 （ Absorption ） 、 分布（distribution ） 、 代 谢 （ metabolism ） 和 排 泄 （excretion），即所谓 ADME。是定量研究药物（包括外来化学物 质）在生物体、分布、排泄和代谢（简称）规律的一门学科。
药动学的具体内容：
药动学基本结构
细胞膜和亚细胞膜（、、细胞、小囊泡膜）总称为生物膜。生物膜主要由蛋白质（60-75%）与不连续的（25-40%，主要是磷脂）所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌入膜内部。膜上有膜孔（直径约8&A）及特殊转运系统。由于生物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易通过；由于具有膜孔，所以水及水溶性、非极性小分子药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以水溶性也能选择性地通过生物膜。
药动学药物转运
药动学被动转运（简单扩散）
药物经膜孔扩散和脂溶扩散通过生物膜。特点：由高浓度向低浓度扩散，直至膜两侧浓度相等（动态平衡）；不需酶，不耗能；无饱和现象，也不受其它转运物质抑制；多属外源性物质的转运方式。包括膜孔扩散和脂溶扩散。膜孔扩散（）：直径约8&A（埃，1&A=10^(-10)米），直径&8&A或分子量&100的水溶性小分子物质均易通过膜孔扩散。脂溶扩散：即非，细胞膜具有结构，药物可溶于类脂质透过细胞膜，药物的脂溶性越大越易扩散。扩散速度取决于膜两侧药物及药物在膜内的溶解度。受药物的影响也很大。药物成阴、阳离子后，极性增加，脂溶性下降，难穿透类脂质屏障。
药动学特殊转运
主要包括和易化扩散。主动转运又名“上坡”转运：特点：是一种，靠酶促，耗能；可逆透过细胞膜；两种药物转运机制相同时，可出现；有饱和现象；多属内源性代谢物质的转运方式。易化扩散：是通过镶嵌在细胞膜上的多肽蛋白质来进行的。药物与外侧（载体）结合后，引起该蛋白质构型改变，将药物甩向内侧，再由该蛋白质的内侧亚单位通过构型变化，进一步把药物甩入细胞内。与主动转运不同之处是顺浓度梯度，不需酶促，不耗能；所需载体在药物浓度高时可被饱和，转运系统可被某些物质抑制或竞争。
药动学体内过程
即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。代谢属于化学变化亦称转化。机体对的过程，表现为体内药物浓度随时间变化的规律。是研究药物规律，特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。
药动学吸收
药物从给药部位进入血循环称为吸收。影响吸收的因素主要有：
1、给药途径：吸收速度：吸入&舌下&&皮下&直肠&口服&皮肤。
2、药物性质：
（1）脂溶性：脂溶性越大，吸收越快；
（2）水溶性：易溶于水的药物易吸收；
（3）离解度：不解离部分脂溶性较大，易吸收；而解离部分，由于带有极性，脂溶性低，难以吸收。。
口服药物被吸收进入的比率，即给药量与吸收量的比率称为（或生物可用度）。
药动学分布
影响的主要因素有：
1、药物的性质：脂溶性大分布到组织器官的速度快。
2、药物与组织的亲和力：有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。
3、药物与（主要是白蛋白）结合率：结合率大小与疗效有关。结合后：
（1）无活性；
（2）不易透过，影响分布和作用；
（3）结合型药物分子量大，不易从肾小球滤过，也不受的影响；因此在体内的作用时间也延长。
4、大小：脑、心肝、肾等血管丰富，血流量大，药物浓度较高，有利于发挥作用，也易引起这些组织器官损害。
5、特殊屏障：是血液与脑组织之间的屏障，极性小而脂溶性大的药物较易通过，对极性大而脂溶性小的药物则难以通过。
药动学代谢（生物转化）
的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。
1、药物代谢（转化）酶：
（1）肝：药物在体内主要靠微粒体的药酶。其中最主要的是系，其由三部分组成：血红蛋白类，包括及；类，包括还原型辅酶Ⅱ-（或称还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450还原酶）及还原型-，是的载体；脂类，主要是，功能尚不清楚。此三部分共同构成，使用使药物氧化，三者缺一，药物代谢就不能完成。
（2）细胞浆酶系：包括、、等。一些药物经氧化生成醇或醛后，再继续由醇脱氢酶和醛氧化酶代谢。
（3）酶：包括、脂环族等。单胺氧化酶能使各种单胺类（、、、等）和外源性的胺类（乳酪或酵母中的等）氧化生成醛，再进一步氧化灭活。
（4）血浆酶系：包括单胺氧化酶、氧位、酰胺酶及假等。前二者可氧化血浆中内源性或外源性单胺类物质。
（5）肠道菌丛酶系：能将某些营养物质变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质，肠道菌大量繁殖，产胺过多，可能诱发严重肝功不良者的昏迷，故临床上口服的目的是杀灭肠道菌丛减少胺类生成，从而减轻。
2、代谢（转化）类型：可分两类。第一类包括氧化、还原及过程；第二类为结合过程，第一类转化产物再经与体内某些代谢物结合，产物一般水溶性加大，利于排泄。
（1）第一阶段反应（第一类型）：氧化、还原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、及N-氧化等；还原，如还原成氨基（-）。
（2）第二阶段反应（第二类型）：即结合反应，使药失效，随尿排出。含、、胺基的化合物与结合成酯、醚、化合物；硫酸可与药物及酚性类固醇结合成；N-甲转移酶使伯胺、肿胺及，以作为甲基供应体；及芳香族氨基等在参与下。
3、的意义：
（1）解毒，绝大多数药物通过代谢后失去药理活性，称为解毒。活性低时，应用主要在肝灭活的药物时要特别慎重。
（2）活化，少数药物经代谢变化后效力反而增强，称为活化。
4、的诱导剂和抑制剂：某些药物可促进药酶对其的降解，又可促进其它药物的药酶的降解作用，长期服用可产生。有些药物能抑制药酶的活性，从而延缓药物的降解，长期应用可产生积蓄中毒。
药动学排泄
主要通过肾脏。此外还有肺、、乳汁、、、汗腺、肠道等。
1、肾脏排泄
包括肾小球滤过和排泌。滤孔约600&A，分子量&65000均可通过。肾小管排泌是过程，需要载体，肾小管上皮细胞具有两类转运系统（两种载体）：有机酸转运系统，转运有机酸药物；转运系统，转运有机碱药物。有饱和现象，对同一转运系统有。肾小管上皮细胞膜也具结构，药物可通过脂溶扩散从肾小管回到血液中去，肾小管重吸收的主要是未离解的脂溶性药物，改变尿液pH可影响药物的离解度，能显著影响弱酸性或药物在的重吸收；相反，增加弱酸性药物的离解度，可减少其在肾小管的重吸收，加速其排泄率。故弱酸性时，宜用碱化尿液，加速毒物排出。肾功能不全者慎用或禁用主要经的药物。
2、从的药物，
除需具有一定的化学结构外，分子量要超过300才可以。分子量超过5000的大分子或蛋白质很难从排出。药物从向胆汁的转运是过程，需有载体，有饱和现象。肝细胞至少有三个转运系统：有机酸类转运、类转运和中性化合物转运。属同一转运系统的药物，有。药物由胆汁排入十二指肠后，有些从粪便排出，有些可被肠吸收入血液，形成“肝-肠循环”。
3、某些药物可从乳汁排泄，可能引起乳儿中毒。4、某些挥发性药物可从肺排泄。5、有些药物可从支气管排泄。6、有些可从汗腺排泄。