& “驱动程序”新方法或成为治疗乳腺癌的靶标基因
“驱动程序”新方法或成为治疗乳腺癌的靶标基因
　　近日，一组研究人员开发出一种能查明癌症的基因&驱动程序&的新综合方法，新研究揭示了可能是治疗乳腺癌的八个可行靶标基因。
　　这项研究发表在Nature Genetics杂志上。研究人员研究了多种致癌途径，涉及正常细胞转变成癌细胞过程中的基因变异，其中包括控制癌细胞生长率的基因途径。细胞的高生长速率也被称为细胞增殖，被认为与乳癌患者不良预后有关。
　　在这里，研究提出了一种基于致癌途径活性的基因表达签名使用完整的基因组策略（N = 52）作为一个框架来分析和全基因组RNA干扰屏幕数据相结合，介导DNA拷贝数的变化。确定特定的DNA扩增和重要基因的扩增产物在这些关键基因的司机表示，包括已知的和新的监管机构发生。
　　研究人员确定必不可少的关于细胞的增殖八对的基因（fgd5，mettl6，CPT1A，成DTX3，mrps23，eif2s2，eIF6和SLC2A10）是唯一的扩增患者高度增生管腔乳腺肿瘤，临床病人的一些治疗方案是有效的。这是一般的策略已通过基因组数据集的一种综合运用确定治疗目标，在扩增子的潜力。
　　使用这种新的计算方法，我们能够利用现有丰富数据资源，确定针对乳腺癌患者特定子集的若干新的潜在药物靶标。
　　事实上，所鉴定出的8个基因中的基因CPT1A已经是淋巴瘤药物治疗靶标，并很有可能被用于乳腺癌患者治疗。靶向CPT1A药物在体外、淋巴瘤的小鼠模型中已被证明能抑制人类肿瘤细胞系生长。
　　利用多种数据类型的全面和综合分析，包括基因表达数据，体细胞突变，DNA拷贝数以及功能基因组学数据集，能更好地了解癌症的驱动基因。廖宁教授谈乳腺癌靶向治疗
廖宁教授谈乳腺癌靶向治疗
广东省人民医院肿瘤中心乳腺科主任廖宁教授就HER2+乳腺癌患者在曲妥珠单抗治疗后出现进展时的后续治疗接受了媒体的采访，发表了精彩的观点。作者：Rosey
来源：肿瘤资讯记者：廖主任，您好！今天非常荣幸能够采访到您来和我们谈谈乳腺癌分子靶向治疗的一些进展，有以下几个问题需要请教您，首先，这次乳腺癌高峰论坛您的演讲题目为“乳腺癌靶向治疗进展”，能不能请您简要地跟我们分享一下现在这个领域研究的一些热点问题？廖宁老师：回顾过去20年，乳腺癌分子靶向治疗方面，针对HER2通路的分子靶向药物比较成熟。自1998年单克隆抗体曲妥珠单抗上市，对于晚期一线患者，曲妥珠单抗联合紫衫类药物可为患者带来较好TTP，继而奠定了曲妥珠单抗治疗晚期一线乳腺癌患者的地位。而在2007年FDA批准第一个针对HER2阳性的小分子络氨酸激酶抑制剂拉帕替尼在晚期二线的治疗。包括后续的T-DM1和帕妥珠单抗陆续上市，为晚期HER2阳性患者带来更多临床获益。因此，可以说HER2通路的抑制对于乳腺癌的治疗具有里程碑式的意义。此外，一些临床前基础研究的实验，证明在抑制肿瘤细胞方面，一些新的分子靶向治疗具有很强的抗肿瘤活性。比如拉帕替尼作为小分子TKI药物，具有更大透过血脑屏障的潜能，可为脑转移患者带来更好临床获益。因此，我们又开始了小分子拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌患者在二线的标准治疗，拉帕替尼联合卡培他滨进行标准治疗。而且对于HER2阳性与ER阳性晚期一线患者，EGF30008临床研究提示我们，用拉帕替尼联合来曲唑，可延长患者PFS4.8个月。同样EGF4900研究结果，告诉我们，对于晚期HER2阳性患者，双靶（曲妥珠单抗联合拉帕替尼）临床获益优于单靶治疗。近年来，通过晚期治疗得到的经验，我们考虑是否可以把此类患者（双靶治疗）转成早期可手术患者，使其从分子靶向治疗获益。目前除了将曲妥珠单抗作为1年标准辅助治疗以外，我们还可以看到新辅助治疗又是一个非常重要的领域。