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朱宝生：产前分子遗传学实验室的规范化管理
朱宝生教授在遗传病实验室诊断及遗传咨询方面具有丰富的经验
自上世纪50年代沃森、克里克确定DNA双螺旋模型之后，遗传学研究开始跨入分子遗传学新阶段，到80年代后，分子遗传学发展更为迅猛，日益显现出在生命科学领域带头学科的地位。在此背景下，分子遗传学在产前诊断领域内的发展也非常迅速，许多遗传病的确诊都要用到分子遗传学技术。目前，国内多个机构设立了产前分子遗传实验室，以期对遗传病的分子致病机制有更深入的了解，为遗传病的诊断提供技术支持和准确性的保障。
日，第二届中国母胎医学大会暨母胎医学新进展培训班在北京召开，云南省第一人民医院遗传诊断中心主任、云南省产前诊断中心常务副主任朱宝生教授发表了题为《产前分子遗传学实验室的规范化管理》的演讲，从实验室场地及设备、实验室资质及人员配备、实验室运行管理、产前诊断实验室管理等方面，讲述了如何对产前分子遗传学实验室进行规范化管理，为那些已经设立或即将设立产前分子遗传学实验室的单位提供参考。
实验室规范化管理之一：实验室场地及设备
1、场地要求：在场地方面，可遵循卫计委发布的两项规范：《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》（卫办医政发[号），《临床基因扩增检验实验室工作规范》（卫检字[2002]8号），需要注意的是，前者是对《临床基因扩增检验实验室管理暂行办法》（卫医发〔2002〕10号）的修订版。总体来说，需要有符合PCR室设置条件的区域（标本处理间、产物扩增间、扩增产物分析间等），各分区保持独立，注意人员流向和风向，因地制宜，以方便工作为准。
2、常用设备：一个规范化的实验室常用的设备清单如下：微量加样器、超净工作台、生物安全柜、高度冷冻离心机、PRC仪、荧光定量PCR仪、凝胶电泳仪、核酸凝胶成像仪、DNA测序仪（Sanger测序）、高通量测序仪（二代测序）等。
实验室规范化管理之二：实验室资质及人员配备
进行产前诊断的分子遗传学实验室及其专业技术人员必须达到卫生部颁发的《医疗机构临床实验室管理办法》和《产前技术管理颁发》极其配套文件所规定的相关资质要求，一般来说，需要具备以下条件：
·大学本科及以上专业学历；
·PCR临床实验室人员规范化培训；
·住院医师规培医学遗传学专业基地；
实验室规范化管理之三：实验室运行管理
实验室运行管理是实验室规范化管理的核心，包括建立实验室质量管理体系、实验室基本管理、仪器设备管理和规范操作、实验基本操作规范、实验室标本管理等多个方面，以下分别说明：
（一）建立本实验室的质量管理体系
确定质量第一负责人，制定本实验室的质量管理手册，确定检测项目或病种，对每一个项目或病种都制定具体的标准操作程序（SOP），建立室内质量控制方法和文件记录，最后还要参与可借鉴的全国室间质证活动，建立自己实验室的质量管理体系。
（二）实验室基本管理
1、实验室管理培训：对新进工作人员，实验室负责人需对其进行实验室质量管理培训及生物安全讲座。
2、进入实验室：进入实验室人员征得主管负责人同意后方可进入实验室，另外，新人需在有经验的实验员的指导下，师带徒方式进行一段时间的技能学习方可单独进行实验。
（三）仪器设备管理和规范操作
1、仪器设备，专人负责：实验室各仪器设备登记在册，由专人负责；定期对仪器进行检测、维护保养工作；编写仪器操作规程并指导新入室人员规范操作。
2、使用登记：每次使用仪器设备必须及时登记，使用人必须经过负责人培训和允许方能独自操作；使用中应遵守操作规程，用完后关机时记录关机异常提示。
3、仪器故障与报修：对报警并未造成停机的仪器故障需分析故障影响检测结果的可能性，并向实验室主管上报故障情况，安排专业人员检修和维护设备；对造成停机或影响检测结果的故障，填报“设备不良故障报告表”，立即停止实验，并启动替代检测方案或使用替代仪器完成临床样本检测；同时安排专业维修人员检修。
4、仪器借用问题：一般不借入或借出。但必须借用时，应有书面说明和备忘，必要时需医院国资管理部门审批。
（四）实验基本操作规范
1、自我防护及生物安全隔离：实验室内必须穿着实验服，进入特定工作区域时应穿着该工作区的隔离服和手套，离开时换下。
