仿生人工骨修复材料研究_王迎军_百度文库
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仿生人工骨修复材料研究_王迎军
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骨修复材料（一）
骨作为最大的人体组织器官，承担着生命活动的重要职责，但也最容易出现缺损。在我国，估计每年因交通事故和安全事故所致创伤骨折、过于强大的外力作用（如摔伤、高坠、重物碾压等）导致粉碎性骨折以及骨组织退行性疾病、骨肿瘤、骨结核等造成骨缺损或功能性障碍患者超过300万人。骨移植已成为仅次于输血的需求量最大的移植物。如何找到更多更好的骨组织再生修复材料，已成为众多科学工作者努力的动力。作为一种理想的骨修复材料应具备有：（1）良好的生物相容性，（2）良好的生物降解性，（3）良好的可塑性和机械强度，（4）具有三维立体多孔结构，（5）骨引导活性，（6）易消毒性。一般，骨修复材料主要有：（1）天然高分子材料，如：甲壳素及其衍生物、胶原、纤维蛋白胶等。（2）合成高分子材料，如：聚乳酸（PLA）、聚已内酯（PCL）、聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）等。（3）无机材料，如：生物可降解陶瓷（磷酸三钙、磷酸四钙以及它们的混合物磷酸钙陶瓷）、羟基磷灰石、珊瑚及乌贼骨等。（4）纳米材料，如：纳米羟基磷灰石、羟基磷灰石/聚乳酸纳米复合材料、纳米羟基磷灰石/壳聚糖/羧甲基纤维素三元复合骨修复材料等。如今，骨修复材料有了很大的发展。在这里我们专门收集了近年来有关骨修复材料与技术方面的科技文献与资料，并汇集成汇编提供给大家，希望能对有意愿开发此类技术的朋友起到借鉴与参考作用。由于文献资料较多，我们将分两部分提供给大家。这是第一部分。&&骨修复材料（一）&1、丝素蛋白/介孔生物玻璃陶瓷骨修复复合材料的制备与性能研究 【摘要】 人口老龄化造成的骨质疏松症以及外伤、肿瘤切除、先天畸形和疾病手术、交通事故等引起的骨组织缺损一直是骨组织工程研究领域的一项难题。临床上对骨缺损的治疗主要以优德88材料、自体骨或异体骨移植进行骨修复，虽有一定效果，但疗效有限。因此，寻找新型的、可促进骨组织修复再生的人工骨材料具有重要的临床意义。目前有机/无机复合材料的设计为生物矿化和骨再生修复材料的发展提供了研究方向和目标。基于此，本文分别以纺织材料中的天然蛋白质――丝素蛋白和新型介孔生物玻璃陶瓷为模拟骨材料的有机和无机部分，利用静电纺丝来制备新型有机/无机复合骨修复用纤维材料，系统地研究了介孔生物玻璃陶瓷及该复合纤维材料的制备、理化性能、成骨机制，具体内容如下：（1）新型介孔生物玻璃陶瓷的制备及理化性能研究鉴于自然骨中无机成分主要为羟基磷灰石，首先对介孔生物玻璃（mesoporousbioactiveglass，MG）的无定形形态进行结晶改性，采用溶剂挥发诱导自组装法和原位碳化法，提出双模板（P123和碳球）法制备含羟基磷灰石(hydroxyapatite, HA)纳米晶的介孔生物玻璃陶瓷（MGHA），以期更好地模拟自然骨中的矿物质成分。并通过改变碳球含量、碳化温度来调控MGHA的理化性能及生物活性，结果表明：添加碳球量较少的MGHA0.5样品，具有高比表面积和较大孔容，体外诱导沉积磷灰石能力较强；且随着碳球含量的增加和碳化温度的升高均有利于HA生成，但生成的HA纳米晶使MGHA介孔结构受到影响，导致其相关介孔结构参数的下降。上述双模板法实验周期长、碳球需求量大，为进一步改进制备工艺及优化生物活性玻璃介孔结构，直接引入葡萄糖为介导，一步法水热合成了蠕虫状MGHA，并对其形成机理及其生物活性展开了探讨。