如果局部晚期乳腺癌患者通过新辅助治疗，达到病理完全缓解，那么这些患者便能获得更好的生存获益。这是我们从乳腺癌新辅助治疗，以及HER2分子亚型该组患者中获得的重要临床要点。Neo-Sphere(曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗)与Neo-Altto(拉帕替尼联合曲妥珠单抗)两个临床研究，均是阳性结果。双靶均极大地提高了病理缓解率，从而为患者带来更好生存获益。而拉帕替尼作为一个小分子靶向药物，有着低毒、口服便利的优点，且其与许多化疗药物都具有着协同作用，如卡培他滨、紫衫，吉西他滨，长春瑞滨等。2014年ASCO会议公布一个重大ALTTO研究结果，很遗憾地，临床结果为阴性，双靶并没有给早期术后患者带来获益。但是透过ALTTO研究，发现入组41%患者肿瘤直径均小于50px，其中40%患者为淋巴结阴性，即入组相当一部分预后好的患者，而这类患者可能仅用单靶治疗足以获益。因此，我个人认为对于那些相对预后好的患者，比如肿瘤小于125px，腋窝淋巴结阴性，年纪较大的患者，可能仅需要单靶治疗便可。双靶并不能给患者带来额外获益，而且还会增加患者的经济负担。在个体化治疗年代，对于那些预后差（肿瘤大于125px，腋窝淋巴结大于4个，年纪较轻）的患者，单靶向治疗是否足够？是否需要更高强度的治疗？这是需要考虑的问题，同时也应考虑患者毒副反应的耐受度。所以这种双靶向的治疗模式，能否给预后差的患者带来额外生存获益，需更多大型III临床研究来证实。记者：对于HER2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗治疗出现复发转移或进展后，您会根据患者的哪些临床特征来选择后续的治疗方案？对于目前国内能用于抗HER2的治疗只有曲妥珠单抗和拉帕替尼，您又如何进行考量？廖宁老师：目前曲妥珠单抗治疗出现复发转移或进展的患者，首先，2015年NCCN指南给推荐的是T-DM1。但是该药物目前在中国没上市，且价格昂贵。其次，推荐拉帕替尼+卡培他滨；拉帕替尼+曲妥珠单抗；曲妥珠单抗+卡培他滨，而对于后续治疗方案的选择我个人认为在于对曲妥珠单抗治疗的评价非常重要，即患者是存在原发性耐药还是继发性耐药。现在很多患者在接受曲妥珠单抗治疗出现进展后，是否继续使用曲妥珠单抗，关键在于需去判断，患者是出现原发耐药还是继发耐药，这也是衡量我的患者是否继续使用曲妥珠单抗的唯一指标。目前临床上，我们认为原发性耐药患者（用曲妥珠单抗辅助治疗过程中或结束后停药1年内出现疾病复发转移的患者），不宜继续使用曲妥珠单抗治疗，我会选择已在中国上市的其他分子靶向药物如拉帕替尼联合卡培他滨。而如果患者辅助治疗在使用了曲妥珠单抗治疗，1年没有出现复发，2年也没有出现复发，而5年以后再复发，该患者可能不是因为曲妥珠单抗耐药的。我认为继续使用曲妥珠单抗是合理的，用拉帕替尼联合卡培他滨也合理，两者均是指南推荐的方案。当然临床上可以因情况而定，如果该患者心功能不全，左心射血分数很差，此时就不能用曲妥珠单抗，应而选择口服心脏毒低的拉帕替尼。此外，如果患者经济条件允许，曲妥珠单抗联合拉帕替尼也是一个不错的选择。记者：拉帕替尼作为一个小分子TKI的抗HER2靶向药物，能否请您分享一下拉帕替尼在乳腺癌治疗中的作用和地位？廖宁老师：自2007年拉帕替尼开始出现，已走过了近10年的历程。大量临床研究证据告诉我们，拉帕替尼可给晚期HER2阳性患者带来获益，而且，拉帕替尼具有小分子TKI更容易透过血脑屏障优点，可为乳腺癌脑转移患者带来生存获益。此外，该药物还有其它一些优势：如与很多化疗药物一起协同，心脏毒性更低，且口服便利等。