2、严格分区操作，避免样品和试剂受污染：操作时必须遵守该药品的操作规范，清洁区和污染区的物品必须严格分开使用。
3、安全操作，防止意外：特别注意压力、高温设备，离心设备，激光，放射或污染源，安全操作，防止意外。
（五）实验室标本管理
1、标本严格管理：严格执行“三查七对”原则，防止交叉污染。
2、使用登记，合理利用：离心、冲吸等处理时需注意防止气溶胶污染；剩余标本妥善处置，防止生物安全和生物信息安全事件；产前诊断标本冻存2年以上备查；阳性标本长期冻存，以备科研使用。
（六）实验记录及质量审核
1、实验记录：保证日常检验记录能作为实验室检验结果的有效证据，也是实验室即时分析判断批次检测质量，以及长期分析其检验结果变化趋势，发现潜在问题的原始资料。
2、质量审核：实验室主管应对每批次检测结果进行质量审核，符合质量管理要求的结果可以打印和发出报告。
（七）实验室卫生管理及防范安全隐患
在实验过程中应注意保持实验室卫生，每天清洁实验室地面，定期进行实验室扫除，注意防火、防水、防盗、防事故。
（八）检测、结果判断、解释和打印报告
可参考2013年8月份发表在European&Journal&of&Human&Genetics上的Recommendations&for&reporting&results&of&diagnostic&genetic&testing&(biochemical,&cytogenetic&and&molecular&genetic)一文。
（九）室内质量控制
目的：证明本批次检测的质量可靠。
方法：通过观测质控品表现，判断本批次实验可靠性，决定是否可采用检测结果。
质控品的作用：检测实验室每批实验间结果的重复性，并依其决定当批检验结果的有效性
质控品分类：定性（阴性对照、阳性对照）；定量（高水平、中水平、低水平）。
空白对照的作用：监测工作体系内可能发生的试剂或加样枪污染。
阳性对照品：监测工作体系内各成员是都工作正常。
阴性对照品：监测扩增管内各试剂成分的有效性和真实性，是模拟阳性样本的工作环境，与空白对照相似而不能替代空白对照。
定量标准品：校正相似扩增效率下的模板起始浓度或模板数。
正常对照：选择正常人DNA样本为对照品，通常由人胎盘组织制备的DNA，区分男性对照和女性对照。应注意并非“正常人”的样品就全部序列正常，会携带某些突变。
实验室规范化管理之四：产前诊断实验管理
1、方法或技术的互相验证：最好应用不同的方法或技术进行遗传病的分子诊断以控制偶然误差。如，对胎儿、先证者、父母亲的DNA样品同时做点突变的检测和连锁分析，看点突变或缺失检测结果与连锁分析结果是否互相印证。
2、独立平行分析：产前诊断标本一分为二，由两个实验人员独立完成检测，看两个平行分析的结果是否一致。
3、多态性连锁分析：选择目标基因内和两侧的STR位点3-5个，进行连锁分析，可以发现母体细胞污染问题，还可从不同的角度考察含有突变的可能性，对缺失型基因突变的检测非常重要。
4、家系分析：使家系分析成为遗传病产前诊断的常规操作。
5、妥善保管好产前诊断资料：实验中的原始记录和资料必须妥善长期保存。
6、追踪回访制度：评估和了解胎儿引产或出生后状况，以评估所用技术和方法的可靠性。
7、来自遗传咨询门诊的质量反馈：遗传咨询门诊在遗传病的产前诊断中占最重要的位置，是病人接受产前诊断服务的入口和出口，贯穿整个过程。遗传咨询医师发现与临床标新或临床诊断不一致的检测结果时及时反馈给实验室，有可能挽回少数罕见突变型的漏诊和误诊。
实验室规范化管理之五：分子遗传实验室管理指南
Laboratory&Guidelines&for&Detection,&Interpretation,&and&Reporting&of&Maternal&Cell&Contamination&in&Prenatal&Analyses
Recommendations&for&reporting&results&of&diagnostic&genetic&testing&(biochemical,&cytogenetic&and&molecular&genetic)
ACOG&Technology&Assessment&No.&11:&Genetics&and&molecular&diagnostic&testing.