葡萄糖经水热法脱水后形成表面带亲水基团的碳球，旨在与玻璃前驱液中的钙离子、磷酸根离子发生反应。与介孔生物玻璃相比，该材料为玻璃相―纳米晶两相结构，具有更高的比表面积和孔容，生物活性较高。（2）丝素蛋白/介孔生物玻璃陶瓷复合材料的制备及性能研究通过优化静电纺丝参数成功制备了丝素蛋白/介孔生物玻璃陶瓷（SF/MGHA）复合纤维膜材料，经乙醇处理后，其复合纤维直径变粗（1.1C1.3μm）、孔径较大（2C3μm）、孔隙率较高，纤维间网络结构良好。适量MGHA能在复合纤维材料中均匀分散，使基材力学性能得到优化，但当添加量超过临界值时，因无机粉末团聚，导致复合纤维材料的力学性能下降。与纯丝素蛋白膜材料相比，随着MGHA含量的增加，释放的Si离子浓度提高，使SF/MGHA复合膜材料在SBF中形成磷灰石的能力逐渐提高，且明显高于纯SF纤维，同时Si离子的释放导致了有机/无机复合纤维材料呈现出较快的体外生物降解性。（3）丝素蛋白/介孔生物玻璃陶瓷复合材料的体外细胞相容性将成骨细胞系MG-63和原代分离培养的人源骨髓间质干细胞（hMSCs）分别接种至该复合纤维材料上，研究发现：这类新型复合纤维材料可作为细胞生长的外基质环境，有利于MG-63细胞及hMSCs的黏附、增殖及成骨分化。与纯丝素相比，MGHA粉末的加入，使SF/MGHA复合纤维材料表面粗糙度提高、亲水性能得到改善，使细胞与材料间作用力加强，且MGHA粉体所溶出的硅、钙离子能显著促进成骨细胞的黏附、增殖和分化，反映出良好的细胞相容性，表明该材料应用于生物医用领域具有较好的潜力。（4）丝素蛋白/介孔生物玻璃陶瓷复合材料的体内成骨性能研究在前期体外研究基础上，进一步将纯丝素蛋白和SF/MGHA5复合材料植入大鼠颅骨缺损处（直径为5mm），研究其体内成骨性能。μCT形态学检测结果显示，术后4周，该复合膜材料在缺损边缘有新生骨组织形成；术后8周，缺损边沿和中心新生骨组织逐渐增多，且新生骨体积均高于纯丝素蛋白组中的骨体积。组织学结果显示，SF/MGHA5复合材料的样本中生成的新骨较多，骨修复效果较佳。免疫组化结果表明，术后8周，SF/MGHA5复合材料新生骨有大量的I型胶原蛋白和骨钙素表达，且具有较高生物活性的复合材料可更好地实现引导骨再生作用，加快骨修复进程，有效改善骨修复质量。上述实验结果可知，丝素蛋白/介孔生物玻璃陶瓷复合材料具有良好的生物活性、降解性和细胞相容性，植入大鼠的颅骨缺损模型可以有效促进骨缺损的修复，该材料有望作为一种骨组织修复材料用于骨缺损的临床治疗。2、纳米羟基磷灰石/聚合物复合骨修复材料 【摘要】 寻找理想的骨修复材料一直是骨科材料领域研究热点。自然骨是由纳米羟基磷灰石和胶原构成的纳米复合材料。源于仿天然硬组织构想的纳米磷灰石-有机高分子复合材料是把高韧性的高分子基质与高刚性的纳米无机磷灰石晶体巧妙结合,使其最大程度地实现两种成分的优势互补和协同优化,赋予仿生纳米复合材料高强韧的力学性能。与组成同样重要的是结构因素,这种材料包括不同尺寸的架构组织和可控取向。纳米羟基磷灰石/高分子复合材料已成为骨组织修复材料领域的研究热点和发展方向。本文综述了近些年用于人体骨组织修复材料的纳米羟基磷灰石/天然(或非天然)高分子材料的制备技术、性能等方面研究进展及现状,并对其发展提出了展望。3、负载rhBMP-2钙磷硅基活性骨修复材料的3D打印构建及生物学性能研究【摘要】 目的构建一种新型钙磷硅基活性骨修复材料,研究材料成分、孔道结构和是否负载生长因子对支架力学性能、细胞黏附性能和骨组织形成过程的影响。方法以磷酸钙骨水泥(CPC)、介孔硅酸钙(MCS)为原料,采用3D打印技术构建不同孔道结构的MCS/CPC复合支架,在扫描电子显微镜下观察支架内部孔道结构,通过万能力学500w88机测试各组支架的最大抗压力学性能,用四甲基偶氮唑盐法测试各组支架的细胞黏附性能。