目前几个新辅助治疗以及2015年Oncologist中的Meta分析报告提示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗组病理学完全缓解率（pCR）优于单药的曲妥珠单抗组，这也体现了拉帕替尼在新辅助治疗方面的价值。这也是给我们打了一个强心剂，因为提高HER2阳性可手术患者新辅助治疗的病理完全缓解率，意味着有可能提高此类患者的生存期，所以拉帕替尼在未来仍扮演着很重要的角色，即与其他分子靶向药物联合，为患者带来更高pCR。这种角色在未来一段时间还将持续，当然我们也需等待更多的证据出现，等待拉帕替尼颠覆临床，改变临床实践的未来。注：原标题：2015北京乳腺癌高峰论坛热点点评：廖宁教授谈乳腺癌靶向治疗。
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馆藏&24676
TA的最新馆藏STAT3的蛋白质或许是治疗乳腺癌的潜在靶标
近日，美国西北大学科学家已经确定了与基底样乳腺癌（高度侵略性癌，能抵抗多种类型的化疗）密切相关的生物标志物。此生物标志物为一种名为STAT3的蛋白质，或许是治疗这种致命癌症的潜在靶标。 　　使用从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）所采取的乳腺癌患者的数据，分子生物学家Curt M. Horvath和Robert W. Tell用强大的计算和生物信息学技术，来检测两种癌症亚型（基底样乳腺癌和管腔乳腺癌）的基因表达模式。他们发现，在基底样乳腺癌中，少量的基因是由STAT3蛋白信号激活，而在管腔乳腺癌中，不存在这种情况。 　　“不能将乳腺癌作为一种简单疾病来治疗”，Horvath说：“癌症中往往许多分子过程都出错了，我们已经从大量的数据中梳理出STAT3活性在一种类型的乳腺癌（基底样乳腺癌）中，与基底样乳腺癌特有的基因表达模式相关联的，但在另一个亚型中（管腔乳腺癌）不存在关联“。 　　Horvath强调，这仅是一个统计分析结果，因此需要实验室研究和临床实验仔细进行验证。癌症基因组图谱是一个非常丰富的据资料库，以帮助我们了解可公开获得癌症数据。Horvath和Tell观察癌症常见基因表达模式，其中某些基因在基底细胞样癌中开启，某些基因关闭。但这种基因开启/关闭模式并没有出现在管腔癌症中。研究提示某些癌症亚型（基底样乳腺癌）的特异性信号是由STAT3驱动，STAT3抑制剂或许可以更有效地治疗基底样乳腺癌，而不是那些管腔癌。 　　STAT3的全称是“信号转导和转录激活因子3”，是由STAT3基因编码的转录因子。除了已知在肿瘤细胞中的作用，STAT3在对免疫和炎症反应重要的正常细胞中，还是细胞因子和生长因子信号的基本调控因子。 　　Tell深入分析来自全国各地的825名乳腺癌患者的数据，数据包括蛋白表达，蛋白磷酸化，信使RNA和microRNA表达。在基底样乳腺癌与管腔乳腺癌比较中，Horvath确定了84个基因有不同的表达模式，这些基因是调控免疫反应和炎症过程的高度代表性基因，并且与STAT3的作用是一致的。 　　研究结果公布在PNAS杂志上，结果提示针对基底样和管腔癌症患者，应对STAT3抑制药物进行临床研究，Horvath解释：目前还没有任何药物靶向乳腺癌患者的STAT3。以前的研究已经发现STAT3蛋白是活动过度得在许多乳腺癌中，但其作用尚未得到很好的理解。Horvath研究是首次比较了不同乳腺癌亚型中，STAT3和不同癌症亚型基因表达模式的相关性。（药品资讯网）基因研究将揭开三阴乳腺癌的治疗靶标
作者：zhihui_li