CCMG&guidelines:&prenatal&and&postnatal&diagnostic&testing&for&uniparental&disomy.
ACMG&Standards&and&Guidelines&for&fragile&X&testing:&a&revision&to&the&disease-specific&supplements&to&the&Standards&and&Guidelines&for&Clinical&Genetics&Laboratories&of&the&American&College&of&Medical&Genetics&and&Genomics
EAA/EMQN&best&practice&guidelines&for&molecular&diagnosis&of&Y-chromosomal&microdeletions:&state-of-the-art&2013.
Best&practice&guidelines&and&recommendations&on&the&molecular&diagnosis&of&myotonic&dystrophy&types&1&and&2
EMQN&best&practice&guidelines&for&the&laboratory&diagnosis&of&osteogenesis&imperfecta.
Best&practice&guidelines&for&molecular&genetic&diagnosis&of&cystic&fibrosis&and&CFTR-related&disorders--updated&European&recommendations.
Guidelines&for&molecular&karyotyping&in&constitutional&genetic&diagnosis.
The&clinical&application&of&genome-wide&sequencing&for&monogenic&diseases&in&Canada:&Position&Statement&of&the&Canadian&College&of&Medical&Geneticists
指南原文参见本文后面的参考文献。
遗传病产前诊断的准确性依赖于分子遗传实验室的检测结果，分子遗传学实验室的规范化管理影响着其检测结果的严谨性与科学性，因此，科学、从严地管理实验室，制定实验室管理制度，是确保产前诊断质量的保障。
关于朱宝生教授
朱宝生，男，主任技师，教授，博士生导师，昆明理工大学教授，云南省第一人民医院遗传诊断中心主任、云南省产前诊断中心常务副主任，卫生部全国产前诊断技术专家组成员、中国优生科学协会出生缺陷防治专业委员会副主任委员，中华医学会医学遗传会委员会常委，云南省中青年学术与技术带头人，云南省卫生领军人才，云南省医学会医学遗传学分会主任委员，云南省医师协会遗传咨询医师分会主任委员。
主要从事遗传病实验室诊断和遗传咨询，以及出生缺陷预防和生殖健康临床服务，在国内首次报道活产婴儿中唐氏综合症的发生率，率先建立起早孕期一站式产前筛查与诊断服务；通过大规模调查证明云南省是中国的地中海贫血高发区之一，并发现云南地中海贫血的基因突变图谱与国内其他流行区的不同；在云南省率先开展地中海贫血、进行肌营养不良（DMD）、脊肌萎缩症（SMA）、G6PD缺乏症、无精症因子基因（AZF）、脆性X综合征、苯丙酮尿症、血友病等遗传病的基因诊断和产前诊断；在云南省率先通过大样本调查研究得出在云南省新生儿先天性甲状腺机能减低症、苯丙酮尿症等遗传代谢性疾病的发生率，并建立了苯丙酮尿症和先天性甲减的诊断、鉴别诊断和跟踪治疗服务。