建立大鼠颅骨原位缺损修复模型,在支架上负载重组人骨形态发生蛋白(rhBMP)-2制备得到钙磷硅基活性多孔支架(MCS/CPC/rhBMP-2),考察CPC、MCS/CPC和MCS/CPC/rhBMP-2支架的组织相容性与成骨性能。结果采用3D打印技术能够实现对钙磷硅基骨修复支架内部孔道结构的可控制备。垂直孔设计大小为350μm的MCS/CPC支架具有适宜的孔隙率和抗压力学强度(分别为56.6%和9.8 MPa);细胞相容性良好,有利于细胞黏附。负载rhBMP-2可显著加快新生骨组织形成,植入MCS/CPC/rhBMP-2复合支架初期纤维组织即可在连通孔道中自由生长,在植入12周后,MCS/CPC/rhBMP-2支架新生骨面积明显高于CPC和MCS/CPC支架,且新生骨组织形成过程与颅骨膜内成骨过程相似,具有一定的仿生效应。结论采用3D打印法制备的MCS/CPC/rhBMP-2支架材料具有规则的连通孔道,力学性能良好,促进成骨效果优异,是理想的新型骨缺损修复材料4、多级孔结构增强型PVA水凝胶一体化软骨/骨修复材料的制备与研究 【摘要】 由运动创伤、意外创伤及老龄化引发的关节软骨疾病在临床上十分常见，极大影响患者的生活。由于具有低代谢的生理特点，因此自身修复能力有限，而人工关节软骨修复体为临床上治疗软骨疾病提供了可能。聚乙烯醇(PVA)水凝胶复合材料是一种潜在的优良人工关节软骨修复体，其物理特性与天然软骨十分接近，其高含水率及良好的生物相容性决定了在关节软骨修复领域的独特优势。然而PVA水凝胶材料力学强度不高，另外植入体内后不易固定，不能满足机体的正常运作。本文构建了一种上层密实与下层多孔的一体化软骨/骨替代修复材料，可有效解决体内稳定性及力学强度不高的问题。本文采用500w88分散、高温熔融、真空粒子滤出法和冷冻-解冻相结合的工艺制备了多孔修复层材料、密实修复层材料和一体化软骨/骨修复材料。通过多种实验检测手段对PVA水凝胶复合材料进行了显微形貌观察和结构表征，系统研究了复合水凝胶材料的力学性能和生物学性能。研究结果显示，采用真空粒子滤出相分离法制备的多孔层材料，多级孔洞结构比常规共混致孔剂法、模板法和气体成孔法更加完善，具有较高的孔隙率（均维持在76%左右），孔径大小可控（控制孔径范围100-450μm之间）；另外该多孔材料具有一定的力学强度（压缩模量最高可达到450KPa）；体外细胞实验研究表明多孔材料无细胞毒性，具有良好的生物相容性，同时具有较好的矿化性能，研究表明该材料具有一定的生物固定和修复效果，具有潜在的临床应用价值。PVA含量、溶剂种类、冻融次数、PVA分子量、辐射剂量等都会对密实层材料的理化性能产生影响，特别是对结晶度和力学强度的影响较为突出（随PVA含量5-20%的增大结晶度从3.6%提升至7.5%，压缩模量从2.5MPa提升至5.6MPa）；本文比较了有机溶剂和水做溶剂的材料性能，前者结晶度有所下降，但力学强度明显优于后者；另外，材料结晶度随着辐射剂量的增大（10-60kGy）从6.2%降至1.7%。和多孔层相比，密实层材料并不具备矿化性能。一体化软骨/骨修复材料是一种上层多孔和下层密实无明显界面的自然过渡结构，具有上述两种材料的综合优异特性，而且植入体内后材料可实现良好的固定并具有一定的替代修复效果，该一体化修复材料在关节软骨替代修复领域具有广阔的应用前景。5、纳米羟基磷灰石/聚合物骨修复材料的研究进展 【摘要】 纳米羟基磷灰石因其具有良好的生物相容性和生物活性,被广泛应用于骨组织的修复与替代材料。但由于磷灰石本身力学性能较差限制了其应用范围,因此,提高及制备综合性能优越的纳米羟基磷灰石/聚合物复合生物材料是当今研究的热门领域。