三阴性乳腺癌，之所以这么叫是因为它缺乏其他形式疾病（乳腺癌）当中的三个大而重要的治疗靶点，尽管或许它有它自己的靶点，一位研究人员在这里这么说。据纳什维尔（Nashville）Vanderbilt大学Justin Balko博士（PharmD，PhD）称，事实上，遗传学研究显示90%的病人在五个有名的生物途径当中都存在基因突变。 Balko在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道称，针对这五种途径，目前已有上市药物，或者正在研发并已在临床试验中靶向明确的药物。他指出，其他形式的乳腺癌，都有所谓的靶向药物。例如，HER2受体阳性的乳腺癌可以用单克隆抗体曲妥单抗（赫赛汀）来治疗。但对于三阴性乳腺癌却没有这样的药物，而且治疗的方法选择上也很有限，他说。 大约30%的三阴性乳腺癌患者可对新辅助化疗产生完全反应，并在术后有好的预后结局。但如果化疗后还有残余病灶，预后结局几乎普遍很差，Balko这样说。他和他的同事们假设对残余的肿瘤组织做基因分析可能会为这样耐受化疗癌症以及三阴性疾病的治疗提供一些线索。对于这一要研究测试的问题，他们用三种不同的遗传学方法分析了来自114例妇女的标本。 Balko说，一个重要的发现就是在这些标本当中有几十个基因的扩增、缺失或突变，这其中最常见的要数著名的癌基因——p53，足足在90%的患者当中都是异常的。 分析显示许多改变的基因都在以下五个组的范围内： ①P13K/mTOR途径，参与胞内信号转导和细胞死亡； ②DNA修复基因，比如BRCA1和BRCA2； ③Ras/MAPK途径，在细胞增殖、分化和细胞死亡过程中发挥重要作用； ④ 细胞周期基因； ⑤ 以及生长因子受体，比如EGFR； Balko指出，靶向针对这些途径方面，已经有可以买到的药物（上市药物）。初步分析显示，基因变异的某些组合是特别危险的，Balko这样说。例如，在一个对62例患者的单变量分析中发现MEK激酶基因的高度活化与MYC致癌基因的扩增之间有协同效应。Balko报道称，与存在两个变异的妇女相比，存在一个变异或者另外一个变异的妇女复发的可能性会显著减小（P=0.03）。 研究结果提供了一张“路线图”，可能有助于临床试验者提高改善患有这类疾病的妇女的治疗前景，波士顿Dana-Farber癌症研究所的Erica Mayer博士（MD）称，她并没有参与此项研究。 她告诉MedPage Today说，三阴性乳腺癌很难治疗，因为“我们缺乏一个已经被证实了的明确的靶点，否则使用靶向药物，将会显著影响疾病的进程。”她说，Balko和他的同事们对于三阴性乳腺癌的生物学方面已经做了“一个非常完美的描述”，同时也为临床研究树立了路标。她说，未来三阴性乳腺癌的妇女将不会再与临床试验混为一谈，但在Balko及其同事们明确的一些基因变异的基础上，对于她们的治疗将会有所不同。
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美国约翰霍普金斯大学研究人员发现乳腺癌细胞通过表达一种蛋白质（JMJD2C）来开启表达肿瘤细胞转移所需的基因，JMJD2C有可能成为潜在的抗癌药物靶标。研究成果2012年11月5日在线发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）。JMJD2C蛋白对于开启肿瘤生长和转移所需的整套基因至关重要。研究人员对一系列的人类蛋白进行了测试，发现HIF-1开启了JMJD2C基因，刺激生成了蛋白质。HIF-1还可以促使JMJD2C结合到其他HIF-1靶向基因的DNA上，松开这些DNA片段，使得更多的HIF-1能够结合相同的位点，激活靶基因。研究小组将无法生成JMJD2C蛋白的乳腺癌细胞注入到小鼠中，发现缺失JMJD2C的肿瘤生长并转移到肺几率较小，证实这一蛋白在乳腺癌进程中的重要作用，是抗癌治疗的一个潜在靶点。（来源：PNAS，）&