先后发表论文70多篇，参加起草制定《中华人民共和国卫生行业标准：胎儿染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查和产前诊断技术标准》，参加编写《实用产前诊断学》，参加编译《胎儿遗传性疾病：诊断、预防、治疗》、《产前诊断》和《妇产科医师行医必读》，参加编审中华医学会《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》。曾获得云南省科技进步奖二等奖1项、三等奖14项，被授予云南省青年岗位能手、云南十大杰出青年、云南省有突出贡献优秀专业技术人才、国务院政府特殊津贴专家等荣誉称号。
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胚胎植入前遗传学筛查
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胚胎植入前遗传学筛查（Preimplantation Genetic Screening, PGS[1]
）是指胚胎植入着床之前，对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测，通过一次性检测胚胎23对染色体的结构和数目，分析胚胎是否有遗传物质异常的一种早期产前筛查方法。从而挑选正常的胚胎植入子宫，以期获得正常的妊娠，提高患者的临床妊娠率，降低多胎妊娠。
胚胎植入前遗传学筛查胚胎植入前遗传学筛查定义
胚胎植入前遗传学筛查（PreimplantationGeneticScreening,PGS）是指胚胎植入着床之前，对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测，通过一次性检测胚胎23对染色体的结构和数目，分析胚胎是否有遗传物质异常的一种早期产前筛查方法。从而挑选正常的胚胎植入子宫，以期获得正常的妊娠，提高患者的临床妊娠率，降低多胎妊娠。
胚胎植入前遗传学筛查胚胎植入前遗传学筛查背景
20年前，我国育龄人群中的不孕不育率仅为3%，处于全世界较低水平。2009中国不孕不育高峰论坛公布的《中国不孕不育现状调研报告》显示，全国不孕不育患者人数已超过5000万，以25岁至30岁人数最多，呈年轻化趋势。平均每8对育龄夫妇中就有1对面临生育方面的困难，不孕不育率攀升到12.5%~15%，接近发达国家15%~20%的比率。最为严峻的是，这一发生比例还在不断攀升，卫生组织专家预估中国的不孕不育率将会在近几年攀升到20%以上。
卫生组织专家认为，精神和环境的双重压力让付出沉重的“生命代价”不孕不育已成为严重的社会问题。如何有效帮助不孕不育患者解决生育难题，对于社会，医院及大夫都提出了更高的要求。
胚胎异常是体外受精最终失败的主要原因之一。英国研究人员开发出一种可筛查胚胎质量的新技术，有望提高试管婴儿的成功率。[2]
在这种背景下，试管婴儿技术应运而生。试管婴儿技术是将卵子与精子分别取出后，置于试管内使其受精，受精卵发育为胚胎，后移植回母体子宫发育成胎儿的技术。试管婴儿技术作为有效的辅助生殖手段成为大多数不孕不育夫妇的重要选择，目前平均成功率为20-30%。
第一代试管婴儿（invitrofertilization,IVF体外受精）解决的是因女性因素引致的不孕
第二代试管婴儿（intracytoplasmicsperminjection,ICSI单精子卵细胞浆内注射）解决因男性因素引致的不育问题
第三代试管婴儿（pre-implantationgeneticscreening/diagnosis,PGS胚胎植入前筛查）帮助人类选择生育最健康的后代
试管婴儿技术给不孕不育夫妇们带来了希望，越来越多无法自然受孕的夫妇选择试管婴儿，并成功拥有了自己的宝宝。科学研究发现，要想成功妊娠，健康胚胎很关键。而通过试管婴儿方法获得的胚胎有40-60%存在染色体异常，且随着孕妇年龄越大，胚胎染色体异常的风险越高。染色体异常是导致妊娠失败和自然流产的主要原因。因此，健康的胚胎是试管婴儿成功的第一步，所以植入前遗传学筛查（PDS）技术开始越来越受到重视。
图1.生育率和流产率与孕妇年龄的关系*
*数据来源ShepsMC,MenkenJA,1971和FedrickJ,AndersonAB，1976