本文综述了近年来n-HA/聚合物复合材料的国内外研究进展情况,并对此类材料存在的问题进行了分析,探讨了n-HA骨修复材料的发展方向。6、珍珠层作为骨修复材料的研究进展 【摘要】 寻找和研制理想的骨修复材料一直是生物材料研究的热点之一。珍珠层作为生物骨替代材料,其优势在于含有具有诱导成骨作用的有机成分、合适的降解性能以及与人骨组织接近的力学性能。本文综述了珍珠层的结构、无机成分、有机成分、细胞相容性和生物降解性,这些研究结果表明,珍珠层具有很好的生物相容性。同时还分析了珍珠层作为骨修复材料存在的问题,展望了珍珠层作为骨修复材料应用的前景。&7、Ca/Mg/PO4骨修复材料的制备及降解性能的研究 【摘要】 采用共沉淀法制备了具有不同Mg含量的Ca/Mg/PO4骨修复材料,其主要成分为β-Ca3(PO4)2(β-TCP),Mg以第二相Ca4Mg5(PO4)6的形式存在于其中。将Ca/Mg/PO4骨修复材料浸入模拟体液中,通过测定模拟体液的pH值、Ca2+浓度及Ca/Mg/PO4骨修复材料的质量变化,分析Ca/Mg/PO4骨修复材料降解前后的物相及表面形貌的变化,来研究Ca/Mg/PO4骨修复材料的降解性能。结果表明:随着浸泡时间的延长,模拟体液的pH值、Ca2+浓度先快速下降后逐渐趋于稳定,Ca/Mg/PO4骨修复材料质量不断减小;随着Mg含量的增加,模拟体液的pH值不断增大,Ca2+浓度和Ca/Mg/PO4骨修复材料质量不断减小;浸泡28d后,Ca/Mg/PO4骨修复材料表面析出类似于羟基磷灰石的物质。8、珍珠作为骨修复材料的应用基础研究 【摘要】 珍珠层凭借优异的生物相容性和自身携带蛋白质的特点，近年来成为骨组织工程的一个研究热点。为了制备理想的骨组织工程支架，本论文探讨了文石和球文石珍珠水可溶基质的成骨特性，制备并表征了PLLA/文石和PLLA/球文石珍珠支架，通过动物实验证实了PLLA/文石和PLLA/球文石支架具有良好的促进骨再生的能力。将珍珠水可溶有机基质按分子量分为有机基质<1kDa和有机基质>3.5kDa，对比了文石和球文石不同分子量的有机基质对小鼠MC3T3-E1细胞和人骨髓间充质干细胞的作用。水可溶有机基质对两种细胞的增殖无促进作用，但能够促进两种细胞向成骨方向分化。细胞增殖和分化与有机基质的分子量无明显关系。水可溶有机基质能够促进小鼠MC3T3-E1细胞的矿化，缩短矿化时间。总的有机基质以及分子量<1kDa的有机基质能够缩短人骨髓间充质干细胞的矿化时间。以上结果均适用于文石和球文石有机基质。采用冷冻干燥法制备了PLLA、PLLA/文石珍珠粉和PLLA/球文石珍珠粉支架。复合支架和PLLA支架具有良好的多孔结构，添加珍珠粉可以提高支架的压缩强度和压缩模量，而孔隙率略微下降。PLLA/文石珍珠粉、PLLA/贝壳珍珠层粉和PLLA/球文石珍珠粉复合膜的亲水性顺序为PLLA/文石>PLLA/贝壳珍珠层>PLLA/球文石，与复合膜吸附蛋白的实验结果吻合。细胞相容性实验表明，PLLA/文石和PLLA/贝壳珍珠层支架均能促进小鼠骨髓间充质干细胞的增殖和分化，而PLLA/球文石支架却有一定的抑制作用。体外降解实验表明，PLLA/文石和PLLA/球文石支架降解行为类似，在PBS中降解呈略碱性，因此减缓了支架的降解速度。其原因在于碱性环境可以中和PLLA降解产生的酸性，影响孔隙率的变化，减缓PLLA分子量的降低等。在降解过程中，随着珍珠粉的不断溶解，复合支架的体密度不断下降，力学性能不断下降，但其力学性能一直高于PLLA支架。通过骨缺损修复的动物实验证实，PLLA/文石支架在8周时有加速成骨的作用，12周时新生骨已经与正常骨无异。PLLA/球文石支架在12周时也有很好的修复效果。说明PLLA/文石和PLLA/球文石支架均有良好的成骨作用。以上结果为珍珠作为骨修复材料的临床应用提供了理论和实验基础。9、掺锶骨修复材料的研究进展 【摘要】 <正>骨修复材料的研究一直是骨科领域的重要课题。长期以来,人们新型骨修复材料的尝试从未间断,出现了优德88、陶瓷、有机高分子等生物骨修复材料,但其生物相容性、降解性、骨传导性、骨诱导性等仍有待提高。锶元素是人体必需的微量元素之一,人体中几乎所有组织都含锶,其中总量的99%存在于优德88和牙齿中。锶对骨细胞具有双重影响,可促进成骨细胞复制、分化和抑制破骨细胞活性,即可促进骨形成、抑制骨吸收[1]。针对这一问题,国内外学者做了大量研究,在不同骨修&10、天然煅烧骨修复材料用于拔牙后颌骨缺损修复的多中心临床研究 【摘要】 目的:观察和评价天然煅烧骨修复材料对颌骨缺损修复的疗效及其安全性。方法:采用随机、双盲、平行、阳性(Bio-Oss)对照、多中心临床500w88设计。主要评价指标为缺损部位影像学检查,次要疗效评价指标为手术伤口愈合情况、排异反应、骨代谢变化、骨感染征象,以不良反应发生率作为安全性评价指标。结果:本临床500w88共入组280例受试者,完成500w88269例,脱落率3.93%。主要有效性评价指标影像学检查有效率:500w88组93.70%、对照组93.08%。次要疗效评价2组材料植入后伤口愈合时间均小于7 d,2组均无排异反应、无骨代谢变化、无骨感染征象。不良事件发生率500w88组0.72%、对照组2.14%。结论:天然煅烧骨修复材料用于拔牙后颌骨缺损修复的疗效和安全性非劣效于Bio-Oss。&11、SPS制备多孔HA骨修复材料的孔隙特征与力学性能研究 【摘要】 目的利用放电等离子烧结技术,通过添加造孔剂制备多孔羟基磷灰石骨修复材料。通过对粉末粒度、造孔剂含量、粒径、烧结工艺(烧结温度、保温时间)等参数的控制和优化,实现对材料孔隙参量(孔隙率、孔隙尺度、立体结构)和力学性能的有效调控,获得孔隙参量、力学性能与自然骨相匹配的多孔羟基磷灰石骨修复材料。方法先按需要确定所需多孔羟基磷灰石的孔隙率,计算各原料质量比后,称量出纳米羟基磷灰石粉和造孔剂,并进行混合。得到的混合粉末放入自制圆柱模具中,通过压头施加100-500MPa单向压力,冷压成型后退模得到压坯。将压坯装入特制的柱形石墨模具中,将装入压鹊哪＞哒逯糜诜诺绲壤胱由战崧薪猩战,系统真空度保持为6Pa,以100℃/min的升温速度,加热至1050℃的烧结温度,保温10min,然后随炉自然冷却至室温,退模即得到多孔羟基磷灰石材料。对得到的材料进行孔隙率的测定、X射线衍射分析检测及扫描电镜观察。结果1.材料外表面光滑,断面肉眼可见布满大小不等、分布均匀、相互贯通的孔隙结构。X射线衍射分析结果表明烧结后羟基磷灰石未发生分解；2.多孔羟基磷灰石材料的孔隙率随着添加造孔剂量的增加而明显增大,造孔剂粒径对材料孔隙率的影响较小,但仍随着造孔剂粒径的增加而轻微增大。在添加造孔剂含量30%、50%、70%时多孔羟基磷灰石材料的孔隙率分别为43.84%、58.66%和69.84%；3.本研究利用放电等离子烧结,通过添加造孔剂所制得的多孔羟基磷灰石材料的孔径可达到500μm以上,并且大孔与微孔并存,相互贯通,分布均匀；4.多孔羟基磷灰石材料的压缩强度和弹性模量随着造孔剂含量的增加而明显下降,而随着造孔剂粒径的变化不如造孔剂含量变化的明显,但仍然随着造孔剂粒径的增加而下降。造孔剂含量为30%、50%、70%时,材料的压缩强度分别为4.55Mpa、3.91Mpa和1.05Mpa,弹性模量分别为142.5Mpa、69.8Mpa和48.6Mpa。结论1.