胚胎植入前遗传学筛查胚胎植入前遗传学筛查的意义
PGS的出现是辅助生殖技术和分子生物学技术飞速发展的结果。应用PGS技术通过挑选正常的胚胎，意义显著。
（一）PGS可选择健康胚胎，提高试管婴儿成功率，降低流产率
与传统依赖显微镜技术，挑选形态学等级高的胚胎进行移植的胚胎形态学相比，PGS可直接对胚胎的遗传物质进行分析，准确判断胚胎是否存在染色体异常，筛选出真正健康的胚胎。
有临床试验数据显示，PGS可将接受辅助生殖治疗的反复流产人群的流产率从33.5%降低至6.9%（Hodes-WertzB，2012），同时将临床妊娠率从依赖形态学的45.8%提高至70.9%（Yang，2012）。MartinD.Keltz等人最新发布的研究结果显示，PGS可以显著改善IVF的各项指标（具体参照表1.形态学与PGS筛选的胚胎移植后多项指标对比）。PGS可以显著改善第一、二代“试管婴儿”的各项指标，可以从根本上提高第一、二代“试管婴儿”的妊娠成功率，降低自然流产率，提高妊娠质量。
（二）避免多胎妊娠，减少实施减胎术
因为试管婴儿平均成功率为20-30%，为提高一次植入成功率，一般会同次植入2-3个胚胎，因此往往会出现一些多胞胎的现象。多胞胎比单胎更具有风险性，这种危险对于妈妈和孩子来说都存在。权威调查发现双胞胎的剖宫产率78.45%，早产占47.07%，合并症和并发症占39.7%。双胞胎以及多胞胎的母亲更容易在怀孕期间发生糖尿病、高血压等妊娠期综合征，而且产后出血的概率也要高，同时也比较容易发生早产。早产的孩子大都会发生先天性肺部疾病，而且这种疾病将是终生的。
因此，为了保护母子的安全，三胞胎以上，原则上需要进行减胎术，减胎手术有10%的机会造成全部胚胎流产。国际著名生殖医学专家库克教授，一直建议如果采用试管婴儿的方式，最好只接受一个受精卵的移植，他不建议试管婴儿生双胞胎，因为这种方法对母子并没有多大好处。虽然美国没有强制规定，但是如果给女性移植胚胎，最后生出双胞胎，那么医生的这次移植通常会被视为不成功的移植。
利用PGS技术选择健康胚胎，提高试管婴儿成功率，可以避免了因盲目地移植了多个胚胎以提高妊娠成功率，导致多胎妊娠而不得不在孕期实施减胎术造成的危害及伦理道德上的冲突。
表1.形态学与PGS筛选的胚胎移植后多项指标对比*
　　移植率（Implantationrate）
临床妊娠率（Clinicalpregnancyrate）
持续妊娠率（Ongoingpregnancyrate）
多胎妊娠率（Multiplepregnancyrate）
流产率(Miscarriage)
43.91-45.8%
32.49-41.7%
26.01-33.5%
6.9-11.11%
*数据来源BrookeHodes-Wertz,JamieGrifo,etal.(2012).FertilityandSterility,98:675-680.ZhihongYang,JiaenLiu,etal.(2012).MolecularCytogenetics,5:24MartinD.Keltz,MarioVega,etal.(2013).JAssistReprodGenet,30:.
胚胎植入前遗传学筛查胚胎植入前遗传学筛查研究历史
1990年，英国Handyside成功地用聚合酶链反应（PCR）技术分析卵裂球对性连锁性疾病携带者进行胚胎性别筛选后的妊娠分娩，完成了世界上第一例PGS，开创了产前筛查的新纪元。进入90年代，植入前筛查技术有了飞速发展。
1994年，Monne用荧光原位杂交(fluorescentinsituhybridization，FISH)技术，在植入前筛查染色体非整倍体及胚胎性别获得成功。此后，多重PCR，荧光PCR，多色FISH等技术陆续发展。
1998年FISH开始应用于染色体平衡易位的PGS。通过选择正常和平衡配子或胚胎，PGS可显著降低染色体易位导致的反复自然流产率。同年，商业化供应的能同时筛查13，18，21，X和Y五条染色体的五色探针也开始用于PGS中进行高龄妇女卵子和胚胎的非整倍体筛选。