利用放电等离子烧结技术可以在不添加任何粘结剂的情况下制备出不产生分解产物的纯净无残留的多孔羟基磷灰石骨修复材料；2.利用放电等离子烧结技术可制备出孔隙率可控的多孔羟基磷灰石骨修复材料,能制备出孔隙率优德8871.24%的多孔羟基磷灰石材料,能满足临床上骨缺损修复材料对孔隙率的要求；3.利用放电等离子烧结技术可制备出孔径可控的多孔羟基磷灰石骨修复材,制备出的多孔羟基磷灰石材料既含有纳米大小的微孔,又有100-500μm的大孔,有利于骨组织的生长修复,能满足临床上骨缺损修复材料对孔径结构的要求；4.利用放电等离子烧结技术能制备出力学性能基本满足要求的多孔羟基磷灰石人工生物骨修复材料。12、新型骨修复材料修复种植牙骨缺损的前瞻性临床研究 【摘要】 目的:观察一种新型骨修复材料和Bio-oss骨粉修复牙种植骨缺损的早期临床疗效。方法:采用盲法、平行对照,按随机代码表分配入组患者的前瞻性临床500w88设计。500w88组90例接受新型骨修复材料治疗,对照组90例接受Bio-oss骨粉治疗。分别于术前、术后当天、术后6个月在选定的同一骨缺损区进行CBCT影像学检查,计算骨体积转化有效率(骨体积转化率80%的病例数/总病例数),将其作为骨缺损修复效果的判定标准。结果:术后6个月,500w88组骨体积转化有效率为85.39%,对照组骨体积转化有效率为82.95%,500w88组的骨体积转化有效率与对照组的骨体积转化有效率无统计学差异(P=0.0117);术后6个月与术中骨密度两组差异无统计学意义,认为两组间新生骨密度相似。结论:新型骨修复材料和Bio-oss骨粉用于种植牙骨缺损的填充修复效果均获得较好的临床疗效,并且未发生不良反应。该新型骨修复材料是一种临床可供选择使用的的骨移植修复材料。&13、HA/MCPM体系透钙磷灰石骨水泥制备及性能研究【摘要】 透钙磷灰石(brushite或DCPD)骨水泥是一种很有吸引力的骨修复生物材料,许多不同的骨水泥配方已经被提出来。本研究中,专门将羟基磷灰石(HA)/一水磷酸二氢钙(MCPM)体系与β-TCP (β-磷酸三钙)/一水磷酸二氢钙(MCPM)体系的透钙磷灰石骨水泥(brushite或DCPD)在制备过程,理化性质,降解性能,生物矿化性能和生物相容性等方面进行比较,检测是否会因改变起始的反应物从而会影响到结果。使用简单的体外模型进行检测,发现β-TCP/MCPM体系的透钙磷灰石的降解主要靠溶解机制,降解中会有轻微的pH下降,以及相对较低的质量损失。在测试对细胞相容性的影响中,使用HA体系与β-TCP体系浸提液,对成骨细胞培养后,结果显示对细胞的生命活力是没有显著的影响。相比之下,HA/MCPM体系的透钙磷灰石能够快速的由DCPD向HA转化,导致pH的剧烈的下降,同时导致大量的质量损失。但对于细胞活性,HA/MCPM体系影响不显著。总的来说,这些结果表明,虽然固化后产物相同,HA/MCPM体系与β-TCP/MCPM体系,由于配方的不同,在生物降解性能和生物活性方面是不同的,这些方面的不同对于临床应用是很重要的。将制备的HA/MCPM体系的透钙磷灰石进行溶血测试,并将其用于动物体内植入骨缺损修复实验研究。选取健康的新西兰大白兔10只,并将其随机分成3组,所有动物手术建立左右双侧兔下颌骨骨缺损,在将HA/MCPM体系的DCPD骨水泥填入右侧下颌骨骨缺损处,左侧下颌骨为空白对照。用X线片观察、组织学观察等评估HA/MCPM体系骨水泥的骨缺损修复能力。结果显示材料的浸提液与兔血混合后,没有出现溶血现象。同时植入500w88中,动物没有过敏、感染等不良反应,没有死亡,具有良好的相容性；术后X线片及组织学观察,结果显示空白对照组新骨生成效果差,没有出现新骨的生成,从而下颌骨的骨缺损区没有被修复。