1999年以来陆续开展的间期核转换（interphasenuclerconversion)技术，比较基因组杂交(comparativegenomichybridization，CGH)，全基因组扩增（wholegenomeamplification,WGA）技术相继用于PGS，进一步促进了该技术的研究和应用。
2010年以来，高通量测序技术（High-throughputsequencing）开始飞速发展，一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列测定，对一个胚胎的基因组进行细致全貌的分析成为可能，将PGS带入全新的领域。
胚胎植入前遗传学筛查胚胎植入前遗传学筛查现状和方法
国内外对PGS技术的研究热情一直没有停止过，目前PGS技术层面面临的挑战主要有以下两点：
(一)如何安全有效地获得胚胎的遗传物质以供检测。
PGS可活检的遗传物质有：
(1)配子如精子或卵子；
(2)卵裂期胚胎的卵裂球；
(3)囊胚滋养外胚层细胞。每种遗传物质的活检都有其优缺点。
l配子。受精前取配子进行筛查的用法，目前尚不多。这种方法的问题关键在于如何完成精子或卵子的遗传分析，同时又不影响其受精能力。目前较多用卵子进行PGS，主要是利用第一极体或第二极体的遗传学分析，间接推断卵子正常与否。但是，用极体分析来推断卵子的基因组或其染色体结构和数目，并不能完全反映卵子遗传组成的真实情况。而且极体仅能反映母方的遗传规律，而不能反映来自父方的遗传规律。
l卵裂球。卵裂球活检是现在PGS取材的主要途径。一般选培养到第三天，6～10细胞期的卵裂球，此期的细胞具有全能分化的潜能，取出1～2个细胞，不会影响胚胎的发育。卵裂球带有父母遗传给胚胎的全套基因组，可以进行比较全面的检查。
囊胚细胞。囊胚期活检是PGS筛查的另一途径。这种方法是在体外将受精卵培养到第五天，用显微操作法从囊胚期胚胎滋养外胚层吸取5-10个细胞作遗传学筛查。用囊胚期胚胎细胞的优点是无碎片和降解细胞，而卵裂期胚胎常有碎片和降解细胞。因为不影响内细胞团，故不会累及胚胎发育。但是受培养技术的限制，40%以上胚胎不能在体外很好地发育到囊胚期。因此，无法获取囊胚期细胞进行PGS。虽然取一定数量的囊胚期细胞不会影响胚胎的正常发育，但内细胞团和滋养外胚层细胞的遗传构成并非完全相同，故用滋养外胚层细胞进行PGS有可能造成误诊。筛查时分别用几个细胞分析比用单个细胞筛查的方法更好，可以降低误诊率。
(二)如何克服极低样本量对筛查的准确性以及有效性的影响。
因为只能取到极少量的细胞（最低只有1、2个），取到细胞之后如何在低样本量进行准确检测是急需解决的问题。目前的方法有：
荧光原位杂交FISH技术
染色体分析普遍采用荧光原位杂交（fluorescenceinsituhybridization，FISH）。将DNA探针用不同颜色的荧光染料标记，与固定在玻片上的细胞不同染色体杂交后，在荧光显微镜下被杂交的部分呈现不同颜色的荧光。从而对染色体异常进行筛查。FISH仍是目前筛查染色体病的主要方法。主要用来筛查染色体非整倍体，特别是13、18、21、X和Y染色体的数目异常。
但是FISH技术目前存在的问题，在于无法一次性检测所有染色体，一般每个卵裂球细胞只能标记5条染色体，约需5个多小时。最多只能用三轮FISH检测13条染色体来，而且随着核变性次数的增多，探针的杂交效率也降低。因此，在对胚胎进行非整倍体筛查的PGS中无法同时筛查全套23条染色体，不能做到真正意义的核型分析。有报道应用FISH技术至少有约20%的非整倍体漏诊[3]
比较基因组杂交技术(comparativegenomehybridization，CGH)曾经是唯一能在单细胞水平提供整套染色体遗传信息的方法。其原理是将检测DNA和参照DNA用不同荧光色标记，然后逆向竞争杂交，通过双色荧光强度比分析，可检测全基因组DNA的缺失和增加，从而对全套染色体进行遗传学分析。近年来，随着芯片CGH技术的发展，筛查的时间缩短至48h内。