实验组中,在4周时观察处死的动物下颌骨,可以看到材料逐渐减少,部分已经开始被降解吸收,长出的不成熟的骨组织形态不规则,并且很模糊；在植入后的第9周,植入到下颌骨缺损处的材料,大部分已经被新骨组织替代,并被降解吸收,骨缺损愈合良好；12周之后,材料基本上已经被吸收完全,降解彻底,同时缺损部位骨小梁连接,且板层骨形成,新骨完全填充骨缺损处。总的来说,HA/MCPM体系的骨水泥在动物体内具有骨相容性,材料本身是可降解吸收的,能够使更多的新生骨长入。实验制备的DCPD骨水泥具有良好的降解吸收性、优异的骨传导和骨诱导性,对于下颌骨的骨修复的过程起到了桥梁和促进新骨生成的作用,能使骨修复在较短的时间内完成并促进的成骨组织的成熟,组织相容性和细胞相容性都是很好的,对于低承重的下颌骨缺损的修复起到了积极的作用,是一种良好的骨修复材料。所以HA/MCPM体系的DCPD骨水泥作为骨修复材料,在临床应用方面有很大的应用前景。14、采用相转化法制备的可降解生物多孔3D和4D支架修复骨缺损 【摘要】 使用生物材料修复受损组织的历史要追溯到史前，距今已经30,000年了。2000年前智慧的中国和罗马人民已经会使用金子修复受损的牙齿。随着当今社会创伤，肿瘤，畸形，退化和老龄化的急剧增加，外科重建手术材料的需求亦是与日俱增。根据国际骨质疏松基金会（International Osteoporosis Foundation, IOF）发布的2009年亚洲审计报告，中国大陆超过50岁的人群中有694万人患有骨质疏松，每年由骨质疏松导致的髋部骨折约687,000例，脊柱骨折18万例。在过去四十年，中国香港髋部骨折增长了300%，新加坡增长了500%。日本的骨质疏松人群大约120万，髋部骨折发生率在老年人群（大于75岁）中显著增加。全球权威调研机构Technavio分析师预测2012年到2016年之间矫形合同制造市场的复合年增长率（Compound Annual Growth Rate, CAGR）将增长11.05%。D新材料在线网站‖（/）提供的数据显示目前全球生物材料以骨科和心血管两类应用产品的需求量最大，分别占全球生物材料市场的37.5%和36.1%；其次以伤口护理和整形外科为主，约占全球生物材料市场的9.6%和8.4%；到2015年全球骨科市场规模达472亿美元，中国达到166亿人民币，成为全球第二大骨科市场。矫形重建术的增多直接刺激了骨替代材料的发展。多孔支架材料在骨重建领域受到广泛关注，究其原因就是为骨组织的长入提供了足够的空间和时间。然而目前的支架材料仍然存在一些缺陷，a.目前市售的很多骨替代多孔支架材料很多是D多孔闭塞支架‖，使用这样的支架修复骨缺损时，常常会出现这种情况：新鲜营养物质到达支架内部之前原来的营养物质已经消耗殆尽，而且产生了大量的新陈代谢废物。这种情况使得刚刚长入到内部的细胞死亡，实验中常常发现细胞仅仅集中在支架材料的周围；b.目前预成型的支架材料在使用过程中也遇到了一些问题：初始机械强度不高，手术操作性差，与不规则骨缺损不匹配等。本研究针对目前材料存在的缺陷对材料进行改进。第一部分：带有微通道的生物多孔支架修复兔桡骨骨缺损。为了解决以往3D组织工程支架存在的物质交换障碍的问题，本部分采用相转化方法制备了一种新型的带有微通道的可降解生物多孔支架材料。将一定量的PLGA（MW=7.5万或14.7万）溶于NMP中，然后加入一定量的HA后使用乳化机充分分散均匀。选择直径为200-450μm的盐粒子作为致孔剂加入到上述混合物，将复合材料加入到自制的模具后放入一次水中浸泡3天即可得到多孔材料（PS支架）。通过扫描电镜观察到孔隙表面和断层表面观察到相互连通的微通道（直径1μm左右），这些微通道非常有利于孔隙内外离子，小分子物质和大分子物质的交换。