单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymophisms，SNP)芯片的原理与CGH芯片不同。SNP芯片筛查中通过与父母SNP位点的对比，可以判断胚胎染色体的单倍型，而荧光强度也可用于判断染色体的数目。SNP芯片目前价格昂贵。
全基因组扩增技术
全基因组扩增(wholegenomeamplification，WGA)是最近出现的，一组对全部基因组序列进行非选择性扩增的技术，其目的是在没有序列倾向性的前提下大幅度增加DNA的总量。
用WGA法能够无选择偏见地扩增整个基因组。从理论上讲，任何基因都能从WGA的产物中检测出来。同时也可将信息保存起来。无论其起始标本量如何，每100μL体系DNA量均为80μg，DNA产物的平均长度为12kb，最长可以达到100kb。通过一些方法分析这些DNA产物，可以得到更多全面的染色体信息。利用高通量测序技术，每张测序芯片可以轻易的同时测定超过15亿条DNA序列，产出300Gb的原始数据，相当于1个人类基因组的100倍，这样一种灵敏度极高的检测技术，有望能够快速、准确检测早期胚胎的染色体数目和结构异常，应该具有广阔的前景。
胚胎植入前遗传学筛查第三代试管婴儿PGS过程
步骤1：药物刺激卵巢超排卵
女性自然月经周期一次仅排出一个成熟的卵子，受精后只能形成一个胚胎，而移植一个胚胎的妊娠率是很低的。为了获得多个可用于检测和移植的胚胎，需要利用激素类药物刺激卵巢超排卵。
步骤2：采集卵巢中的卵子
超排卵药物使用后，超声和激素水平变化监测卵子的成熟度。当卵子成熟后，采集卵子。同时采集精子。
步骤3：两种方式完成受精
l体外受精（IVF）：将卵子与精子放置在同一个培养皿中，共同培养，使其自然受精。
l卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）：当精子质量差时，无法自然受精，需利用ICSI完成受精。
步骤4：受精卵体外培养
受精完成后，需监测每个受精卵是否受精成功，并将受精后的受精卵体外培养。
步骤5：胚胎活检
从体外培养三天的卵裂球中选取一个卵裂球细胞，或从培养五天的囊胚中选取若干个囊胚滋养层细胞于培养皿中。
步骤6：PGS检测胚胎细胞
对上述选取的胚胎细胞进行PGS检测。
步骤7：胚胎移植
挑选1-2个PGS检测正常的胚胎移植至女方子宫内，冷冻剩余的正常胚胎，若首次胚胎移植失败可用于后续的移植。
步骤8：确认是否怀孕
胚胎移植后两周，通过尿检或验血确认是否怀孕。IVF受孕孕妇的妊娠期监护，与自然受孕的孕妇相同。
胚胎植入前遗传学筛查PGS适用人群
高龄孕妇(年龄≥35岁)
反复自然流产史的孕妇（自然流产≥3次）
反复胚胎种植失败的孕妇（失败≥3次）
生育过染色体异常疾病患儿的夫妇
染色体数目及结构异常的夫妇
有强烈意愿的夫妇
胚胎植入前遗传学筛查胚胎植入前遗传学筛查注意事项
选择了PGS，常规产前检查仍不可忽视。因为全世界各种遗传性疾病有4000余种，而目前PGS只能检查胚胎23对染色体结构和数目的异常，无法覆盖所有疾病。因为PGS取材有限，只是取一定数量的卵裂球或者囊胚期细胞，虽然不会影响胚胎的正常发育，但取材细胞和留下继续发育的细胞团遗传构成并非完全相同，故对于某些染色体嵌合型疾病可能出现筛查结果不符。另外染色体疾病的发病原因至今不明，目前也没有预防的办法。虽然挑选了健康的胚胎，但是胚胎移植后，生命发育任何一个阶段胎儿由于母体原因、环境等因素，染色体都有可能出现异常变化。所以选择PGS成功受孕后，孕妇仍然需要进行常规的产前检查。
PGS不可替代产前筛查。若常规产前检查发现胎儿异常，或孕妇本人具有进行产前筛查的指征，强烈建议孕妇选择羊水穿刺等产前筛查方式进行确认。
．维普网[引用日期]
．新华网[引用日期]
．道客巴巴[引用日期]
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