通过压缩500w88我们可以得到压缩强度在1MPa-4MPa范围内的支架材料，可以根据使用部位进行选择。体内外实验我们选择强度较大的支架材料进行。细胞实验中通过与模压成型方法制备的材料（MM支架）进行比较观察材料的细胞增殖能力和诱导成骨能力，结果发现细胞培养5d和10d后细胞增殖量明显高于MM支架，这说明由于PS支架良好的通透性，支架内部的细胞获得了必要的营养物质，而MM支架由于物质交换障碍而影响了细胞的增殖。培养10d时碱性磷酸酶含量明显高于MM支架，14d和21d钙沉积量明显高于MM支架。原因可能是材料表面的HA暴露较多，起到了诱导成骨分化的作用。PS支架体内骨修复能力也同样优于MM支架，通过X片可以观察到PS支架内部矿化骨质，而MM支架仅集中在支架周围。第二部分：可注射聚丙交酯-乙交酯/纳米羟基磷灰石/可降解明胶微球复合支架（PLGA/HA/MGs）修复小鼠颅骨缺损。为了解决以往预成型支架拟合度欠佳，操作性差，以及可注射水凝胶机械强度差的问题。我们制备了可注射的PLGA/HA/MGs复合支架，其中未交联明胶微球（MGs）作为体内致孔剂和担载rhBMP-2。方法是将一定量的PLGA溶于NMP中，然后加入HA，制得的混合物用乳化器乳化3分钟。然后在混合物中加入未交联的明胶微球（MGs）或载rhBMP-2的MGs作为致孔剂。选择2mL的注射器（出口直径约2.7mm，相当于16号穿刺针的直径）将材料分装到注射器管内。最终得到的是可注射的骨修复替代材料。通过调节复合材料中PLGA分子量，浓度，HA含量以及MGs的量得到满意的可注射材料，既能够顺利注射，又能够得到较高的机械强度。同时我们对材料的细胞毒性进行评估，发现材料在0-2h细胞毒性明显，2h后无细胞毒性。同时将材料和载rhBMP-2的材料用于小鼠颅骨修复，发现两组骨修复效果优于空白组，其中载rhBMP-2组最佳。同时我们通过小鼠的心，肝，脾，肺，肾组织切片观察发现材料未造成小鼠体内脏器损伤。第三部分：可注射4D支架修复兔桡骨骨缺损。预成型支架材料在动物实验和临床使用中存在诸多缺陷，例如机械性能较差，手术操作性差，与不规则骨缺损拟合度差等。可注射水凝胶因其可原位塑性，并可微创操作，与缺损拟合度好而应用增加。但是水凝胶不具有足够的机械性能用于负重区域，甚至在非负重区域材料的机械强度也不能够维持空隙的空间结构。4D支架是在3D空间支架的基础上加上时间的概念。今天，4D概念经常出现在之前的文章中。例如，4D CT现已经用于临床诊断和导航；下肢4D数字模型用于研究全髋关节置换术并发症；4D打印用于制备形状记忆型器件。这些技术激发我们设计一种支架材料，这种支架材料在早期是一种无空隙设计，可提供足够的机械强度；随着时间材料空隙从外而内逐渐形成，周围骨组织逐渐长入。本研究中，我们将明胶微球加入到PLGA，HA和NMP的混合物中制备4D支架。这种支架材料可以实现原位成形，并可出现时间依赖性孔形成。原因是明胶材料可被明胶酶如组织优德88蛋白酶-2/9(MMP-2/9)降解，而MMP-2/9可在正常生理和病理状态下的骨组织中检测到。通过其修复骨缺损的结果可见，材料移植入骨缺损处后观察期间未见断裂，支架早期出现矿化，后期骨组织逐渐长入，最后完成骨缺损部位的修复。而载有rhBMP-2的支架骨修复能力更佳。通过上述研究我们在以下方面改善了目前支架材料存在的问题：1.设计和制备了带有“微通道”的3D骨替代材料，增强支架内外的“交流”，在体内促进了骨组织的修复；2.设计和制备了可注射的3D骨修复材料，实现材料与宿主不规则骨缺损的形态匹配，并且材料具有较高的机械强度；3.设计和制备了可注射4D骨修复支架材料，实现早期高强度，后期高孔隙率，与宿主骨缺损高拟合度等目的。